HERANÇA AUTOSSÔMICA

DOMINANTE E RECESSIVA,
PADRÕES NÃO CLÁSSICOS DE
HERANÇA, CONSANGUINIDADE
EM POPULAÇÕES HUMANAS

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 OBJETIVOS DESTA AULA
❶ Entender o que caracteriza dominância e recessividade em populações humanas;

❷ Identificar a ocorrência de alterações que podem apresentar-se com herança

autossômica recessiva e em outras situações, autossômicas dominantes;

❸ Entender as interferências existentes aos padrões de herança;

❹ Calcular a interferência da consaguinidade na probabilidade da ocorrência de uma

alteração genética em uma família.

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 TÓPICOS IMPORTANTES:

❶ Dominante versus recessivo: alguns cuidados

❷ Fatores que podem complicar os padrões de herança

❸ Consanguinidade em populações humanas

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 REVISÃO
Em seres humanos, catarata nos olhos e fragilidade dos ossos são causadas por alelos dominantes que se distribuem
independentemente. Um homem com catarata e osso normais casou com uma mulher sem catarata mas com ossos
frágeis. O pai desse homem tinha olhos normais e o pai da mulher tinha ossos normais. Qual a probabilidade de que o
primeiro filho deste casal esteja (a) livre de ambas as anomalias; (b) tenha catarata mas não ossos frágeis; (c) tenha osso
frágeis mas não catarata; (d) tenha tanto catarata quanto ossos frágeis?

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 “Dominante” versus “Recessivo”: alguns cuidados
- Mendel chamou um gene de dominante quando o fenótipo do heterozigoto se assemelha ao do homozigoto.
 Essa definição estrita pode ser mantida quando se trata de genética humana?

EFEITO DA HOMOZIGOSE NA MANIFESTAÇÃO DE GENES DOMINANTES ANORMAIS (DOSE): a gravidade é maior nos
homozigotos do que nos heterozigotos.

-ACONDROPLASIA
-Autossômico dominante;
-heterozigotos: estatura reduzida, expectativa de vida
próxima à da média;
-homozigotos afetados: expectativa de vida
fortemente reduzida ( infância por falência
respiratória)

** para doenças recessivas = heterozigotos clinicamente normais; mas os efeitos do alelo recessivo pode ser detectado pela
redução dos níveis da atividade enzimática (teste bioquímico de portadores).
 “DOMINANTE VERSUS RECESSIVO: ALGUNS CUIDADOS

 Doença pode ser herdada de modo autossômico dominante e em alguns casos de modo autossômico
recessivo (ou seja, podem apresentar os dois tipos de herança).  dependente da natureza da mutação que
altera o produto gênico.

*Deficiência familiar isolada de hormônio do crescimento (IGHD) = estatura reduzida

Alteração no gene GH1 (gene do hormônio do crescimento pituitário); cromossomo 17.

(A)IGHD recessiva: mutação sem sentido e de sítio de corte. Heterozigotos apresentam um cromossomo normal
(produção da metade da quantidade do produto resolve o problema);
(B)IGHD dominante: mutação de sítio de corte que deleta o exon 3  produto alterado forma pontes dissulfeto com o
produto normal, incapacitando as moléculas normais. Heterozigotos apresentam estatura baixa como os homozigotos.

** Cuidado final: “dominante” e “recessivo” são aplicados à característica e não ao gene. (HbS), apesar de que em
algumas condições os termos sejam convenientemente aplicados ao gene.

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 FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRÕES DE HERANÇA

1) MUTAÇÕES: mutação de novo. (acondroplasia = 7/8 mutações de novo).

2) MOSAICISMO GERMINATIVO: aparecimento de uma doença autossômica dominante ou recessiva (ou ligada a X)
sem histórico familiar  mosaicismo germinativo (em qualquer um dos genitores).

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 FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRÕES DE HERANÇA

3) PENETRÂNCIA REDUZIDA: indivíduos que possuem um genótipo causador de doença não desenvolvem o fenótipo de
doença.
-Genes epistáticos (supressão a manifestação do gene);
-Genes modificadores (alteram a expressão do gene);
-Idade variável na manifestação das doenças (indivíduos que morrem antes da manifestação da doença podem indicar a
não penetrância do gene nesse indivíduo – hipótese falsa);

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 FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRÕES DE HERANÇA

4) EXPRESSÃO VARIÁVEL: penetrância pode ser completa, mas a gravidade é variada.

GENES MODIFICADORES, FATORES AMBIENTAIS E HETEROGENEIDADE ALÉLICA

(MUTAÇÕES)

**fenótipo Bombaim – falso O

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 FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRÕES DE HERANÇA

5) PLEIOTROPIA E HETEROGENEIDADE DE LOCUS: 1 gene com + de um efeito; vários loci (mutações em locos diferentes)
com um efeito.

*Sindrome de Marfan
*Anemia Falciforme

O que acontece aqui? Herança autossômica recessiva

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 FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRÕES DE HERANÇA

6) IMPRINTING GENÔMICO

O que o trabalho de Mendel estabeleceu?

FENÓTIPO É O MESMO SE UM ALELO É

HERDADO DA MÃE OU DO PAI

INFELIZMENTE, NEM SEMPRE É VERDADE...

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 FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRÕES DE HERANÇA

6) IMPRINTING GENÔMICO

-deleção de 3 a 4 milhões de pares de bases no braço curto do

cromossomo 15.

1)Herdada do pai: Síndrome de Prader-Willi (OMIM 176270);

2)Herdada da mãe: Síndrome de Angelman (OMIM 105830).
-Deleção da região “crítica”: transcricionalmente ativos somente no
cromossomo herdado do pai e inativos no da mãe ou
transcricionalmente ativos somente na mãe e inativos no do pai 
regiões exclusivas em termos de atividade em cada um dos
cromossomos.
-Atividade diferencial dos genes: imprinting genômico (genes inativos:
imprintados).

3) Dissomia uniparental: indivíduo herda 2 cópias de um cromossomo

de um dos pais e nenhum do outro (problema na divisão celular).

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 FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRÕES DE HERANÇA

7) ANTECIPAÇÃO E EXPANSÃO DE REPETIÇÃO

 antecipação: doenças aparentemente apresentando-se mais precocemente ou em gerações mais recentes do

heredograma.

- Distrofia miotônica (1 a cada 8000 indivíduos) = autossômica dominante = deterioração muscular progressiva.

ALTERAÇÃO MOLECULAR QUE LEVA À DISTROFIA: repetição trinucleotídica CTG

expandida na porção 3’ UTR do gene (cromossomo 19).
Normais = 5 a 30 cópias
Moderadamente afetados ou sem sintomas= 50 a 100 cópias
Gravemente (não severamente!!!) afetados = 100 até milhares de cópias

Número de repetições aumenta com a sucessão de gerações

Outros exemplos: Síndrome do X

Frágil, ataxia espinocerebelar, ataxia
de Friedreich
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 Consanguinidade em Populações Humanas

- Incomum em populações ocidentais, mas comum em orientais (20% a 50% de casamentos entre primos de
primeiro grau no Oriente Médio)
- Proporção de genes compartilhados por um casal de parentes: coeficiente de parentesco

IRMÃOS: compartilham ½ dos genes

PRIMOS DE PRIMEIRO GRAU: 1/8 dos genes
PRIMOS DE SEGUNDO GRAU: 1/32 genes
 CONSANGUINIDADE EM POPULAÇÕES HUMANAS

Exemplo:
•1 em 25 caucasianos é um portador heterozigoto para a mutação que confere fibrose cística (mutação autossômica
recessiva).
1)Qual é a chance de um homem portador da mutação de encontrar uma mulher portadora da mutação na população
em geral?
R: 1 em 25
O QUE PODE ACARRETAR PARA A SAÚDE?
2) Um portador da mutação para FC, ao se casar com um primo de primeiro grau, a chance mencionada na pergunta
passa a ser de quanto:
R: primos em primeiro grau dividem 1/8 do genes = chance aumenta em cerca de 3 vezes. (1/8 é cerca de 3 vezes maior do
que 1/25). UNIÃO DE ALELOS LETAIS =
MORTE,
* Um portador da doença AUMENTO
autossômica DOS
recessiva galactosemia CASOS
clássica DE RETARDO
tem 1/170 chances de encontrar um outro portador
na população em geral.
1)Se esse indivíduo, portador dessa mutação recessiva,MENTAL
se casar com um primo de primeiro grau, qual é a “probabilidade
de encontro” dos alelos mutados?
R: primos em primeiro grau: 1/8. A frequência na população em + geral é 1/170 = chance aumenta em cerca de 21 vezes
(1/8 é cerca de 21 vezes maior do que 1/170).
INFLUÊNCIAS AMBIENTAIS
QUANTO MAIS RARA A DOENÇA RECESSIVA, MAIOR A PROBABILIDADE DE
INDIVÍDUOS AFETADOS TEREM GENITORES CONSANGUÍNEOS
Um homem com acondroplasia se casa com uma mulher
fenotipicamente normal. Se eles têm quatro crianças, qual é a
probabilidade de que nenhuma de suas crianças seja afetada com esse
distúrbio? Qual é a probabilidade de que todas sejam afetadas?

ACONDROPLASIA
Autossômica dominante. Homozigotos morrem na infância. O homem, portanto, só pode ser heterozigoto.

A)Nenhuma afetada = Aa x aa = Aa, Aa, aa, aa = ½ x ½ x ½ x ½ = 1/16

B)Todas afetadas = 1/16
A penetrância estimada para o retinoblastoma familiar é de
aproximadamente 90%. Se um homem tiver tido retinoblastoma
familiar e se casar com uma mulher que não possua a mutação para o
retinoblastoma, qual é o risco de sua prole desenvolver
retinoblastoma?

RETINOBLASTOMA FAMILIAR
Autossômica dominante.
Se pai RR = 100% Rr; 1 X 0,9 = 0.9 = 90%
Se pai Rr = 50% Rr, 0,5 x 0.9 = 0.45 = 45%
 OBJETIVOS DESTA AULA
❶ Entender como ocorre a herança das doenças em genes que estão presentes nos
cromossomos sexuais;

❷ Observar a diferença em expressividade e na penetrância em heranças ligadas ao

sexo;

❸ Entender aspectos importantes de doenças cuja é herança é mitocondrial.

TÓPICOS IMPORTANTES:

❶ A Teoria cromossômica da hereditariedade

❷ Herança recessiva ligada ao X
❸ Herança dominante ligada ao X
❹ Herança ligada ao Y
❺ Inativação do cromossomo X
❻ Herança mitocondrial
 A TEORIA CROMOSSÔMICA DA HEREDITARIEDADE

- Suspeita que pairava em 1910 = genes estão nos cromossomos...

- Como confirmar isso?
1) Gene necessariamente precisava estar ligado a um cromossomo (gene deveria ser definido por um alelo mutante e que
o cromossomo fosse morfologicamente distinguível);
2) O padrão de transmissão gênica tinha que refletir o comportamento do cromossomo durante a reprodução

Thomas Hunt Morgan

Uma certa mutação em

 TEORICA CROMOSSÔMICA DA HEREDITARIEDADE

Drosophila melanogaster : 4 pares de cromossomos, sendo um par de cromossomos sexuais XX/XY (X e Y

morfologicamente distintos um do outro e entre os autossomos).

EVIDÊNCIA EXPERIMENTAL LIGANDO A HERANÇA DE GENES A CROMOSSOMOS

fêmea macho

O resultado indica que branco é recessivo em relação ao vermelho

 TEORICA CROMOSSÔMICA DA HEREDITARIEDADE: EVIDÊNCIA EXPERIMENTAL LIGANDO A HERANÇA DE GENES A CROMOSSOMOS

INTERCRUZAMENTO DA PROLE (F1 X F1)

Morgan propôs que o gene para cor de olho estava presente no cromossomo X e não no Y, e que os fenótipos branco e
vermelho eram devidos a 2 alelos diferentes (mutante w e selvagem w+)
 TEORICA CROMOSSÔMICA DA HEREDITARIEDADE: EVIDÊNCIA EXPERIMENTAL LIGANDO A HERANÇA DE GENES A CROMOSSOMOS

Organismo com somente uma cópia do gene: hemizigoto

 TEORICA CROMOSSÔMICA DA HEREDITARIEDADE: EVIDÊNCIA EXPERIMENTAL LIGANDO A HERANÇA DE GENES A CROMOSSOMOS

CROMOSSOMOS COMO ARRANJOS DO GENES...

CENAS DOS PRÓXIMOS CAPÍTULOS

 GENES LIGADOS AO SEXO EM SERES HUMANOS
HERANÇA LIGADA AO SEXO

 Características recessivas ligadas ao X são mais fáceis de identificar do que as alterações autossômicas recessivas.
Porque?

 Sendo assim, a característica é mais facilmente observada em que gênero/sexo?

 HERANÇA LIGADA AO SEXO

 HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X

-Alguma “regras” importantes:

1) - XX: homozigotas para o alelo normal; heterozigotas; homozigotas para o alelo mutante;
-Funciona de modo semelhante a herança autossômica recessiva.
-Alelo mutado pode ser transmitido através de uma série de mulheres heterozigotas
fenotipicamente normais, causando aparência de “salto” de gerações
-Mulheres portadores: transmitem a alteração para cerca de metade dos filhos homens.

2)

- XY: hemizigotos para o cromossomo X.

- Característica é mais comum nos homens;
- Pai afetado transmite a mutação para todas as filhas.
 HERANÇA LIGADA AO SEXO

HEMOFILIA A: UM DISTÚRBIO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA LIGADO AO X

- Fator VIII/IX de coagulação
HERANÇA LIGADA AO SEXO
 HERANÇA LIGADA AO SEXO

 DISTROFIA MUSCULAR DUCHENNE

*heterozigotas manifestantes. Como assim?

 HERANÇA LIGADA AO SEXO

 HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X

X FRÁGIL

-Instituições que cuidam do retardo mental: ~25% de homens

-X frágil: mais comum entre elas (40% entre as condições ligadas à X).
-Características
 HERANÇA LIGADA AO SEXO

X FRÁGIL – mutação no gene do retardo mental ligado ao X (FMR1)

“Paradoxo de Sherman” – inconsistência com as regras de herança ligada a X.

1) 1/4000 homens e 1/8000 mulheres – penetrância incompleta (80% homens/30% mulheres), expressividade variável
(**o que tem os homens diferentes das mulheres?)
2) PROBLEMA: 1980 – estudos de heredogramas de X frágil revelaram um padrão confuso

(a) Mãe de homens transmissores tinham uma proporção de filhos afetados muito menor do que o tinham as filhas
desses homens;
(b) As filhas dos homens transmissores nunca eram afetadas pelo distúrbio, mas seus filhos poderiam ser afetados

RESPOSTA: presença de repetição CGG na região 5ÚTR do gene (5 a 6 cópias nos normais)
INTERMEDIÁRIO
X frágil = 230 a 1000 repetições
50 a 230 = homens transmissores normais e suas filhas. As filhas desses homens podem transmitir a
“expansão” dessa pré-mutação. A expansão não ocorre em transmissões pelo homem. Além disso =
expansão torna-se maior entre gerações
 HERANÇA LIGADA AO SEXO

 HERANÇA LIGADA AO Y – GENES HOLÂNDRICOS

 HERANÇA LIGADA AO SEXO

... DUCHENNE E EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL E PENETRÂNCIA INCOMPLETA NO X FRÁGIL = PORQUE???

 HERANÇA LIGADA AO SEXO

 INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X – COMPENSAÇÃO DE DOSE

- Assim como a transmissão dos gametas, o cromossomo inativado é escolhido aleatoriamente

**PORTANTO, mulheres heterozigotas para alterações no cromossomo X possuem 50% das células somáticas com o
cromossomo X carregando o alelo selvagem e 50% carregando o alelo mutante (ex: mulheres heterozigotas para
DMD sentem “fraqueza” muscular.
 HERANÇA MITOCONDRIAL (mtDNA)
 HERANÇA MITOCONDRIAL

- Modo característico de herança e grande grau de variabilidade fenotípica

- Mitocôndrias = produção de ATP

- Não contém introns (origem da mitocôndria)

- Herança materna

- Taxa de mutação muito alta (não apresenta mecanismo de reparo) + danos de radicais livres

- Célula possuem populações de mitocôndrias, isto é de mtDNA = uma única célula pode abrigar
mitocôndrias com mtDNA mutado e não mutado  heteroplasmia = causa a expressão variável da
doenças mitocondriais

- Padrão de heredograma vertical

 HERANÇA MITOCONDRIAL

Frank era um eletricista que, aos 22 anos de idade, recém terminara seu curso do ensino médio. Gostava de sair com seus
amigos e tendia a beber grande quantidade de álcool nos fins de semana. Sempre teve boa visão, mas há uma semana
percebeu que sua visão estava embaçada, e as cores dos fios elétricos com que estava trabalhando pareciam mais
esmaecidas do que de costume. Como esse problema não melhorou, o jovem foi ao oculista, que percebeu alterações na
retina de Frank e o encaminhou com urgência ao Hospital de Olhos. Nesse local, descobriram que o jovem tinha
tumefação do disco (pseudo-edema da camada de fibras nervosas da retina) e aumento da tortuosidade dos vasos
sanguíneos da retina. Gradualmente, ao longo dos meses subsequentes, sua visão central piorou muito, e ele teve de
abandonar seu emprego. Sua mãe, Freda, era uma mulher sadia, mas o único irmão (homem) tinha cegueira,
diagnosticada desde os 28 anos de idade, decorrente do que ela recordava ser atrofia óptica. Sua irmã Doreen também
tinha dificuldades visuais que surgiram aproximadamente aos 45 anos. O oftalmologista encaminhou Frank à clínica de
genética, devido a sua história familiar.
Frank compareceu à clínica de genética com sua mãe. Ainda estava muito abalado, depois que seu diagnóstico e o mau
prognóstico lhe foram explicados pelo oftalmologista. Ele nem mesmo começara a se submeter às principais mudanças
que isso traria a sua vida, incluindo a perda do emprego e a incapacidade de dirigir. Entretanto, começou a perceber que,
devido a sua história familiar, os próprios filhos poderiam estar em risco. Quando veio à clínica, queria muito discutir esse
aspecto do problema, visto que ele e sua namorada estavam muito preocupados.
 HERANÇA MITOCONDRIAL

CARACTERIZANDO A DOENÇA DE
FRANK COMO UMA HERANÇA
MITOCONDRIAL, QUAL É A
PROBABILIDADE
** Hipótese 1: herança recessiva DEse relacionam
ligada a X (dois homens afetados FRANK VIR Ade uma mulher normal. No
por intermédio
entanto, Doreen também é afetada, o que dificulta a herança recessiva ligada a X. Mas, nada impede de ser HRLX por conta
GERAR
da existência de “mulheres portadorasUM FILHO/FILHA AFETADO/A?
manifestas”.
** Hipótese 2: herança dominante ligada ao X ou mitocondrial, quando as pessoas afetadas estão relacionadas através da
linhagem feminina.
Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON; OMIM 535000) – geneticista levou em consideração natureza dos problemas,
avanço rápido nos homens afetados, início tardio e efeitos ligeiramente mais moderado em Doreen  confirmação somente
com teste molecular