PROVA II – GENÉTICA APLICADA À PSICOLOGIA – HERANÇA COMPLEXA

INTRODUÇÃO
 Herança complexa fala sobre heranças que estão envolvidas com mais de um gene
 De alguma forma, todas as doenças são influenciadas pela genética, tendo ela um papel diferente
em cada uma dessas doenças
o Por exemplo: traumatismo tem influência genética porque é ela que determina nossa
constituição óssea
 Genética determina toda a nossa formação, então ela sempre tem influência nas características,
mas nem sempre é determinante, como é nas doenças cromossômicas e monogênicas
 As doenças complexas incluem as doenças mais comuns
 Doenças complexas há base genética -> não conseguimos estimar risco diretamente, não é um
padrão mendeliano
 Importância das Doenças Comuns/Complexas
o São as doenças que mais causam morbidade e mortalidade
o Terão importância cada vez maior no futuro
o 60% das pessoas vão ter uma doença complexa ao longo da vida
 O que define a herança complexa?
o Não tem padrão
o Poligênica -> mais de um gene afetando, geralmente sendo vários
o Efeitos dos genes vão se combinando no fenótipo
 Pode ser poligênico aditivo (genes com mesmo efeito); com um gene de efeito
maior (há um gene principal); ou com alguns genes de efeito maior
o Ambiente apresenta papel muito importante na maioria das doenças complexas
 Nature x nurture
 Nenhuma doença complexa se explica só com o ambiente e nem só com a
genética
 Quando as doenças são mais genéticas, elas são mais raras, mais simples, e
com maior risco de recorrência
 Já doenças mais ambientas são mais comuns, mais complexas e com menor
risco de recorrência
o É multifatorial!
FENÓTIPOS COMPLEXOS: Teoria Poligênica e Modelo do Limiar
 Poligênica (muitos genes envolvidos), multifatorial (efeitos ambientais e genéticos),
quantitativa ou qualitativa
 Dividimos em:
o Descontínuas ou Qualitativas
 Sim ou não; tem ou não tem
 Malformações congênitas (como fenda labial e palatina) ou doenças comuns (como
diabetes)
 MODELO DE PROPENSÃO LINEAR
 Utiliza-se a distribuição normal, com um limiar


 Como se transpõe para os Transtornos Mentais? -> o limiar será
estabelecido pelos manuais, de forma clínica (como o Diagnóstico de TEA,
por exemplo)
 Consequências do Modelo de Limiar
o Incidência é maior entre parentes de pacientes mais gravemente
afetados
 Os pacientes mais afetados estão mais à direita na curva, o
que significa que eles têm mais genes afetados, com mais
alelos de susceptibilidade
o Risco é maior entre parentes mais próximos do caso índice e
diminui rapidamente para parentes mais distantes
o Quando há mais de um parente afetado, o risco para os demais
parentes é maior
o Se a condição é mais comum em indivíduos de um determinado
sexo, indivíduos afetados do outro sexo terão seus parentes com
mais riscos
 
 Nesse exemplo, o limiar do sexo feminino é maior,
significando que uma mulher afetada possui mais alelos de
suscetibilidade
o Contínuas ou Quantitativas
 Consigo ver vários “valores” dentro da população
 Sempre é poligênica
 Tem distribuição normal (a maioria está na média), como por exemplo, a altura
 Cada gene com um pequeno efeito, tendo efeitos aditivos

 Genes de suscetibilidade
o São vários, sendo muitos possíveis
o Cada um tem um efeito diferente
o Nem todos podem estar agindo num mesmo indivíduo
o Interagem de modo complexo (não só aditivo)
o Mutação x polimorfismo
 Polimorfismo: SNP (troca de nucleotídeo), VNTR, inclusão/deleção
 Polimorfismos diferentes geram diferentes alelos para cada loco
 Diferença: frequência do alelo mais raro sendo menor de 1% = mutação
 Base molecular das doenças complexas = polimorfismo (principalmente SNP)
o Vários locos envolvidos, cuja contribuição para o fenótipo depende dos alelos presentes
o Pessoas diferentes com mesmos agentes ambientais têm fenótipos diferentes
 Genótipos iguais podem resultar em fenótipos diferentes
 Genótipos diferentes podem resultar em fenótipos iguais
ESTUDOS GENÉTICOS CLÁSSICOS
 Dois grandes grupos de estudos que investigam as heranças complexas, que são complementares,
mas diferentes
o Há os clássicos e os moleculares

 Clássicos
o Fornecem evidências da existência de componentes genéticos
o Para tentarmos inferir e considerar que uma doença possui fatores genéticos, usamos eles
 Principal pergunta: como medir a influência genética em uma doença complexa?
o O que me faz pensar que uma genética influencia em uma doença? Os estudos clássicos
nos dão essa ideia
 O que me faria pensar que a genética influencia no fenótipo? O que observo facilmente em
uma doença complexa que faz me fazer pensar que a genética importa nesse fenótipo?
o Agregação familiar -> importante sugestão de que a genética importa
 Doença ocorre mais frequentemente em parentes de um indivíduo afetado do que
na população em geral
 Obesidade, diabetes... são mais frequentes entre parentes do afetado
 Mas não necessariamente toda doença que mostra agregação familiar é genética
 Se a doença é genética, ela tem agregação familiar, mas nem toda
agregação familiar aponta para doença genética
o Porque nas doenças complexas, não só a genética importa, mas
também o ambiente -> famílias compartilham hábitos semelhantes,
como por exemplo a alimentação; isso aponta para não só uma
genética semelhante, mas também o ambiente
 Ambiente é uma “pedra no sapato” para as inferências
 Estudos clássicos tentam “separar” a influência do ambiente para
tentar inferir a influência “pura” da genética
 Estudos clássicos -> tentam inferir a influência genética em uma doença complexa
o População
 São raros -> questão logística muito difícil
 Se vê diferentes incidências de uma doença em grupos populacionais diferentes
 Grupo populacional com baixa incidência de uma doença migra para um local de
grupos com alta incidência
 Por exemplo, chineses, com frequência de diabetes baixa, mudam-se para
os EUA, e com a alimentação mudando, acabam aumentando essa
 frequência -> aponta para uma influência mais do ambiente do que da
genética
o Famílias
 Muito utilizados dentro da abordagem dos estudos genéticos clássicos
 Partem de conceitos relativamente simples
 Quanto mais relacionados os indivíduos são nas famílias, mas alelos possuem em
comum


 Comparando parentes mais próximos, se espero que tenha influência
mais próxima, considero que a concordância aumenta conforme o grau
de parentesco aumenta
 Medida de se uma doença está mais frequente dentro da família do que fora ->
medida importante de agregação familiar


 Conforme tenho mais alelos compartilhados, aumenta risco de
recorrência
 Se tenho um irmão esquizofrênico, tenho uma chance de 7% de chance de
ser também; mas se ele for um gêmeo monozigótico, a chance é de 44%
 Mas ver a agregação familiar não prova que é a genética que influencia,
pois há o ambiente
 Cônjuge -> seria uma forma de “controle”, pois há um ambiente em
comum, mas não há a genética; quando é algo mais ambiental, há
frequência aumentada do cônjuge
o Gêmeos
 Se avalia a concordância entre os gêmeos -> porcentagem de pares de gêmeos
que concordam quanto a uma característica (por exemplo, dois gêmeos autistas
seriam concordantes em relação ao fenótipo)
 É um valor populacional, não de somente um par de gêmeos
 Se avalia vários pares de gêmeos e se analisa quantos concordam em
relação ao fenótipo
 Há diferentes tipos de gêmeos (monozigóticos, 100% dos genes em comum, e
dizigóticos, 50% dos genes em comum)
 Também nesse caso há a influência do ambiente, pois geralmente possuem práticas
e um ambiente muito parecidos -> genes e ambientes em comum
 Experimento “ideal” é separar gêmeos monozigóticos para ver como o ambiente
influencia no fenótipo, mas há uma questão logística difícil, pois isso é muito
incomum
 Só olhar a concordância em gêmeos monozigóticos não aponta para
uma influência genética
 Para “separar” o ambiente, geralmente, se compara a concordância entre gêmeos
monozigóticos e dizigóticos
 Essa estimativa, dentro da doença complexa, se chama de
HERDABILIDADE (grande maioria dessas porcentagens são feitas a
partir dessa comparação entre gêmeos mono e dizigóticos)
o Estimativa de quanto a genética influencia
o Se pegar gêmeos monozigóticos e dizigóticos, nos dois casos há
influencia ambiental igual, mas diferem em 50% nos genes
o Por exemplo, na asma, os monozigóticos têm concordância de 48%,
enquanto em dizigóticos há 19%
o Se doença é totalmente genética, monozigóticos são igualmente
afetados, mas dizigóticos podem diferir
o Se doença é totalmente ambiental, gêmeos monozigóticos e
dizigóticos terão concordância semelhantes
o Medida muito importante; nos dá a ideia da contribuição genética
em uma característica complexa
o Não consigo acessar uma propensão individual, como nas
monogênicas, mas consigo estimar a proporção da causa dos fatores
genéticos em detrimento dos ambientais
 o Herdabilidade (H²) -> porcentagem da variação populacional de
uma característica que é devida a genes
 Consigo chegar nela de duas formas com os estudos
clássicos
 Abordagem de gêmeos para fenótipos qualitativos
(mais comum)
 Para fenótipos quantitativos, faço a medida de
semelhante de fenótipo em estudos de família
 Melhor medida que temos da influência genética num
fenótipo complexo
 Varia de 0 a 1, onde 0 seria toda a variação do fenótipo
devido a fatores ambientais, e 1, a genéticos
o Se herdabilidade é 80%, não significa que 80% do fenótipo é
genético
 Significa que 80% da variação encontrada no autismo é
devida a fatores genéticos
 Autismo, por exemplo, a concordância é MUITO maior em
monozigóticos do que em dizigóticos
 Na obesidade, a herdabilidade é de cerca de 60%; significa
que cerca de 60% da variação do IMC se dá por conta da
genética
 Problemas dos estudos com gêmeos -> se parte do pressuposto de que há
similaridade ambiental para os dois, o que pode não ser verdade na vida
real, pois, por exemplo, os dizigóticos podem ser até mesmo de sexos
diferentes
o Adotados
 Bem importante, pois ajuda bastante a separar genética e ambiente (principal
objetivo nos estudos clássicos)


  Filhos adotados com determinada doença biológica
o Pais adotados -> têm ambiente em comum, mas não genes
o Pais biológicos -> têm genes em comum, mas não ambiente
o Se vê a frequência da doença nos pais adotivos e nos pais
biológicos; se há mais concordância com pais adotivos, é mais
ambiental; se há mais concordância com biológicos, é mais genético


ESTUDOS GENÉTICOS MOLECULARES
 Vamos supor que todos os estudos clássicos dizem que há forte importância genética nessa
doença, então...
o Podemos procurar quais os genes ou variantes que influenciam essa doença!
 Estudos clássicos dizem se genética é importante, e os estudos moleculares “procuram” onde está
essa influência genética (se procura no DNA, no genoma, nos genes...)
o Os estudos clássicos já fazem mudanças clínicas importantes; se pergunta em qualquer
especialidade médica e da saúde sobre o histórico familiar de doenças
 Três abordagens principais:
o Associação -> mais clássica e amplamente utilizada
o Ligação -> também foi utilizada para doenças monogênicas e foi mais utilizada no início
o GWAS (Estudos de associação de todo o genoma) -> é mais recente e “high tech”,
bastante utilizada atualmente
 Associação
o Parte sempre de uma hipótese biológica a priori
o Se quero estudar a esquizofrenia, vou estudar a biologia e fisiologia da esquizofrenia, ver
quais mecanismos que influenciam o fenótipo, para então escolher os genes a serem
estudados (genes candidatos), os quais se relacionam com as proteínas as quais se
relacionam com a fisiopatologia da doença
 Por exemplo, se tenho fármaco que funciona muito bem para a esquizofrenia e
ele afeta a dopamina, então o gene que produz um receptor da dopamina é
uma boa ideia
o Então utiliza-se dados que já se têm a partir da fisiologia e biologia, a partir do que se sabe
dos mecanismos (proteínas) que afetam a doença, então genes envolvidos nesses
mecanismos são bons candidatos
o Diferentes abordagens possíveis, sendo a mais comum a populacional (caso/controle)
 A primeira coisa que se pensa para entender a doença é pegando indivíduos que
tem e outros que não têm a doença
o Outra abordagem seria a de famílias, em que pego o indivíduo afetado pela doença e
seus pais biológicos
o Associação tem essas duas abordagens, precisando anteriormente da hipótese biológica
para, então, escolher o gene
 Escolho o gene a partir de entender o mecanismo importante, um fármaco que
funcione...
o Escolhendo esse gene, primeiro preciso saber se ele varia; se ele não variar, não pode
ser ele (pois não explicaria as variações entre a população)
 A maioria dos genes variam, e o problema é que variam muito, tendo muitos
polimorfismos; por isso, é preciso escolher também com quais variantes se vai
trabalhar; para escolher a variante, há alguns critérios:
 Funcionalidade dessa variante (se troca um aminoácido, por exemplo) ->
vou escolher uma variante que possa influenciar uma mudança nessa
proteína que está sendo estudada
 A frequência dessa variante também é importante, pois se escolher uma
variante muito rara fica difícil de se conseguir um bom número amostral
 E também o que a literatura apresenta
 Se tem numa tabela, o genótipo de todos os afetados e de todos não-afetados; a
metodologia é de comparar a frequência de genótipo/alelos; se o alelo escolhido
não afeta, espera-se uma mesma frequência nos dois grupos
o Abordagem populacional:
 Em um grupo os afetados e no outro os controles; genotipo todos
 Compara-se a frequência de alelos; se o gene não for importante para a doença,
não há diferença entre a presença do alelo entre os grupos; de contrário, terei maior
número desses alelos no grupo afetado, tendo então uma associação com a doença


 Se vê uma frequência maior do alelo C entre os afetados
o Abordagem de família:
 Genotipo os pais e o afetado, vendo se há o alelo sendo passado de pais para
filho (que é afetado) de forma maior que o esperado
 
 Pego genótipos do pai, da mãe e do filho, e classifico entre transmitido e não
transmitido
 Nesse caso não há estratificação populacional, como pode ter no caso de
abordagem populacional (por exemplo, no grupo do caso há mais asiáticos, por
exemplo, que comumente possuem um alelo mais comum em determinado gene,
não tendo de fato uma relação com a doença...), mas há menos estudos com a
abordagem de família por questões logísticas
 Geralmente é um enfoque mais comum em doenças que atingem crianças,
como TDAH e autismo
 Estratificação populacional é o principal problema dos estudos de
associação; no Brasil, por exemplo, temos uma população muito
miscigenada, que não se sabe tão bem a genética da população;
o É possível que se ache associações espúrias, que na verdade são
“comuns” a algumas populações (ou descendentes) que, por algum
acaso, acabaram ficando “juntas” no mesmo grupo que está sendo
“testado”, apresentando que há uma associação, mas não há, de fato
o Antes de escolher o gene, tenho que ter o DNA dos indivíduos
 Tenho que escolher o caso e controle ou caso e pais biológicos
 Vou ter a amostra e vou precisar de uma amostra biológica; sangue ou saliva, o
mais comum
 Então escolho o gene, baseado numa hipótese biológica, depois a variante (o alelo;
pode ser mais de um, dependendo dos recursos que se tem)
 Genotipo todos os escolhidos para essa variante do gene escolhido, sendo a
metodologia mais comum o PCR, depois vejo se há algum alelo mais representado
nos casos
 Ligação
o Não preciso de hipótese biológica a priori, pegando marcadores ao longo de todo o
genoma, e vejo se ele está mais frequente nos doentes do que o esperado
 o Geralmente se usa mais pares de irmãos afetados; se encontrar marcador mais
compartilhado entre os afetados, digo que encontrei ligação com determinada região do
genoma
o Não seria a melhor abordagem para ver os pequenos efeitos dos genes nas doenças;
atualmente, pouco se usa essa
 Genome Wide Association Studies (GWAS)
o Faz uma varredura total, sendo um estudo de associação, mas sem necessidade de
hipótese biológica a priori
 Não se fica limitado a identificar um gene que já se tem o pressuposto de que ele
influencia; no GWAS, mostram outros genes, muito menos relacionados
diretamente; se descobre novos mecanismos que nem se imaginava influenciar na
doença
 “Mistura” de ligação com associação
o Não precisa de hipótese porque se usa chip em que, com ele, se consegue genotipar
milhares de polimorfismos (como SNPs) ao mesmo tempo; se tem uma grande
variabilidade dos genes dentro do mesmo chip
o O desenho é igual ao de associação: caso-controle, comparando frequência de alelos
para ver se tenho associação

o
 Vantagem: descobre-se genes novos, não precisando da hipótese biológica; se
descobre coisas que não seriam tão óbvias
 Desvantagem: preciso de amostras gigantescas; o p para ser significativo nesse
caso é de 10^-8 (diferente do 0,05 em outros casos), pois se genotipa MUITA
coisa, precisando ter MUITOS casos para considerar a associação; acabo perdendo
coisas com efeitos significativos por ter um p tão significativo; é um método
muito caro
 Estudando doenças complexas
o Não se conhece ainda todo o componente genético de nenhuma doença complexa
o Há um gap da herdabilidade que não se sabe; como no TDAH, que se sabe que tem
herdabilidade de perto de 80%, mas com GWAS só se alcança cerca de 20%, tendo esse
 gap, essa “herdabilidade perdida”, por diversas razões, como o desenho do estudo e
também as interações gene-gene e gene-ambiente, que não são consideradas no GWAS
o É muito difícil:
 MUITOS genes, cada gene com efeito pequeno, o que é metodologicamente difícil
de achar
 Também há muitas interações gene-gene e gene-ambiente que não se leva em conta
nos estudos
 Efeitos ambientais são diferentes em casa doença e população; separar os efeitos
genes-ambientes não é fácil
 Heterogeneidade genética -> genes de suscetibilidade para obesidade, por
exemplo, podem ser diferentes para diferentes populações
 Heterogeneidade fenotípica -> fenótipos são baseados no diagnóstico, que por si
só têm muitas questões a serem levantas; como na esquizofrenia, que possui
diferentes tipos, mas não se sabe se um tipo de esquizofrenia tem de fato a mesma
genética dos outros tipos
 Diferenças entre populações, sendo gênicas ou ambientais
o Tem surgido novas abordagens, se tem feito muitos avanços, mas não se tem o
componente genético completo de nenhuma doença complexa


o Identificar indivíduos mais dispostos (predisposição), é possível fazer a prevenção,
pensando também no aconselhamento (pensando na prevenção); as informações nos
ajudem no diagnóstico e também no tratamento (atualmente, é onde se aplica de
forma mais direta os conhecimentos)

 Testes genéticos geralmente apontam só informações de um ou dois genes, com poucas

variabilidades
 ESTUDO DIRIGIDO HERANÇA COMPLEXA

1. Quais as duas principais características das doenças complexas?

Elas são poligênicas, ou seja, há vários pares de genes em interação para determinar o fenótipo, e elas
também são multifatoriais, pois sua determinação se dá pela interação entre a genética e o ambiente.

2. Pensando no exemplo da altura, por que precisamos assumir que muitos genes (teoria poligênica)
influenciam as características quantitativas (contínuas)?
Pois há diversos valores possíveis para a altura das pessoas; se houvesse somente um gene envolvido, isso
limitaria muito as possibilidades de valores, pois estaria sujeito somente aos alelos possíveis para esse
gene. A teoria poligênica permite uma variação muito grande de valores.
Para pensarmos numa variação contínua, preciso assumir muitos genes, para ter muitas possibilidades
de altura.

3. Já para as características qualitativas (descontínuas) podemos assumir a teoria poligênica? Pra que
serve a teoria do limiar? Explique.
Sim, pois se considera que há uma variação dentro de um continuum, e essa variação ocorre em
distribuição normal. Para características qualitativas, entretanto, se considera um limiar a partir do
qual a pessoa é considerada portadora de determinada característica. Serve para prever o caráter
genético de uma característica multifatorial, no qual a pessoa cruza o limiar se houver os alelos
necessários e os fatores ambientais envolvidos.

4. Analise os gráficos abaixo e as frases correspondentes, analisando se são verdadeiras ou falsas:

a) As características quantitativas geralmente seguem um modelo de distribuição Gaussiana ou
distribuição normal. Verdadeiro

b) As características qualitativas também seguem um modelo de distribuição normal, mas os

indivíduos afetados cruzam um limiar (Modelo do Limiar). Verdadeiro
c) Nas características complexas quantitativas, há como saber o número de fatores importantes
(genéticos e ambietais) pela forma de distribuição da curva. Falso -> não se sabe o total de fatores
genéticos e ambientais que influenciam uma característica; forma da curva tem a ver com como a
característica se distribui na população

5. Analise as afirmações e coloque V (verdadeiro) ou F (falso). Justifique

a) (F) Agregação familiar garante que a genética tenha importância para um determinado fenótipo. Não,
pois uma família geralmente compartilha o mesmo ambiente e hábitos (como de alimentação).
b) (V) Para uma doença com alta herdabilidade esperamos alta taxa de concordância entre gêmeos
monozigóticos. Sim, pois compartilham 100% do genótipo e ambiente semelhante; se há grande
herdabilidade, espera-se que a genética influencie bastante na variação do fenótipo.
c) (F) Se uma determinada doença tem alta taxa de concordância entre gêmeos monozigóticos, isto
significa que a doença tem alta herdabilidade. Não, pois gêmeos monozigóticos geralmente possuem
ambiente semelhante.
d) (V) Para uma doença com alta herdabilidade esperamos encontrar agregação familiar para doença. Sim,
pois alta herdabilidade significa que a genética possui influência sobre a característica, e famílias
possuem genótipos parecidos.

6. Qual a melhor maneira de estimar herdabilidade para características qualitativas? Explique.

Em características qualitativas, se utiliza a abordagem com gêmeos, onde se considera que gêmeos, por
terem genótipo semelhantes (ou iguais), terão fenótipos também semelhantes. No caso, se faz a análise da
concordância de fenótipos em gêmeos monozigóticos e em gêmeos dizigóticos. Caso haja um grande
aumento na comparação entre as taxas de concordância de gêmeos monozigóticos com a de gêmeos
dizigóticos, se conclui uma alta herdabilidade, pois considera-se que o ambiente é o mesmo nos dois
casos, o que difere é a genética (gêmeos monozigóticos possuem maior semelhança genética).
Comparação da concordância entre gêmeos MZ e DZ; quanto maior a diferença entre a concordância
entre MZ e DZ, maior é a herdabilidade (H²).

7. Analise o gráfico abaixo que mostra a taxa de concordância para gêmeos monozigóticos (MZ) e
dizigóticos de duas doenças complexas. Baseado nestes dados, indique qual doença tem maior
herdabilidade. Justifique sua resposta.
Alergias possuem maior herdabilidade, pois há uma maior diferença entre as taxas de concordância de
MZ comparados à de DZ. Considerando os ambientes semelhantes para MZ e DZ, tem-se que a diferença
das taxas de concordância nas alergias se dá por influência genética.

8. Qual a contribuição dos estudos genéticos clássicos para o entendimento da genética das doenças
complexas? E qual a principal dificuldade destes estudos?
Os estudos clássicos buscam entender se existe ou não influência genética em determinada doença.
Servem para estudar características de doenças que fazem acreditar que há influência genética nela.
Porém, a principal dificuldade nesses estudos é conseguir “separar” a influência do ambiente sobre os
resultados encontrados.
A contribuição dos estudos clássicos é inferir/estimar o papel da genética; a dificuldade é separar o
ambiente.

9. Quais as abordagens possíveis nos estudos clássicos, e como contornar a dificuldade citada acima?
Os estudos clássicos possuem as abordagens de população, de família, de gêmeos e de adotados.
No caso de estudos de população, há a migração de uma população para um ambiente diferente, se
analisando se a incidência de um fenótipo se mantém ou não, o que indicaria a (forte) influência do
ambiente ou não; há muitos fatores confundidores.
Em estudos de família, geralmente se utiliza o cônjuge como “controle”, já que ele compartilha o
ambiente, mas não a genética.
No caso de estudos de gêmeos, o controle ideal seria de gêmeos monozigóticos que não compartilham o
mesmo ambiente, porém há dificuldades logísticas nisso; por isso, mais comumente se compara a
concordância entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos (ambos os tipos compartilham o ambiente, mas
nos MZ há maior compartilhamento de genótipo).
Os estudos de adotados possuem importante papel na separação do ambiente dos resultados, pois há
possibilidade de comparar a concordância com pais biológicos (compartilham genética, mas não
ambiente) e com os adotivos (compartilham ambiente, mas não genética).

10. Para que servem os estudos moleculares? E o que precisamos para realizar estes estudos?
Os estidos moleculares visam descobrir “onde” (variantes genéticas ou genes) está a influência genética
de determinada doença, após saber que de fato existe essa influência (com os estudos clássicos). Os
estudos moleculares permitem agir sobre a doença, ao passo que os clássicos “apenas” nos informam
sobre a influência (ou não) da genética. Nesse sentido, os estudos moleculares permitem entender melhor
os mecanismos da doença, propor intervenções mais eficazes, como fármacos.
Para fazer um estudo molecular, preciso conseguir acessar o DNA dos indivíduos; preciso identificar os
genótipos de afetados. Nos clássicos, são “somente” informações epidemiológicas, de comparar
frequências.
Nos moleculares, preciso amostras biológicas, como saliva e sangue (mais utilizadas), mas pode ser de
qualquer tecido. Preciso do DNA de pessoas afetadas e também de pessoas não afetadas, para serem do
grupo controle (geralmente).

11. Explique as três principais abordagens dos estudos moleculares, citando vantagens e desvantagens
de cada uma.
As três abordagens dos estudos moleculares são:
- Associação: precisam partir de uma base biológica a priori, para entender os mecanismos da doença a
fim de escolher um gene para estudar; posteriormente, precisa-se escolher uma das variantes do gene. É
preciso também escolher se irá utilizar uma abordagem populacional ou de família para o estudo. Por
fazer o estudo de um número mais limitado de genes, possui menos custos e logística mais simples.
- Ligação: não precisa de base biológica anterior, pois faz uma varredura no genoma dos indivíduos,
pegando marcadores ao longo do mesmo. Por conta disso, acaba não sendo possível de observar os
pequenos efeitos de alguns genes nas doenças, então não são muito utilizados.
- GWAS: é semelhante a um estudo de associação, porém sem a necessidade de uma base biológica
anterior. Nesse caso, se utiliza uma espécie de chip, com milhares de polimorfismos (variações de gene)
genotipados. Se compara a frequência de alelos para verificar se há associação com a doença, assim como
em estudos de associação. Nesse caso, além de ser uma metodologia de grandes custos, também precisa
de um número amostral extremamente alto, pois será comum se repetirem alguns polimorfismos dentro da
população. Para se ter um valor significativo, é necessário um número amostral muito grande.

12. Na opinião de vocês, qual a importância de identificar as variantes genética envolvidas nas doenças
complexas?
Ao saber as variantes genéticas que estão envolvidas nas doenças, é possível fazer uma intervenção mais
efetiva. Inicialmente, é importante pensar-se em predisposição devido à presença de variantes genéticas
envolvidas em determinada doença. Entretanto, sabe-se que as doenças comuns são multifatoriais e, por
meio desse conhecimento, pode-se atuar com fármacos mais eficientes e eficazes na doença, e, além
disso, pode-se atuar no ambiente e no comportamento do sujeito a fim de se ter a diminuição das
probabilidades de desenvolvimento da doença ou mesmo para diminuição de sintomas, por exemplo. Ao
saber o gene e as variantes genéticas, é possível estudá-los mais a fundo e entender com outros aspectos
biológicos e comportamentais estão relacionados e agir de forma mais assertiva.
Lidamos com fenótipos complexos, que causam sofrimento e morbidade, com influência da genética. As
doenças psiquiátricas também são as que mais possuem componente genético, com herdabilidade de
média a alta.

13. Cite 5 doenças comuns que tem herança complexa, onde o acompanhamento psicológico é
importante.
Transtorno do Espectro Autista, Obesidade, Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade,
Esquizofrenia e Transtorno Bipolar.

14. Qual a importância de entender a base genética dos transtornos psiquiátricos?

Assim como doenças de cunho mais físico, os transtornos psiquiátricos também são multifatoriais,
contanto com características de cunho ambiental, tal como de cunho genético. É importante compreender
a genética como mais uma fonte de auxílio na compreensão mais ampla dos transtornos mentais, pois
somente assim é possível se aproximar de entendê-los de fato. O comportamento, a personalidade e o
psiquismo de todo sujeito têm como base um substrato biológico, então ignorá-lo é deletério para
qualquer cliente, pois é uma percepção reducionista. Saber a base genética de transtornos mentais
permite, assim como em qualquer doença, uma atuação clínica mais adequada e completa.
Entender fatores genéticos podem ajudar desde diagnóstico, prognóstico e novos tratamentos.