Padrões de herança de

doenças monogênicas

HERANÇA MONOGÊNICA

◼ Princípios do Monoibridismo

◼ Heredogramas e Herança Monogênica

◼ Padrões de Herança

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 Padrões de herança de
doenças monogênicas

Princípios do
Monoibridismo

Herança Monogênica
◼ O que lembrar de Mendel?

2
 MENDEL
Pai da Genética
◼ Gregor Mendel (1822-1884) realizou
trabalhos com ervilha no mosteiro de
Brunn (1856 -1863), na Áustria.

◼ Primeiro trabalho foi publicado em

1866 mas não obteve
reconhecimento.

◼ Em 1900 seu trabalho foi

redescoberto por outros
pesquisadores, que obtiveram, a partir
de estudos independentes, evidências
a favor dos princípios de Mendel.

MENDELISMO
◼ Qual a real importância de Mendel???

DESCOBRIU AS BASES DA
HEREDITARIEDADE!!!!

3
 Mendelismo

◼ Foi o primeiro a propor o conceito de gene.

◼ Mendel propôs a herança particulada.

◼ As características são determinadas por

unidades discretas, herdadas intactas

através das gerações.

Mendelismo
◼ Primeiro a analisar uma característica hereditária de
cada vez.

◼ Enfoque experimental:
◼ Realização de cruzamentos controlados e
cuidados na tabulação dos resultados obtidos.
◼ Tratamento estatístico aos dados.
◼ Proposição de uma hipótese para explicar os
dados obtidos.

◼ Escolha do material experimental:

◼ Por que ervilhas???

4
 Mendelismo
◼ Facilidade de cultivo. ◼ São plantas capazes de
autofecundação.
◼ Tempo de geração ◼ O pólen de uma planta
curto. pode ser introduzido
experimentalmente no
◼ Grande número de estigma de outra.
descendentes.

◼ Diferentes
características
hereditárias

Mendelismo

◼ Obtenção de linhagens puras:

Geração parental (P)

◼ Cruzamento das puras:

◼ Primeira geração filial (F1):
expressão de uma só
característica!

5
 Mendelismo:
Cruzamento monoíbrido
◼ Autopolinização da F1:
Segunda geração filial (F2):
◼ Algumas plantas verdes???

◼ Mendel contou!!!!!
◼ 6022 amarelas
◼ 2001 verdes
◼ Proporção 3:1

6
 Mendelismo
Conclusões de Mendel

◼ Dois fatores codificando as características...

◼ F1 tem fenótipo de apenas um genitor, mas deve ter fatores de
ambos...

◼ Relação de dominância: quando alelos estão

apresentados juntos: fator recessivo é mascarado.

◼ Dois fatores se separam na formação dos gametas...se

encontram no zigoto.
◼ Os dois fatores se separam com igual probabilidade para os
gametas...

Primeira Lei de Mendel

(Princípio da Segregação)
◼ Os dois membros de um par de genes se segregam
um do outro para os gametas, de modo que metade
dos gametas tem um membro do par e a outra
metade tem o outro membro.

◼ No processo de formação dos gametas, o número

cromossômico é reduzido à metade pela separação
dos cromossomos homólogos, de tal forma que os
alelos de cada gene são separados em diferentes
gametas.

7
 Mendelismo + Meiose
Teoria cromossômica da hereditariedade

8
 Quadro de Punnet
◼ Quadro de Punnet: previsão de cruzamentos
genéticos.

Cruzamento teste (prova)

◼ Um indivíduo com genótipo desconhecido é
cruzado com um homozigoto recessivo...

9
 Relações entre os alelos:
Dominância
◼ Mendel: Dominância

◼ Nem todas características se comportam

assim...

Relações entre os alelos:

Dominância Incompleta

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 Relações entre os alelos:
Co-dominância
◼ Co-dominância: Quando os dois alelos são
capazes de se expressar independentemente
no fenótipo de um heterozigoto.

◼ Ex: grupo sanguíneo ABO

◼ AA X BB: AB

HERANÇA
MONOGÊNICA

Padrões de Herança
Heredogramas

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 HERANÇA MENDELIANA OU
MONOGÊNICA
◼ Determinada por um gene apenas.

◼ Genótipos e Fenótipos com padrões

característicos.

◼ Responsável por distúrbios genéticos raros.

◼ Também é chamada de Mendeliana porque as

características aparecem nas famílias em
proporções semelhantes as ervilhas....

Herança Monogênica
◼ Genética mendeliana em humanos...
◼ Interessante e útil...
◼ Mais difícil!

◼ Pesquisa de registros para identificar

reproduções informativas.

◼ Análise de heredogramas (genealogias):

padrão de transmissão nas famílias.

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 Herança Monogênica
◼ Início dos sintomas

◼ 90% início na infância

◼ <10% início antes da puberdade

◼ <1% início na vida adulta

◼ Frequência

Herança Monogênica E
DOENÇAS HUMANAS

https://muitossomosraros.com.br/

Considera-se doença rara aquela que

afeta até 65 pessoas em cada
100.000 indivíduos, ou seja, 1,3
pessoas para cada 2.000 indivíduos.

O número exato de doenças raras

não é conhecido.
Estima-se que existam entre 6.000 a
8.000 tipos diferentes de doenças
raras em todo o mundo.
Oitenta por cento (80%) delas
decorrem de fatores genéticos.

13
Herança Monogênica
◼ Padrões de herança: Como a doença passa
dos pais para os filhos?

◼ Qual a importância de reconhecer um padrão

de herança?
◼ Risco de recorrência

Conceitos clássicos
◼ Autossômico ou Ligado ao Sexo?

14
Conceitos clássicos
◼ Dominante ou Recessivo?
◼ Função fisiológica da proteína?
◼ Variações do gene influenciam o produto
proteico?

Dominante ou Recessivo?
◼ Um individuo tendo um alelo alterado, seu
produto gênico total da conta da função
fisiológica?
◼ SIM: alelo RECESSIVO
◼ NÃO: alelo DOMINANTE

◼ Questão de dose!!!

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 Classificação das Doenças Monogênicas
Relação entre os alelos
◼ Característica dominante:
◼ Se manifesta mesmo quando o gene que a
determina encontra-se em dose simples
(heterozigoto para o gene)

◼ Característica recessiva:
◼ Manifesta-se apenas quando o gene está em
dose dupla (homozigoto para o gene)

Distinção entre alelo

dominante e recessivo

NORMAL NORMAL FENÓTIPO NORMAL

◼ Nos heterozigotos, a metade da quantidade normal do
produto gênico do alelo normal é suficiente para efetuar
uma determinada função???

NORMAL MUTADO

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 Distinção entre alelo
dominante e recessivo
◼ A metade do produto normal é suficiente para manter
determinada função???

SIM! FENÓTIPO NORMAL:

Mutado: RECESSIVO (a)
DOENÇA RECESSIVA
NORMAL MUTADO

NÃO! FENÓTIPO ANORMAL:

Mutado: DOMINANTE (A)
DOENÇA DOMINANTE
NORMAL MUTADO HAPLOINSUFICIÊNCIA

Herança Monogênica
◼ Padrões de herança clássicos:
◼ Autossômico Dominante
◼ Autossômico Recessivo
◼ Ligado ao X Dominante
◼ Ligado ao X Recessivo
◼ Como identificar um padrão de herança?

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Herança Monogênica
◼ Heredogramas

HEREDOGRAMAS
◼ Obtenção de informações sobre a história
familiar do paciente e resumo dos detalhes sob
a forma de um heredograma.

◼ Representação gráfica de uma árvore

genealógica usando uma série de símbolos
padronizados.

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 Heredogramas

◼ Sinônimos: pedigrees e genealogias.

◼ Grande aplicação na genética clínica

humana.
◼ aconselhamento genético.

◼ Utilização didática: identificação dos padrões

de herança.

Heredogramas
◼ Cada geração deve ser identificada por um algarismo
romano, sendo o menor a geração mais remota.

◼ Os indivíduos de uma mesma geração recebem

algarismo arábicos que crescem da esquerda para a
direita.

◼ Indivíduos da mesma geração estão na mesma linha

horizontal.

◼ Propósito (probando ou caso-índice): indivíduo pelo

qual a genealogia foi construída – deve ser
identificado com uma seta.
◼ Uma família pode ter mais de um probando.

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 Heredogramas

Definição de Dominância

◼ Por definição, um fenótipo expresso do mesmo modo

tanto em homozigotos quanto em heterozigotos é
dominante, enquanto um fenótipo expresso apenas
em homozigotos é recessivo.

◼ Qualquer fenótipo expresso em heterozigotos é

classificado como dominante, tenham ou não os
heterozigotos e homozigotos para o alelo mutante o
mesmo fenótipo.

◼ Os distúrbios AD são tipicamente mais graves nos

homozigotos que nos heterozigotos.

20
 PADRÕES DE HERANÇA
MONOGÊNICA

Dominante Recessivo

Autossômico Autossômico Autossômico

Dominante Recessivo

Ligado ao X Dominante Recessivo

ligado ao X ligado ao X

Classificação da Herança Monogênica

Local do gene

Autossômica

Ligada ao sexo

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 OMIM
◼ https://www.omim.org/

Herança Monogênica
◼ Autossômico X Ligado ao sexo

◼ Dominante X Recessiva

◼ AUTOSSÔMICA DOMINANTE
◼ AUTOSSÔMICA RECESSIVA
◼ LIGADA AO SEXO DOMINANTE
◼ LIGADA AO SEXO RECESSIVA

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 Herança monogênica:
Características normais
◼ Muitas características
humanas são
controladas por um
único gene, mas não
necessariamente são
doenças....

◼ Você consegue
enrolar a língua???
◼ Característica AD

Herança monogênica:
Características normais
◼ Covinha na face (AD)
◼ Covinha no queixo (AD)
◼ Lóbulo da orelha livre (AD)
◼ Bico de viúva (AD)
◼ Presença de sardas (AD)

23
 Distúrbios Monogênicos
Autossômico Dominante

Distúrbios Monogênicos
Autossômico Dominante
◼ AUTOSSÔMICA
◼ Distribuição igual nos dois sexos.

◼ DOMINANTE
◼ Ocorre em todas as gerações.
◼ SEMPRE* um afetado tem um genitor afetado
(Herança vertical).
◼ Geralmente, mais graves nos homozigotos que nos
heterozigotos.

◼ Risco de recorrência: 50%.

◼ Distúrbios raros: Geralmente afetado é heterozigoto.
◼ Aa X aa

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 Autossômico Dominante
ACONDROPLASIA
◼ Nanismo genético: A pequena grande
família.

Acondroplasia

◼ Freqüência: entre 1/10.000 e

1/40.000.

◼ Características:
◼ Distúrbio esquelético, membros
curtos e cabeça grande.
◼ Baixa estatura.
◼ Encurtamento rizomelico dos
braços e pernas.
◼ Tronco relativamente longo e
estreito.
◼ Macrocefalia.
◼ Testa proeminente.

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 Acondroplasia

◼ Base genética: Mutação no gene para o

receptor do fator de crescimento fibroblástico
FGFR3.

◼ Mutação na Guanina 1138 no gene FGFR3

contribui com quase 100% da acondroplasia.
◼ G1138A (+- 98%)
◼ G1138C (1 a 2%)

◼ Em homozigose pode ser letal.

Acondroplasia

◼ Receptor sempre ativado: Inibição imprópria

da proliferação de condrócitos dentro da
placa de crescimento.
◼ Encurtamento ossos longos.
◼ Diferenciação anormal de outros ossos.

◼ Linhagem germinativa paterna.

◼ Maioria dos casos é por mutação nova (80-90%)

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 Distúrbios Monogênicos
Autossômico Recessivo

Distúrbios Monogênicos
Autossômico Recessivo
◼ AUTOSSÔMICA
◼ Distribuição igual nos dois sexos

◼ RECESSIVA
◼ Salto de gerações.
◼ Afetado é filho de genitores não afetados.

◼ Presença de casamentos consanguíneos

◼ Risco de recorrência: 25%

◼ Distúrbios raros: portadores (heterozigotos) de genes

autossômicos recessivos são mais comuns que os
homozigotos afetados
◼ Aa x Aa

27
 Autossômico Recessivo
FIBROSE CISTICA
◼ Distúrbio no transporte epitelial de íons.

Fibrose Cística

◼ Frequência: 1/2000 – 1/5000 (caucasóides)

◼ Características:
◼ Alterações no transporte de cloro na membrana
celular leva à produção de secreções espessas e
viscosas, que obstruem os pulmões, o pâncreas
e o ducto biliar
◼ Doença pulmonar obstrutiva crônica.
◼ Níveis elevados de eletrólitos no suor.
◼ Insuficiência pancreática com má digestão/má
absorção .

28
 Fibrose Cística
◼ Base genética: Mutação no gene do Regulador da
Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR).

◼ CFRT: canal de cloreto que regula todos os outros canais

iônicos; mantém a hidratação de secreções dentro das
vias aéreas e dos dutos por meio da excreção de cloreto
e da inibição da captação de sódio.

◼ Mutação ∆F508 → mais frequente (70-80%)

◼ Deleção de um códon para fenilalanina na posição 508
da proteína.
◼ Mais de 1000 mutações já forma identificadas.
◼ Heterogeneidade alélica

Fibrose Cística

Tecido pulmonar normal

Tecido pulmonar de
paciente com FC

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 HERANÇA LIGADA AO SEXO
◼ X e Y: Cromossomos que diferem entre os
sexos.

◼ Padrões específicos de herança.

◼ Envolvidos na determinação do sexo.

◼ Outros genes não envolvidos na função sexual.

◼ Inativação do X.

Herança ligada ao sexo

◼ As mulheres podem ser
◼ HOMOZIGOTAS XDXD
◼ HETEROZIGOTAS XDXd

◼ Os homens tem apenas um X

◼ HEMIZIGOTOS XDY ou XdY

◼ Os fenótipos determinados pelos genes do X tem uma

distribuição característica e um padrão de herança
identificável.

◼ Podem ser recessivas ou dominantes.

30
 Distúrbios Monogênicos
Ligado ao X Recessivo

Distúrbios Monogênicos
Ligado ao X Recessivo
◼ Maior frequência em homens afetados.

◼ Prole de machos afetados não são afetados, mas as

filhas serão todas portadoras – pula gerações.

◼ Metade dos filhos homens nascidos de mulheres

portadoras são afetados.

◼ Nenhum filho de um homem afetado possuirá ou

passará o gene para seus descendentes.

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 Distúrbios Monogênicos
Ligado ao X Recessivo
◼ Mulheres heterozigotas em geral não são
afetadas, mas algumas podem expressar a
condição com gravidade variável:
◼ Variabilidade de expressão em mulheres
heterozigotas.
◼ Inativação desfavorável.

Hemofilia A

◼ Frequência: 1/5.000 – 1/10.000 homens.

◼ Características:
◼ Doença de coagulação com episódios
recorrentes de sangramentos.
◼ É caracterizada por sangramentos nos tecidos
moles, nos músculos e nas articulações de
sustentação do peso.
◼ O sangramento ocorre em horas ou dias após
um trauma e, em geral, continua por dias ou
semanas.

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 Hemofilia A
◼ Base genética: Mutação no gene do fator VIII
da cascata de coagulação gene F8C.

Hemofilia A

◼ Mutações de F8C → deleções, inversões, inserções e

mutações de ponto.
◼ Mutação mais comum → inversão do intron 22 que
deleta terminal carboxila do fator VIII

◼ 25% de todas as hemofilias A

◼ 40 a 50% das hemofilias A graves.

◼ Reposição intra-venosa do fator 8

33
 Distúrbios Monogênicos
Ligado ao X Dominante

Distúrbios Monogênicos
Ligado ao X Dominante
◼ Homens afetados terão sempre filhas afetadas, mas
não passarão o gene para nenhum dos filhos
homens.

◼ Mulheres afetadas heterozigotas, casadas com

homens normais transmitem a característica para
metade dos filhos (homens e mulheres).

◼ Mulheres afetadas homozigotas terão todos os

filhos (homens e mulheres afetados).

34
 Ligado ao X Dominante
RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO

◼ Incidência: 1/20.000.
◼ Retardo de crescimento e baixa
estatura. Raquitismo grave.
◼ Mutação no gene PHEX (Xp22.1)
◼ Problema na absorção do cálcio e
reabsorção de fósforo (fosfato: ↑
urina e ↓ sangue).

Herança ligada ao Y (holândrica)

◼ Herança de genes situados no cromossomo
Y e restritos aos homens;
◼ Sem relação de dominância e recessividade
◼ Ex.: Fertilidade masculina reduzida ligada ao
Y

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 Herança mitocondrial (materna)
◼ Em animais, de modo geral, o zigoto contém
(recebe) mitocôndrias apenas do gameta
materno;
◼ Genes localizados no genoma mitocondrial
◼ Transmitidos de modo exclusivamente
materno.

Herança mitocondrial (materna)

◼ Contém genes relacionados ao metabolismo

oxidativo (respiração celular e produção de
energia);
◼ 13 - metabolismo oxidativo (respiração e
produção de energia)
◼ 24 - RNA (22 tRNA + 2 rRNA)
◼ São conhecidas diversas doenças associadas
a mutações em diferentes genes (ex:
neuropatia hereditária óptica de Leber –
genes ND1,4,4L ou 6);
◼ Expressão variável devido à heteroplasmia.

36
Herança mitocondrial (materna)
◼ Heteroplasmia.
◼ Presença de diferentes cópias do genoma mitocondrial em uma mesma
célula;
◼ Condição patológica se manifesta a partir de um certo limiar (número de
genomas mitocondriais com o gene mutado)

Herança mitocondrial (materna)

◼ Mulheres homoplasmáticas para uma mutação
◼ 100% filhos/filhas herdarão mutação

◼ Homens portadores de mutação homoplasmática

◼ 0% filhos/filhas herdarão a mutação

◼ O risco e a gravidade da doença podem variar dependendo da fração de

mitocôndrias mutantes – heteroplasmia (provocada pela mutação e
segregação aleatória) e limiar de expressão

37
Fatores que afetam o reconhecimento do
padrão de herança
◼ Mutações novas: Indivíduo afetado sem histórico familiar da doença;

◼ Penetrância: Proporção dos portadores de genótipo mutado que de fato

expressam a característica fenotipicamente (no caso, a condição patológica);

◼ Expressividade: Variação no grau de expressão fenotípica de um

determinado genótipo (no caso, severidade da condição patológica)

Fatores que afetam o reconhecimento do

padrão de herança
◼ Pleiotropia: A interconectividade entre os sistemas celulares e
bioquímicos/metabólicos faz com que a mutação em um único gene afete
diversas características fenotípicas;
◼ •Heterogeneidade gênica: A complementaridade e/ou redundância dos
sistemas faz com que mutações em diferentes genes (loci) produzam efeitos
similares no fenótipo (e.g., NF1 e NF2);
◼ •Múltiplos alelos (Heterogeneidade alélica): Quando um mesmo loci possui
diferentes alelos, com relações variáveis de dominância (complicações na
interpretação de heredogramas);
◼ •Letalidade: Se o alelo mutado for letal em homozigose, a proporção da
progênie difere do padrão esperado pela genética mendeliana. Ex.
Acondroplasia

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Fatores que afetam o reconhecimento do
padrão de herança
◼ Idade do aparecimento da condição patológica:
◼ Influencia na severidade da doença e extensão de seus efeitos.

◼ Mutações instáveis - antecipação etária no aparecimento dos sintomas e

aumento da severidade.
◼ Síndrome do X-frágil,
◼ Doença de Huntington,
◼ Distrofia miotônica

Tarefa
◼ Atividade no e-aula

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