HERANÇA MULTIFATORIAL

- INTRODUÇÃO

- PRINCÍPIOS DA HERANÇA MULTIFATORIAL

- RISCO DE RECORRÊNCIA
- SEPARAÇÃO DOS EFEITOS DOS GENES E DO AMBIENTE
- HERDABILIDADE
- MAPEAMENTO GENÉTICO DE CARACTERÍSTICAS MULTIFATORIAIS
- EXEMPLO DE UMA CARACTERÍSTICA MULTIFATORIAL

* Característica Multifatorial

Modelo Básico

Modelo de Limiar

* Herança Multifatorial

Freqüência de diferentes tipos de doenças genéticas

* Tipo de distúrbio

- Incidência ao nascimento (por 1.000)

- Prevalência aos 25 anos (por 1.000)

- Prevalência populacional (por 1.000)

* Decorrente de mutações genômicas e cromossômicas

61 0,8 3,8

* Decorrente de mutações monogênicas

10 3,6 20

* Decorrente de herança multifatorial

~50 ~50 ~600

Quantitativa

- Medida em escala numérica contínua

- Em geral, são multifatoriais

- Causadas por efeitos aditivos de vários fatores genéticos e

ambientais (variação contínua)

- Distribuição normal ou em forma de sino

- Loci de características quantitativas (QTLs)

Distinta ou qualitativa

Presente ou ausente

Características poligênicas

Efeitos combinados de vários genes

Características complexas ou multifatoriais

Genes versus fatores ambientais

PRINCÍPIOS DA HERANÇA MULTIFATORIAL

Modelo Básico(exemplos): ALTURA

Jorde1

Distribuição da altura em uma população (suposições não reais).

A.Distribuição da altura em uma população, supondo que a altura seja

controlada por um único loco com os genótipos AA, Aa e aa.

B.Distribuição da altura, supondo que a altura seja controlada por dois

locos. Cinco fenótipos distintos

..Distribuição mais semelhante ànormal↓

C.Distribuição da altura, supondo múltiplos fatores, cada qual com
pequeno efeito, contribuindo para a característica.

Modelo multifatorial

Modelo Básico (exemplos): Pressão sanguínea, Genética, Fatores

ambientais (dieta e estresse)

Modelo básico–DISTRIBUIÇÃO NORMAL (gaussiana)

- Em um gráfico de distribuição normal, a posição do pico do gráfico e

a forma do gráfico são controladas por duas quantidades:

* Média (µ) –média aritmética dos valores

* Fenótipo quantitativo – qualquer valor fisiológico que possa ser

dosado

..Variança(s2) –medida do grau de amplitude dos valores para ambos os

lados da média e determina a largura da curva.

Raiz quadrada da variança, s–desvio padrão

Figura1

Distribuição da estatura em uma amostra de 91.163 homens jovens

ingleses em 1939 (1 polegada = 2,54 cm)

FAIXA NORMAL

- Um determinado valor fisiológico é“normal”ou “anormal”dependendo

do quanto ele dista acima ou abaixo da média

- A distribuição normal fornece orientações para estabelecer os limites

da faixa normal

Modelo de Limiar

* Características presentes ou ausentes

* Não seguem a distribuição em forma de sino

Ex. Numerosas malformações congênitas (lábio leporino, pé torto,
doenças cardíacas congênitas...). Em adultos: doenças do coração,
derrame, diabetes melito (tipos 1 e 2)...

Ex. Numerosas malformações congênitas (lábio leporino, pétorto,

doenças cardíacas congênitas...). Em adultos: doenças do coração,
derrame, diabetes melito (tipos 1 e 2)...

Distribuição de suscetibilidade para uma doença multifatorial em uma

população

- Para ser afetado por uma doença, um indivíduo precisa exceder o limite
em uma distribuição de suscetibilidade.

Limiar de susceptibilidade

- Abaixo: indivíduos normais

- Acima: indivíduos afetados

..Esta figura mostra dois limites, um menor para homens e um maior

para mulheres, gerando freqüências de 1/200 e 1/1.000,
respectivamente. Ex. Estenose pilórica, Estreitamento e obstrução do
piloro, Vômitos crônicos, constipação, perda , de peso ...

RISCO DE RECORRÊNCIA

DOENÇAS POLIGÊNICAS/ MULTIFATORIAIS versus DOENÇAS

MONOGÊNICAS :

- Doenças monogênicas –determinado segundo as regras de

probabilidade

- Doenças multifatoriais –riscos empíricos

- Grande número de famílias estudadas

- Percentagem de parentes com a doença

- O risco de recorrência para doenças multifatoriaisgeralmente aumenta

quando:

..Mais membros da família são afetados

..A doença tem expressão mais severa

..O probandoafetado éum membro do sexo menos comumente

afetado

..O risco de recorrência diminuirapidamente para os parentes

mais remotos

SEPARAÇÃO DOS EFEITOS DOS GENES E DO AMBIENTE

AGREGAÇÃO FAMILIAR

CONCORDÂNCIA E DISCORDÂNCIA

Concordantes –quando dois indivíduos aparentados em uma família

têm a mesma doença

Discordantes –quando apenas um membro do par éafetado e outro

não

COEFICIENTE DE CORRELAÇÃO

Estimativa de concordância não éapropriada para características

quantitativas

Figura2

Correlação entre a altura parental média e a altura dos filhos (r ~ 0,6).

Correlação de valores entre parentes :

Coeficiente de correlação (r)

Correlação positiva (0 < r < +1)

Correlação negativa (-1 < r < 0)

Correlação de valores entre parentes :

..Coeficiente de correlação (r)

..Correlação positiva (0 < r < +1)

..Correlação negativa (-1 < r < 0)

- ESTUDOS DE GÊMEOS

Usado para separar as influências genéticas das ambientais sobre a

doença

Gêmeos dizigóticos (DZ)

Gêmeos monozigóticos (MZ)

Concordância de doença em gêmeos monozigóticos

Caracterísica determinada totalmente por genes

•Gêmeos MZ –sempre concordantes

•Gêmeos DZ –concordantes em menor freqüência (compartilham

apenas 50% de seus genes)

..Uma concordância menor que 100% em gêmeos MZ éuma forte

evidência de que fatores não-genéticos têm um papel na doença

- LIMITAÇÕES DOS ESTUDOS EM GÊMEOS

1)Diferenças ambientais intra-uterina dos gêmeos

2)Os gêmeos MZ não têm uma expressão gênica exatamente idêntica

..Inativação aleatória do X

..Mutações somáticas

3)Alto grau de compartilhamento ambiental

 ..Alternativa: estudo de gêmeos MZ criados em ambientes
separados

- ESTUDOS DE ADOÇÃO

Outra forma de estimar a influência dos genes em doenças

multifatoriais. Consistem em comparar taxas da prole adotada de pais
afetados com as taxas da prole adotada de pais não afetados Ex.
Esquizofrenia

•Crianças adotadas de pais naturais com esquizofrenia –8% a 10%

•Crianças adotadas de pais não afetados –1%

Essas taxas fornecem evidências de que os genes podem estar

envolvidos na causa da doença, já que crianças afetadas não
compartilham o mesmo ambiente com seus pais naturais afetados.

LIMITAÇÕES

..Influências ambientais pré-natais

..Crianças adotadas após alguns anos de vida

..Adoção de crianças semelhantes aos pais

HERDABILIDADE (h)

Figura6

h= 1 –característica completamente resultante de uma ação gênica

h= 0 –se for inteiramente causada por influências ambientaisFatores que

contribuem para a variação observada em uma
característicaPorcentagem da variação fenotípica que é devida a genes

As taxas de correlação e concordância em gêmeos MZ e DZ podem ser

utilizadas para medir a herdabilidade

h= 2 (cMZ–cDZ), onde:
 cMZ–taxa de concordância para gêmeos MZ

cDZ–taxa de concordância para gêmeosDZ

CONCORDÂNCIA/ COEFICIENTE DE CORRELAÇÃO/ HERDABILIDADE

1 Como estas características são quantitativas, em vez de taxas de

concordância são dados os coeficientes de correlação.

MAPEAMENTO GENÉTICO DE CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS

Dificultado por: heterogeneidade de locos, interações de múltiplos

genes, penetrância reduzida e início dependente da idade

Identificação de genes envolvidos com as características multifatoriais –

loci de características quantitativas (QTL)

- ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO

Procura freqüências aumentadas de alelos em pessoas afetadas em

comparação com indivíduos não-afetados na população.

 Projeto Genoma Humano –grupos mais densos de marcadores

polimórficos
 Microssatélites
 Polimorfismos de nucleotídeo único (SNP)

Um SNP individual pode estar correlacionado a um gene que contribui

para um fenótipo em particular.

- Identificação de partes de cromossomos associadas ao

- aumento de risco de desenvolver a condição em particular

* Pontos fortes: Permitem identificar os genes bem como os alelos que

contribuem para as doenças genéticas; relativamente fácil.

* Pontos fracos: As associações devem ser feitas com cautela. Mesmo

que as chances de possuir um determinado alelo sejam aumentadas em
pacientes com uma doença, esse mesmo alelo pode não estar envolvido
com a doença.

Ex. Correlações que usam perfis de SNP

FUNCIONAMENTO CARDIOVASCULAR: UMA CARACTERÍSTICA
MULTIFATORIAL

15 genes –35 sítios

Avaliação de um fenótipo complexo para risco de doença cardiovascular.

•As apolipoproteínastransportam colesterol.

•A angiotensinacontrola a pressão sanguínea.

•A homocisteína, em excesso, pode causar arterosclerose, que pode

ativar outros distúrbios.

•Os fatores anormais de coagulação ou moléculas de adesão celular

podem levar ao bloqueio dos vasos sanguíneos.