Resumo – P2 de Genética
dominantes, mais para a direita a
Herança Multifatorial e Complexa
 Complexa: múltiplos genes
interagindo entre si e com múltiplos
fatores ambientais.
 Multifatorial: as doenças não são
inteiramente genéticas ou
ambientais
Exemplo: Psicose
Fatores genéticos presentes desde o início da
vida + complicações obstétricas + fatores
ambientais (ex: bullying e migração) +
fatores de risco (ex: drogas)
Herança
 Segregação sem um padrão definido
 A manifestação da doença depende
de vários genes e de fatores
ambientais
 Quanto maior o número de genes
envolvidos na característica, mais
complexo é o fenótipo
Mais exemplos
 Lúpus
 Diabetes tipo 2
 Colesterol HDL
 Infarto miocárdio precoce
 Doença de Crohn
Herança Complexa Quantitativa
Características que podem ser medidas,
como: estatura, QI e IMC
Graficamente: distribuição em curva em
forma de sino.
Características
 Variação Contínua
 Fenótipo anormal nas extremidades
da curva
 Influenciada por muitos genes
 Genes se segregarão de forma
independente segundo princípios
mendelianos
 Efeito aditivo: característica são
dadas por adição genética de genes
dominantes  Quanto mais genes
curva está
 Não tem dominância ou
recessividade
 Influenciada por muitos fatores
ambientais
Herança Complexa Qualitativa .
Não seguem um modelo de distribuição, pois
. é sobre “ter” ou “não ter”. Entretanto, a
suscetibilidade genética da pessoa ter ou não
a característica possui um modelo de
distribuição: a partir de um determinado
limiar, mais pessoas são afetadas. Abaixo do
limiar a característica não é expressa.
.
Risco de Recorrência .
Risco Empírico: baseado na observação nos
estudos familiares (dados populacionais) em
vez de no conhecimento do mecanismo
casual. As previsões de recorrência são
baseadas na incidência de características em
uma população específica:
 Gravidade
.
 Número de afetados na família
 Grau de parentesco
 Etnia
Métodos de Investigação .
Estudo de Gêmeos: quantos pares de gêmeos
possuíam o mesmo fenótipo de uma doença
.
 Quanto maior a taxa de
concordância de fenótipo, mais
genética é a doença.
Estudos de associação: é necessário ter uma
hipótese para checar se um SNP (variantes
de base única, troca de uma base em mesma
posição entre as pessoas) está associado com
uma doença.
Estudos de associação em larga escala
(GWAS): associação entre milhões de SNPs
e um fenótipo e não precisa de uma hipótese.
Herdabilidade baseada em SNPs: proporção
fenotípica que pode ser explicada por todos
os SNPs juntos
Escore poligênico de risco (PRS): soma das
variantes de risco que a pessoa tem com o
tamanho de efeito de cada uma
 Quanto mais alelos de risco, maior o
SCORE poligênico para a doença 
maior o risco genético
Avanços na Genômica e Medicina de Precisão
Evolução das Técnicas de Sequenciamento .
 Primeira geração: separação por
tamanho de fragmentos marcados
 Segunda geração: sequenciamento
em massa
 Terceira geração: sequenciamento
de molécula única
Projeto Genoma Humano
Intenções:
 Estabelecer a sequencia completa do
genoma humano e torna-la acessível
 Entender a função dos genes
 Estudar o risco de ter uma certa
doença
Questões Éticas:
 Patentear sequencias de genes
 Divulgar dados sem consentimento
 Terapia gênica sem consentimento
 Editar embriões
 Privacidades dos dados genômicos
Farmacogenética
A farmacogenética nasceu da combinação
das áreas de genética, bioquímica e
farmacologia e trouxe evidências da relação
causal entre o genótipo e a resposta a drogas,
indicando padrões de variações fenotípicas
de grande relevância clínica.
A Medicina de Precisão alia os dados já
convencionalmente utilizados para
diagnóstico e tratamento (sinais, sintomas,
história pessoal/familiar e exames
complementares amplamente utilizados) ao
perfil genético do indivíduo. Do ponto de
vista do tratamento, permite a escolha de
drogas que minimizem efeitos colaterais e
que produzam os melhores resultados.
Padrões de Herança não Clássicos
Imprinting Genômico .
Fenômeno epigenético que modula a
expressão gênica de acordo com a origem
parental. Ocorre por mecanismos
epigenéticos que irão marcar determinados
genes (metilação do DNA e modificação de
histonas), levando à expressão monoalélica
(somente um dos alelos é expresso)
Dissomia Uniparental: quando o cariótipo
apresenta um par de cromossomos que veio
do mesmo genitor.
 AB: heterodissomia
 AA: isodissomia
. Transmissão de Imprinting:
 O oócito e o espermatozoide
carregam as marcas de imprinting de
origem materna e paterna,
respectivamente.
 Após a fecundação, as células
somáticas originadas continuam
carregando as marcas de imprinting.
 Durante a formação dos gametas há
um rearranjo e cada gameta
carregará as marcas de imprinting de
cada genitor.
Exemplos:
 Síndrome de Prader-Willi
.  Síndrome de Angelman
Expansão de Repetições Instáveis .
É uma mutação que ocorre de acordo com as
mudanças de geração. Ela vai aumentando
de acordo com as gerações e os genes
associados à essas doenças apresentam
alelos selvagens polimórficos.
 Ocorre em qualquer região dos
genes.
 Pode causar diferentes patologias
Exemplos
 Síndrome do X-frágil.
 Doença de Huntington (DH)
Herança Mitocondrial . Sexo Gonadal
A mitocôndria possui DNA próprio, circular  Cariótipo e gônadas não
e que codifica para 37 genes que traduzirão compatíveis
e transcreverão as proteínas necessárias para
que a organela exerça sua função. Sexo da genitália

Esse DNA possui um sistema de reparo  Defeitos nos ductos genitais ou na

pouco eficiente, o que aumenta o número de
mutações.
Segregação Replicativa: característica das
mitocôndrias com DNA mutante ou normal.
 Para a pessoa ter uma alteração
fenotípica, é necessária uma grande
de quantidade de mitocôndrias
mutantes.
 Uma mitocôndria mutante pode
gerar outra mutante ou então uma
normal. A quantidade para cada
célula é aleatória.
própria genitália
Cromossomo Y .
Nele, existe o fator testículo-determinante
(TDF), que é o gene SRY. Ele ativa uma
serie de hormônios, como a testosterona, que
formarão os testículos e os ductos internos
da genitália masculina.
Também existem fatores de Azoospermia
(AZF), ligados à espermatogênese, como o
gene DAZ.
Estrutura dos Cromossomos Sexuais .

Homoplasmia e Heteroplasmia Nas extremidades dos cromossomos X e Y,

existem regiões homólogas e
 Homoplasmia: a célula possui todas pseudoatossômicas.
as mitocôndrias com o mesmo DNA
 Heteroplasmia: a célula possui No meio, existem as porções não
mitocôndrias normais ou mutadas. pseudoatossômicas, como o NPX
(cromossomo X) e MSY (cromossomo Y).
A transmissão é citoplasmática. Elas são as regiões determinantes da
diferenciação sexual.
Exemplo: neuropatia óptica hereditária de
leber (NOHL) Anormalidades da Diferenciação dos Ductos
Genitais e Genitais Externos .
Determinação e Diferenciação Sexual
DDS 46, XY: Síntese ou Ação Hormonal
Níveis:
 Defeito na biossíntese da
 Sexo Cromossômico: o indivíduo é
testosterona e da di-
determinado sexualmente por XX
hidrotestosterona
ou Xy
 Defeito em receptor androgênico
 Sexo Gonadal: depende da
 Síndrome da persistência dos ducos
expressão genica do SRY (meninos
de muller
tem e meninas não)
 Sexo da genitália: ductos internos e DDS, 46 XX: excesso androgênico
genitália externa
 Hiperplasia congênita da
Falhas na Determinação Sexual . suprarrenal
 Deficiência da aromatase
Sexo Cromossomico
 Neoplasias virilizantes do feto
 Alterações cromossômicas:  Influencia androgênica materna
deleções, translocações e
duplicações
Introdução à Epigenética
Epigenética é a ciência que estuda
mecanismos epigenéticos capazes de mudar
a expressão genica (fenótipo) sem alterar a
sequência de DNA. Essas alterações são
herdadas ou por mitose ou por meiose.
Mecanismos Epigenéticos
Metilação do DNA
 Adição de um grupo metil ao
carbono 5’ da citosina.
 Repressão da expressão genica
(desliga o gene)
Modificadores pós-traducionais de histonas
 Acetilação: abre a cromatina e
aumenta a expressão
Regulação via ncRNA
 MicroRNA se liga ao RNA
mensageiro degradando-o
 Exemplo de silenciamento
Conformação e dobras da cromatina
 Ativador fica próximo ao gene a ser
transcrito
 Fator mediador liga os dois e o gene
é transcrito
Exemplos
Inativação do X
 Um dos cromossomos X é metilado
Imprinting genomico
 Alelo materno é inativado por
metilação
Memórias
 Alterações de expressões genicas
auxiliam na formação das memórias
BDNF
 Regula o funcionamento do
neurônio
 Estresse pode causar sua repressão
Comportamento
 A presença ou não do cuidado
materno gera mudanças na
expressão de GR, gerando
mudanças de comportamento.
Envelhecimento
 Perda de metilação em genes
. específicos
 A desmetilação de genes que
promovem o crescimento tumoral é
mais comum em idosos.
Esquizofrenia
 Níveis anormais de metilação no
DNA em sítios específicos de
promotores gênicos.
Genética do Câncer
Em um ciclo celular normal, uma mutação
celular leva à apoptose. Isso se dá pelos
checkpoints (pontos de checagem), como
por exemplo:
 Checkpoint de Mitose
 Checkpoint de restrição G1
 Checkpoint do G2
Caso a célula não seja levada a apoptose, ela
possui uma vantagem proliferativa e
continua proliferando, atingindo um estágio
de massa tumoral.
.
Genética .
Dois grupos de genes que, em um corpo
normal, estão em equilíbrio:
 Oncogenes: dão o sinal para
aumentar a proliferação celular
 Proto-oncogene: gene envolvido em
alguns aspectos da divisão celular,
que pode ser ativado por mutação ou
outro mecanismo e se tornar um
oncogene.
 Genes supressores tumorais: dão o
sinal para frear a proliferação celular
Ativação do Proto-oncogene .
Mutações de Ponto
 Mutação altera a expressão de genes
envolvidos na proliferação
Amplificação de Genes

 Múltiplas copias de uma sequência

genica no genoma gera uma
quantidade excessiva das proteínas.
Isso pode levar a um crescimento
desordenado das células.
 Double Minutes: fragmentos
circulares de DNA
extracromossomal, sem centrômero
e sem telômero que oferecem
vantagem de crescimento e
sobrevivência. Esses fragmentos
podem ou não aparecer.
Rearranjos Cromossomicos

 A translocação do cromossomo 9 e
22, na leucemia, gera um
cromossomo pequeno chamado de
Philadelphia. Isso gera uma
produção intensa de proteína
quinase, que auxilia a via de
proliferação celular.
 O linfoma de Burkitt também é
causado por esse tipo de ativação,
pois ocorre uma translocação do
cromossomo 8 e 14. Nesse caso, o
gene que estimula a transcrição da
imunoglobulina é muito estimulado.
Genes Supressores Tumorais .
Controlam o ciclo celular de forma negativa
e possuem um comportamento recessivo no
nível celular (há a necessidade de mutação
nos dois alelos).

 Genes controladores
 Genes de manutenção
Exemplos

 Retino blastoma
 L-fraumen