Zika Virus e Microcefalia - Traduzido - Envio PDF

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PLoS Med. 2019 março; 16(3): e1002755. PMCID: PMC6400331

Publicado online em 5 de março de 2019. doi: 10.1371/journal.pmed.1002755 PMID: 30835728
A associaçã o entre a infecçã o pelo vı́rus Zika e a microcefalia no Brasil 2015–2017: uma
aná lise observacional de mais de 4 milhõ es de nascimentos
Oliver J. Brady , Conceitualização , Análise formal , Aquisição de financiamento , Investigação , Metodologia , Redação - rascunho
original , Redação - revisão e edição , 1, * Aaron Osgood-Zimmerman , Análise formal , Investigação , Metodologia , Redação -
revisão e edição , 2 Nicholas J. Kassebaum , Análise formal , Investigação , Metodologia , Redação – revisão e edição ,2, 3
Sarah E. Ray , Investigação , Administração de projetos , Supervisão , Redação – revisão e edição , 2 Valdelaine EM de Araújo ,
Curadoria de dados , Investigação , Validação , Redação – revisão e edição , 4 Aglaêr A. da Nóbrega , Curadoria de dados ,
Investigação , Validação , Redação – revisão e edição , 4 Livia CV Frutuoso , Curadoria de dados , Investigação, Validação ,
Redação – revisão e edição , 4 Roberto CR Lecca , Curadoria de dados , Investigação , Validação , Redação – revisão e edição , 4
Antony Stevens , Curadoria de dados , Investigação , Validação , Redação – revisão e edição , 4 Bruno Zoca de Oliveira , Curadoria
de dados , Investigação , Validação , Redação – revisão e edição , 4 José M. de Lima, Jr., Curadoria de dados , Investigação ,
Metodologia , Validação , Redação – revisão e edição , 4 Isaac I. Bogoch , Metodologia , Validação , Redação – revisão e edição , 5,
6, 7
Philippe Mayaud , Metodologia , Validação , Redação – revisão e edição , 8 Thomas Jaenisch , Metodologia , Validação , Ver PDF
Visualização , Redação – revisão e edição ,9 Ali H. Mokdad , Investigação , Metodologia , Supervisão , Redação – revisão e edição ,
2 Christopher JL Murray , Conceitualização , Investigação , Metodologia , Supervisão , Redação – rascunho original , Redação –
revisão e edição , 2 Simon I. Hay , Conceitualização , Aquisição de financiamento , Investigação , Supervisão , Redação - rascunho
original ,Redação – revisão e edição , 2 Robert C. Reiner, Jr. , Conceituação , Análise formal , Investigação , Metodologia ,
Supervisão , Visualização , Redação – rascunho original , Redação – revisão e edição , 2 e Fátima Marinho , Conceituação ,
Curadoria de dados , Investigação , Metodologia , Recursos , Supervisão , Validação , Redação – rascunho original, Redação –
revisão e edição 2, 4, *
Jenny E. Myers, Editora Acadêmica
Abstrato
Fundo
Em 2015, altas taxas de microcefalia foram relatadas no Nordeste do Brasil apó s o primeiro surto do vı́rus Zika
na Amé rica do Sul (ZIKV). As taxas de microcefalia relatadas em outras á reas afetadas pelo zika foram signi-
�icativamente menores, sugerindo causas alternativas ou o envolvimento de cofatores arbovirais na exacer-
baçã o das taxas de microcefalia.
Mé todos e descobertas
Combinamos dados de vá rios bancos de dados de relató rios nacionais no Brasil para estimar a exposiçã o a 9
causas conhecidas ou hipoté ticas de microcefalia para cada gravidez em todo o paı́s desde o inı́cio do surto de
ZIKV; isso gerou entre 3,6 e 5,4 milhõ es de casos (dependendo da aná lise) no perı́odo de 1º de janeiro de 2015
a 23 de maio de 2017. A associaçã o entre ZIKV e microcefalia foi testada estatisticamente contra modelos com
causas alternativas ou com modi�icadores de efeito. Nã o encontramos evidê ncias de causas alternativas nã o-
ZIKV do surto de microcefalia de 2015–2017, nem que a exposiçã o concomitante à infecçã o por arbovı́rus ou
vacinaçã o modi�icou o risco. Estimamos um risco absoluto de microcefalia de 40,8 (95% CI 34,2–49,3) por
10.000 nascimentos e um risco relativo de 16,8 (95% CI 3,2–369,1) devido à infecçã o pelo ZIKV no primeiro ou
segundo trimestre da gravidez; no entanto, como as taxas de infecçã o por ZIKV eram altamente variá veis, a
maioria das mulheres grá vidas no Brasil durante o surto de ZIKV estaria sujeita a nı́veis de risco mais baixos.
Associaçõ es estatisticamente signi�icativas do ZIKV com outros defeitos congê nitos també m foram detectadas,
mas com riscos relativos menores do que os da microcefalia (risco relativo < 1,5). Nossa aná lise foi limitada
pela falta de dados antes do estabelecimento da vigilâ ncia nacional do ZIKV, e seus achados podem ser afeta-
dos por causas de confusã o nã o mensuradas de microcefalia nã o disponı́veis em dados de vigilâ ncia coletados
rotineiramente. mas com riscos relativos mais baixos do que os da microcefalia (risco relativo < 1,5). Nossa
aná lise foi limitada pela falta de dados antes do estabelecimento da vigilâ ncia nacional do ZIKV, e seus achados
podem ser afetados por causas de confusã o nã o mensuradas de microcefalia nã o disponı́veis em dados de vig-
ilâ ncia coletados rotineiramente. mas com riscos relativos mais baixos do que os da microcefalia (risco relativo
< 1,5). Nossa aná lise foi limitada pela falta de dados antes do estabelecimento da vigilâ ncia nacional do ZIKV, e
seus achados podem ser afetados por causas de confusã o nã o mensuradas de microcefalia nã o disponı́veis em
dados de vigilâ ncia coletados rotineiramente.
Conclusõ es
Este estudo reforça a evidê ncia de que a infecçã o congê nita pelo ZIKV, particularmente nos 2 primeiros
trimestres da gravidez, está associada à microcefalia e, menos frequentemente, a outros defeitos congê nitos.
VerA PDF
nã o descoberta de causas alternativas para diferenças geográ �icas na taxa de microcefalia nos leva a supor que
a regiã o Nordeste foi afetada desproporcionalmente por esse surto de Zika, com 94% de um total estimado de
8,5 milhõ es de casos ocorrendo nessa regiã o, sugerindo a necessidade de pesquisas de soroprevalê ncia para
determinar o motivo subjacente.
Resumo do autor
Por que este estudo foi feito?
• No �inal de 2015, taxas acima da mé dia da malformaçã o congê nita microcefalia foram relatadas no Nordeste
do Brasil.
• Isso coincidiu com a primeira introduçã o do Zika nas Amé ricas, e logo surgiram evidê ncias da associaçã o
entre a infecçã o pelo vı́rus Zika na gravidez e a microcefalia.
• No entanto, taxas consideravelmente mais baixas de microcefalia foram observadas posteriormente em
outras partes do Brasil e em outras á reas para as quais o zika se espalhou posteriormente.
• Isso levou a sugestõ es de causas alternativas ou cofatores presentes no Nordeste do Brasil e incerteza sobre
a magnitude do risco enfrentado por mulheres infectadas com Zika na gravidez.
O que os pesquisadores fizeram e encontraram?
• Neste estudo, tentamos reunir informaçõ es sobre 9 causas conhecidas ou hipoté ticas de microcefalia para
cada nascimento no Brasil desde o inı́cio do surto de Zika. Em seguida, testamos estatisticamente diferentes
hipó teses sobre a causa do surto de microcefalia de 2015–2017 em todo o paı́s.
• Nã o encontramos evidê ncias de causas alternativas nã o Zika do surto de microcefalia, nem evidê ncias de
que o risco de microcefalia foi modi�icado por infecçã o concomitante por dengue ou vacinaçã o anterior
contra febre amarela.
• As mulheres infectadas com o vı́rus Zika no inı́cio da gravidez tiveram 17 vezes (intervalo de con�iança de
95% 3-369) mais chances de ter um �ilho com microcefalia.
• Descobrimos que o risco de microcefalia foi maior em mulheres com infecçã o por zika nos primeiros 2
trimestres e que essas mulheres també m podem ter maior risco de desenvolver outros defeitos congê nitos
nã o microcefalia, mas esse é um resultado mais raro da infecçã o congê nita por zika.
O que essas descobertas significam?
• Essas descobertas se somam à s crescentes evidê ncias de que a infecçã o pelo Zika no inı́cio da gravidez tem
uma associaçã o generalizá vel com a microcefalia e, em menor grau, com uma variedade de outros defeitos
congê nitos.
• O que este estudo acrescenta é a capacidade de mapear o impacto do Zika em á reas amplas e nos leva a
supor que o Nordeste do Brasil experimentou um surto de Zika signi�icativamente mais substancial do que
o resto do paı́s, com 92% de uma estimativa de 8,5 milhõ es de casos de Zika .
• Pesquisas de soroprevalê ncia com representantes da comunidade em todo o Brasil sã o necessá rias para
testar essa hipó tese e fornecer informaçõ es sobre o risco de novos surtos de Zika no Brasil.
Introduçã o
Perto do �inal de 2015, uma taxa anormalmente alta de microcefalia por malformaçã o congê nita foi relatada
em 7 dos estados do Nordeste do Brasil [ 1 ]. Este evento coincidiu com a primeira introduçã o conhecida do Ver
vı́-PDF
rus Zika (ZIKV) na Amé rica do Sul, que posteriormente se espalhou por todo o continente, levando a
Organizaçã o Mundial da Saú de a declarar uma Emergê ncia de Saú de Pú blica de Importâ ncia Internacional em
fevereiro de 2016 [ 2 ] .
Desde entã o, um crescente corpo de evidê ncias relacionou a infecçã o por ZIKV durante a gravidez com micro-
cefalia e outros resultados adversos do nascimento [ 3 – 6 ]. Há també m sugestõ es de que o ZIKV pode estar as-
sociado a uma gama mais ampla de anormalidades congê nitas e de desenvolvimento, algumas das quais po-
dem nã o ser aparentes até mais tarde na vida da criança [ 4 , 7 , 8 ]. As taxas de microcefalia inicialmente rela-
tadas em estados do Nordeste do Brasil (até 56,7 por 10.000 nascimentos) nã o foram documentadas em ou-
tros estados brasileiros (5,5–14,5 por 10.000 nascimentos) nem em outros paı́ses para os quais o ZIKV já se
espalhou [ 9 – 11 ] .
A microcefalia é uma manifestaçã o de anormalidades de crescimento in utero que levam a um tamanho anor-
malmente pequeno da cabeça. Em casos mais graves, a restriçã o do crescimento afeta o cé rebro e o sistema
nervoso central (SNC), podendo levar a prejuı́zos cognitivos permanentes considerá veis, caso o bebê sobrevi-
va. A microcefalia é um resultado conhecido de uma variedade de fatores, incluindo distú rbios cromossô micos
e outras sı́ndromes gené ticas, infecçõ es durante a gravidez (por exemplo, rubé ola, toxoplasmose) e exposiçã o a
toxinas nocivas durante a gravidez. Na ausê ncia de grandes surtos virais, a condiçã o afeta entre 0,4 e 4,3 indivı́-
duos por 10.000 nascimentos [ 12 ]. Medir essa taxa de referê ncia no Brasil tem sido um desa�io devido à s mu-
danças nas de�iniçõ es da condiçã o [ 11] e considerá vel variaçã o subnacional. No Brasil, na é poca da epidemia
de Zika, o diagnó stico de 'suspeita de microcefalia' era dado se a circunferê ncia da cabeça do bebê estivesse
signi�icativamente abaixo da mé dia ao nascer (<2 desvios padrã o abaixo da mé dia para idade gestacional e se-
xo). A presença de defeitos de crescimento do SNC só pode ser con�irmada por meio de té cnicas de imagem
craniana, geralmente por meio de tomogra�ia computadorizada (TC) ou ressonâ ncia magné tica (MRI). Crianças
com uma pequena circunferê ncia da cabeça no nascimento e com evidê ncia de imagem de cé rebro anormal ou
desenvolvimento do SNC receberam uma de�iniçã o de 'microcefalia con�irmada' em sistemas de noti�icaçã o de
rotina. A disponibilidade limitada de diagnó stico por imagem no Brasil no �inal de 2015 signi�icava que muitos
casos suspeitos ainda estavam sob investigaçã o, di�icultando a interpretaçã o das taxas relatadas na é poca.
Desde entã o,
As diferenças geográ �icas nas taxas de microcefalia desde o inı́cio do surto de ZIKV levaram a sugestõ es de que
pode haver modi�icadores de efeito ou causas adicionais, ainda desconhecidos, em jogo no Nordeste do Brasil [
13 ] . Isso pode incluir coinfecçã o ou aumento do sistema imunoló gico apó s exposiçã o anterior a �lavivı́rus e al-
favı́rus intimamente relacionados ao ZIKV, como os vı́rus da dengue e chikungunya. O aumento da doença de
Zika apó s a exposiçã o pré via ao vı́rus da dengue foi demonstrado in vitro [ 14 ] e em modelos de camundongos
[ 15 ], mas foi questionado em aná lises de soros humanos [ 16 ]. A distribuiçã o rural de casos noti�icados de
microcefalia em algumas á reas (uma caracterı́stica incomum dada a preferê ncia urbana do Aedes transmissor
do ZIKVmosquitos) també m levou alguns a sugerir o possı́vel envolvimento da contaminaçã o da á gua potá vel [
13 ] ou de causas zoonó ticas, como o vı́rus da diarreia viral bovina (BVDV), que pode causar defeitos congê ni-
tos em bovinos [ 17 ].
Testar tais hipó teses tem sido desa�iador por uma combinaçã o de razõ es prá ticas e teó ricas. Primeiro, os tama-
nhos das amostras para estudos de coorte prospectivos precisariam ser proibitivamente grandes para testar
hipó teses de modi�icadores de mú ltiplos efeitos para uma doença em que até 65% a 83% dos casos podem ser
assintomá ticos [ 18 , 19 ] e em um momento em que a epidemia está em declı́nio. Em segundo lugar, as aná li-
ses retrospectivas dos dados de vigilâ ncia de rotina precisam levar em conta as mudanças nas de�iniçõ es de
microcefalia e as mudanças nas prá ticas de noti�icaçã o de casos de zika ao longo do tempo e estar em uma es-
cala geográ �ica su�icientemente precisa para relacionar umas à s outras. Em terceiro lugar, permanece uma in-
certeza considerá vel na taxa de referê ncia da microcefalia nã o atribuı́vel ao ZIKV e sua variaçã o subnacional.
Ver PDF
Neste estudo, testamos a associaçã o entre ZIKV e uma sé rie de malformaçõ es congê nitas, enquanto controla-
mos outras causas que podem ter in�luenciado o aumento da microcefalia observada no Brasil. Usamos vá rios
bancos de dados em nı́vel nacional para estimar o nı́vel de exposiçã o ecoló gica ao ZIKV e outras causas conhe-
cidas e hipoté ticas de microcefalia para cada gravidez desde o inı́cio do surto de ZIKV. Em seguida, usamos es-
se grande conjunto de dados para comparar estatisticamente diferentes hipó teses para o padrã o observado de
microcefalia, com o objetivo de caracterizar a magnitude e a signi�icâ ncia estatı́stica da associaçã o ZIKV-
microcefalia.
Mé todos
Fontes de dados
Para cada nascido vivo no Brasil, a presença ou ausê ncia de anomalias congê nitas é registrada nas estatı́sticas
nacionais de saú de. No entanto, informaçõ es sobre a exposiçã o de cada uma dessas gestaçõ es a uma variedade
de pató genos prejudiciais, como o ZIKV, geralmente nã o sã o obtidas ou registradas. Como resultado, nossa
abordagem baseou-se na produçã o de uma estimativa individualizada de alta resoluçã o da prová vel exposiçã o
durante a gravidez, combinando o perı́odo da gravidez (semana entre a concepçã o e o nascimento) e o local
(municı́pio de residê ncia da mã e) com informaçõ es sobre exposiçõ es de candidatos (Zika, dengue, chikun-
gunya, BVDV e toxinas da á gua) contidas em outros bancos de dados. Dada a curta duraçã o do surto de ZIKV na
maioria dos municı́pios (mé dia de 3 semanas; Texto S1, seçã o 1.1), essa abordagem fornece uma medida de ex-
posiçã o muito mais especı́�ica do que os dados agregados.
Dados individuais de todos os nascidos vivos entre 1º de janeiro de 2015 e 23 de maio de 2017 foram extraı́-
dos do banco de dados do Sistema de Informaçõ es sobre Nascidos Vivos (SINASC), que també m incluiu dados
sobre idade e raça da mã e, sexo do bebê , data da gravidez e municı́pio de residê ncia da mã e (5.485 municı́pi-
os). Quaisquer defeitos congê nitos aparentes no nascimento foram registrados no SINASC de acordo com os
padrõ es da CID-10. Desde o inı́cio de dezembro de 2015, a noti�icaçã o de microcefalia ao sistema de Registro
de Eventos em Saú de Pú blica (RESP)—manifestada no ú tero, no nascimento ou no pó s-parto—é obrigató ria.
Aqui distinguimos 2 tipos de microcefalia: microcefalia morfoló gica (MM) e microcefalia com defeitos estrutu-
rais do SNC (doravante denominada microcefalia com defeitos cerebrais estruturais [MWSD]),
A partir de 13 de março de 2016 [ 20 , 21 ], o MM foi diagnosticado se a circunferê ncia da cabeça do bebê ao

nascer era menor ou igual a 31,9 cm para bebê s do sexo masculino ou 31,5 cm para bebê s do sexo feminino.
MWSD foi diagnosticado se as té cnicas de imagem subseqü entes (principalmente tomogra�ia computadorizada
e ressonâ ncia magné tica; Texto S1 , seçã o 1.2) revelaram anormalidades no desenvolvimento do cé rebro ou do
SNC. Aqui focamos nossa aná lise em nascimentos com MWSD, já que MWSD é o resultado mais grave da condi-
çã o e é menos afetado por variaçõ es naturais no tamanho do crescimento infantil. També m realizamos as mes-
mas aná lises no MM e relatamos todos os resultados no S2 Text, seçã o 2.4. Os registros com MWSD no RESP
(casos) foram padronizados para a de�iniçã o utilizada a partir de março de 2016 e, em seguida, pareados com
o registro correspondente no SINASC por meio de um algoritmo de correspondê ncia determinı́stica ( Texto S1 ,
seçã o 1.6), com as duplicidades identi�icadas removidas do SINASC. Todos os casos de MWSD (RESP) foram en-
tã o comparados a todos os nascimentos de controle (sem microcefalia) (SINASC).
Os casos semanais con�irmados por PCR de zika, dengue e chikungunya em cada municı́pio foram obtidos do
Sistema de Informaçã o de Agravos de Noti�icaçã o (SINAN). Só consideramos os dados do zika como con�iá veis
apó s a data de 8 de dezembro de 2015; antes desta data, a noti�icaçã o do Zika era esporá dica, nã o obrigató ria e
nã o testada por PCR e, portanto, atribuı́mos valores 'sem dados' a todas as semanas anteriores a esta data.Ver As PDF
contagens semanais foram convertidas em taxas de incidê ncia usando dados populacionais em nı́vel de muni-
cı́pio para fornecer uma probabilidade de infecçã o em cada municı́pio para cada semana [ 22 ]. Para cada gra-
videz, a incidê ncia semanal mé dia experimentada entre a concepçã o e a semana do nascimento (causa candi-
data e outros modelos de defeitos congê nitos;Figura 1) e a incidê ncia mé dia semanal entre os está gios de�ini-
dos da gravidez (modelos de exposiçã o tempo-especı́�icos) foram calculados. As semanas com dados ausentes
foram omitidas do cá lculo da mé dia (ou seja, assumimos que esses dados estavam ausentes aleatoriamente).
Optamos por focar nossa aná lise nos casos con�irmados por PCR devido à falta de especi�icidade do diagnó sti-
co clı́nico entre arboviroses com sintomas semelhantes. Como muitos dos testes de PCR foram feitos em labo-
rató rios centrais, foi observada pouca variaçã o geográ �ica na taxa de teste ou taxa de positividade ( Texto S1 ,
seçã o 1.1). També m repetimos a aná lise usando casos clinicamente suspeitos de zika, dengue e chikungunya e
relatamos os resultados no Texto S2 , seçã o 2.4.
Figura 1
Fontes de dados, processamento de dados e esquema de análise.
Os nú meros em negrito indicam o nú mero total de nascimentos em cada categoria; os nú meros em itá lico indicam o nú mero de
casos de microcefalia com defeitos cerebrais estruturais (MWSD) em cada categoria. IBGE, Instituto Brasileiro de Geogra�ia e
Estatı́stica; RESP, Registro de Eventos em Saú de Pú blica; SINAN/GAL, Sistema de Informaçã o de Agravos de
Noti�icaçã o/Gerenciador de Ambiente Laboratorial; SINASC, Sistema de Informaçõ es sobre Nascidos Vivos; SISAGUA, Sistema de
Informaçã o de Vigilâ ncia da Qualidade da A� gua para Consumo Humano.
A cobertura vacinal contra febre amarela em cada municı́pio no ano de 2016 foi obtida de Shearer et al. [ 23 Ver] PDF
(cená rio imparcial nã o direcionado), que usou dados plurianuais sobre doses especı́�icas por idade fornecidas
pelo programa nacional de imunizaçã o brasileiro. Dados nacionais sobre a incidê ncia de pesticidas e toxinas
transmitidas pela á gua nã o estavam disponı́veis. Em vez disso, usamos um proxy de exposiçã o, um ı́ndice de
qualidade da á gua potá vel variá vel no tempo ( Texto S1 , seçã o 1.3). Para a exposiçã o a potenciais vı́rus bovi-
nos, os dados de testes de agentes virais nã o estavam disponı́veis, entã o usamos a densidade de fazendas por
quilô metro quadrado em cada municı́pio como proxy para exposiçã o.
A situaçã o sociodemográ �ica de cada municı́pio foi quanti�icada por meio de um ı́ndice sociodemográ �ico (
Texto S1 , seçã o 1.5) que distingue os nı́veis de renda, educaçã o e fecundidade entre as á reas usando dados do
censo brasileiro de 2010 [ 22 ].
Todas as taxas de incidê ncia da doença, taxas de vacinaçã o contra a febre amarela e variá veis de densidade do
gado foram in�ladas de zero pela metade do valor mı́nimo de incidê ncia observado e transformadas em log.
Nenhuma colinearidade foi detectada entre todas as combinaçõ es de covariá veis (todos os fatores de in�laçã o
de variâ ncia abaixo de 2,5).
Seleçã o de dados
Informaçõ es ausentes ou implausı́veis no nı́vel individual foram encontradas em um pequeno nú mero de regis-
tros (0,28%; S1 Text , seçã o 1.4), que foram removidos da aná lise de regressã o (falta presumida aleatoriamen-
te, diferença mı́nima nas caracterı́sticas; S1 Text , seçã o 1.4 ).
Como a vigilâ ncia do ZIKV só foi estabelecida em todo o paı́s em dezembro de 2015 e a maioria dos casos de
MWSD ocorreu no inı́cio de 2016, nã o conseguimos identi�icar histó ricos completos de exposiçã o para a maio-
ria dos casos de MWSD. Portanto, geramos 2 conjuntos de dados separados: (i) um conjunto de dados de 'his-
tó rico de exposiçã o resumida' que requer informaçõ es sobre a exposiçã o ao ZIKV durante 1 ou mais semanas
de gravidez e (ii) um conjunto de dados de 'histó rico de exposiçã o completo' que requer informaçõ es sobre a
exposiçã o ao ZIKV em pelo menos 1 semana em cada um dos trimestres 1, 2 e 3, bem como o perı́odo de 10 se-
manas antes da concepçã o (Figura 1e Texto S1 , seçã o 1.4). Essas 2 seleçõ es de dados equilibram a minimiza-
çã o da seleçã o de dados (e, portanto, o vié s de seleçã o e a manutençã o do tamanho da amostra) e a de�iniçã o
precisa da exposiçã o.
Teste de hipó tese para causas de MWSD
Para identi�icar a causa mais prová vel do excesso de casos de MWSD observados no Brasil, vá rios modelos es-
tatı́sticos candidatos com diferentes exposiçõ es hipoté ticas foram formalmente comparados. Exposiçõ es pri-
má rias candidatas durante a gravidez incluı́ram (i) Zika, (ii) dengue, (iii) chikungunya, (iv) BVDV e (v) toxinas
da á gua. Alé m disso, també m testamos exposiçõ es de interaçã o entre zika e (i) dengue, (ii) chikungunya e (iii)
vacinaçã o pré via contra febre amarela. As exposiçõ es de interaçã o destinam-se a testar se a coinfecçã o (ou in-
fecçã o sequencial durante a gravidez) confere risco alé m da exposiçã o ao ZIKV isoladamente ou se a vacina
pré via contra febre amarela eleva o risco de exposiçã o ao ZIKV na gravidez. As exposiçõ es de interaçã o foram
calculadas multiplicando a variá vel de exposiçã o ao ZIKV pelas exposiçõ es de interaçã o candidatas. Devido à
raridade de algumas anormalidades congê nitas,24 ] foi escolhido para testar associaçõ es em todas as aná lises.
O conjunto de dados do histó rico de exposiçã o resumido foi escolhido para esta aná lise devido à sua alta re-
presentatividade dos está gios iniciais do surto; no entanto, isso signi�ica que as estimativas de risco relativo
podem nã o ser con�iá veis (tendenciosas para nulo) se a exposiçã o no inı́cio da gravidez tiver um efeito maior
do que a exposiçã o no �inal (consulte o momento da aná lise da exposiçã o).
Como o MWSD també m pode ser causado por vá rias outras causas alé m de nossas exposiçõ es candidatas (por Ver PDF
exemplo, causas ambientais, causas gené ticas e toxoplasmose, outras infecçõ es por rubé ola, citomegalovı́rus,
herpes e sı́�ilis [TORCH(S)]), em todos os modelos de exposiçã o testamos a inclusã o das seguintes variá veis de
fator de risco de linha de base: (i) idade da mã e, (ii) sexo do bebê e (iii) nı́vel socioeconô mico. Todas essas va-
riá veis foram anteriormente associadas a uma variedade de defeitos congê nitos [ 25 – 27 ]. També m incluı́mos
variá veis para semana (começando em 1º de janeiro de 2015) e regiã o (5 regiõ es) para explicar a variaçã o
espaço-temporal nã o explicada por nenhuma das outras covariá veis.
Todas as combinaçõ es de fatores de risco de linha de base foram testadas em combinaçã o com cada exposiçã o
hipoté tica (32 combinaçõ es de fatores de risco de linha de base × 8 exposiçõ es hipoté ticas = 256 modelos can-
didatos). A combinaçã o ideal de fatores de risco de linha de base para cada exposiçã o foi escolhida pelo
Crité rio de Informaçã o Akaike mı́nimo (AIC), que també m foi usado para comparar entre as exposiçõ es para
identi�icar a explicaçã o mais parcimoniosa para o padrã o observado de MWSD.
Testes para associaçõ es entre ZIKV e defeitos congê nitos nã o microcefá licos
Para testar uma associaçã o entre o ZIKV e mú ltiplos defeitos congê nitos nã o microcefalia, mantendo as taxas
de erro em toda a famı́lia, priorizamos o teste de hipó teses de (i) grupos de defeitos congê nitos suspeitos ou
previamente ligados à infecçã o materna pelo ZIKV e (ii) alta frequê ncia ( pelo menos 2 por 10.000 nascimen-
tos) defeitos congê nitos especı́�icos ( Texto S2 , seçã o 2.6). Para cada resultado de defeito congê nito, as variá -
veis de fator de risco de linha de base ideais foram selecionadas pelo AIC mı́nimo para contabilizar as causas
nã o-ZIKV de cada defeito congê nito. Esta aná lise també m usou o conjunto de dados do histó rico de exposiçã o
resumido para preservar o tamanho da amostra e porque nã o tı́nhamos nenhuma sugestã o anterior de que a
exposiçã o no �inal da gravidez diferia da exposiçã o precoce. Devido ao grande nú mero de resultados testados
para associaçã o ( n= 12), a correçã o de Bonferroni foi usada para ajustar os valores de p para manter a equiva-
lê ncia de p = 0,05.
Avaliaçã o do momento de risco durante a gravidez
Para identi�icar em quais perı́odos gestacionais a infecçã o materna pelo ZIKV foi associada ao aumento do ris-
co de MWSD, repetimos a aná lise de regressã o com exposiçã o desagregada em 1 de 4 categorias: antes da con-
cepçã o (até 10 semanas antes), trimestre 1, trimestre 2 e trimestre 3 Isso exigia o uso de todo o conjunto de
dados do histó rico de exposiçã o que excluı́a muitos dos casos da primeira fase da epidemia, mas continha in-
formaçõ es mais completas sobre a exposiçã o de cada mã e durante a gravidez. Fatores de risco basais foram in-
cluı́dos e selecionados por AIC mı́nimo; no entanto, a ú nica covariá vel contı́nua para 'semana' e a covariá vel de
5 categorias 'regiã o' foram ainda mais desagregadas para explicar melhor a correlaçã o espacial e temporal re-
sidual e, assim, fornecer estimativas imparciais do risco relativo de ZIKV. Foram incluı́dos um prazo de efeito �i-
xo para cada mê s entre outubro de 2015 e julho de 2016 (coincidindo com o principal surto de MWSD), bem
como prazos para os anos de 2015, 2016 e 2017 para meses fora desse intervalo (aumento de 1 para 12 efeitos
temporais) . Alé m disso, todos os nascimentos em estados com incidê ncia superior a 9 casos de MWSD por
10.000 nascidos vivos receberam um efeito �ixo estadual (aumento de 5 para 12 efeitos espaciais).
As incidê ncias cumulativas de ZIKV nos trimestres 1 e 2 foram parcialmente colineares ( R 2 = 0,75) e foram
combinadas em uma ú nica covariá vel (incidê ncia cumulativa de Zika nos primeiros 2 trimestres). Aná lises adi-
cionais com dados trimestrais separados (detalhados no Texto S2 , seçã o 2.5) investigaram os possı́veis efeitos
diferenciais entre a exposiçã o nos trimestres 1 e 2.
Mapeando os riscos relativos e absolutos do MWSD e estimando a carga de casos de Zika

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Como a microcefalia é um resultado raro da gravidez, é necessá rio um grande nú mero de nascimentos para
fornecer estimativas brutas precisas da verdadeira taxa de microcefalia em cada municı́pio. Como um nú mero
tã o grande de nascimentos nã o ocorreu em muitos municı́pios ( Texto S1 , seçã o 1.2), geramos superfı́cies sua-
ves de taxa de microcefalia (mé dia no perı́odo de janeiro de 2015 a maio de 2017) que representavam conta-
gens variá veis de nascimentos usando um modelo aditivo generalizado ( GAM).
O GAM incluiu contagens de nascimentos com e sem MWSD como resposta e (i) um spline de placa �ina bidi-
mensional de latitude e longitude, (ii) a mé dia de todo o municı́pio previu a probabilidade de ocorrê ncia do
ZIKV a partir de um mapa de nicho ecoló gico do Zika [ 28 ], (iii) o ı́ndice sociodemográ �ico mé dio das mã es em
cada municı́pio e (iv) a idade mé dia das mã es em cada municı́pio. Splines de placa �ina foram escolhidos por
seu suporte bidimensional, com parâ metros de suavizaçã o selecionados por validaçã o cruzada generalizada
com altos valores iniciais de otimizaçã o ( k = 1.000) para capturar alta heterogeneidade espacial.
Para estimar a carga de casos de Zika ao longo de toda a epidemia, projetamos a incidê ncia de Zika necessá ria
para gerar a taxa de casos de MWSD observados de acordo com nossas melhores estimativas da associaçã o
ZIKV-MWSD. Usamos os resultados do modelo de exposiçã o por tempo especı́�ico (Figura 1); enquanto se ajus-
tava principalmente aos recordes da segunda onda da epidemia (Figura 1), continha a de�iniçã o mais precisa
de exposiçã o e gerava a melhor estimativa de risco absoluto e relativo. Para cada municı́pio, todos os nasci-
mentos ao longo do perı́odo foram agrupados e os coe�icientes do modelo de regressã o (mé dia e intervalos de
con�iança de 95%) foram usados para prever a taxa esperada de casos de MWSD na linha de base (ou seja, na
ausê ncia de zika) (janeiro de 2015– maio de 2017). O resı́duo entre a taxa prevista e observada de casos de
MWSD (apó s suavizaçã o com a previsã o mé dia da aná lise de mapeamento GAM) foi combinado com as estima-
tivas de parâ metros da equaçã o de regressã o e usado para resolver a incidê ncia de ZIKV necessá ria em cada
gravidez para gerar o observado Taxas de MWSD.
Todas as aná lises foram realizadas no R versã o 3.3.3 [ 29 ] usando os pacotes 'logistf' e 'mgcv'. Embora nã o
possamos compartilhar publicamente os dados individuais sobre gestaçõ es e seus resultados de saú de usados
nesta aná lise devido a questõ es de identi�icaçã o, resumos agregados em alta resoluçã o espaço-temporal (mu-
nicı́pio e semana) estã o disponı́veis gratuitamente no seguinte repositó rio online : https://doi.org/10.6084
/m9.�igshare.7359197.v1 . Disponibilizamos publicamente o có digo usado para analisar os dados e fornece-
mos resumos extensos do conjunto de dados no S1 Text , seçã o 1.1 e 1.2, para aumentar a transparê ncia (
https://github.com/obrady/Brazil_microcepahly_analysis_public). Este estudo foi aprovado pelo comitê de é ti-
ca da London School of Hygiene & Tropical Medicine (Ref: 14603). O envio completo do conselho de revisã o
institucional (IRB) pode ser encontrado em S1 IRB , o plano de aná lise estatı́stica em S1 Analysis Plan e a lista
de veri�icaçã o STROBE em S1 STROBE . Desvios subsequentes do plano de aná lise sã o detalhados no Texto S1 ,
seçã o 1.9, que incluı́a a necessidade de de�inir resumos separados e conjuntos de dados completos de exposi-
çã o devido ao estabelecimento tardio da vigilâ ncia do zika. Os resultados iniciais e modi�icados e uma discus-
sã o das mudanças relevantes sã o fornecidos no Texto S1 , seçã o 1.9.
Resultados
Um total de 6.860.743 nascimentos ocorreu entre 1º de janeiro de 2015 e 23 de maio de 2017. Um total de
2.791 desses nascimentos resultou em MWSD, com a maior concentraçã o entre novembro de 2015 e maio de
2016 e nı́veis elevados continuando a ser observados durante o restante de 2016 (Figura 1). Como a vigilâ ncia
do zika era esporá dica antes de dezembro de 2015, selecionamos 2 conjuntos de dados separados: histó rico
resumido de exposiçã o (informaçõ es sobre exposiçã o em algum momento da gravidez) e histó rico completo de
exposiçã o (informaçõ es sobre exposiçã o durante a gravidez). No conjunto de dados resumidos de exposiçã o,
2.202.714 (41%) gestaçõ es foram potencialmente expostas ao ZIKV em nı́veis variados. Ver PDF
Causa do surto de microcefalia de 2015–2017
Primeiro, testamos a presença de modi�icadores de efeito e causas alternativas com maior probabilidade de ex-
plicar a epidemia de microcefalia observada no Brasil. Esta aná lise foi realizada no conjunto de dados resumi-
dos do histó rico de exposiçã o (Figura 1; 5.360.851 gestaçõ es com 2.282 casos MWSD). Isso manteve a repre-
sentatividade dos está gios iniciais do surto, mas pode in�luenciar as estimativas de risco relativo para o nulo.
Para distinguir as causas dessa epidemia de microcefalia da taxa mé dia de fundo de longo prazo de MWSD e
sua variaçã o espacial, incluı́mos uma sé rie de variá veis de risco de fundo em cada regressã o. Em quase todos
os modelos, as covariá veis de sexo do bebê e regiã o foram mantidas (maior risco na regiã o Nordeste e em be-
bê s do sexo feminino), enquanto a idade da mã e, a semana e o nı́vel do ı́ndice sociodemográ �ico foram removi-
dos pela seleçã o do modelo (Figura 2).
Figura 2
Associação entre exposições de candidatos e microcefalia com defeitos cerebrais estruturais.
O risco relativo compara á reas sem exposiçã o à quelas com incidê ncia mediana da exposiçã o. Os modelos ajustados incluı́ram va-
riá veis para regiã o e sexo do bebê (somente modelos de vı́rus da diarreia viral bovina, Zika e Zika [coinfecçã o com chikungunya];
Texto S2 , seçã o 2.9). *A coluna �inal mostra o Akaike Information Criterion (AIC) de um modelo base incluindo uma covariá vel
para regiã o menos o AIC do modelo de exposiçã o ajustado (uma reduçã o maior no valor de AIC equivale a um modelo de exposi-
çã o mais prová vel).
Figura 2mostra os riscos relativos de MWSD devido à exposiçã o a uma variedade de causas candidatas e modi-
�icadores de efeito antes e depois do ajuste para a taxa de fundo local. A exposiçã o isolada ao ZIKV é a explica-
çã o mais prová vel do padrã o observado de MWSD, mostrando uma reduçã o signi�icativamente maior no valor
de AIC em relaçã o ao modelo de linha de base (sem exposiçã o) do que outras exposiçõ es hipoté ticas ou mode-
los que consideraram modi�icadores do efeito arboviral (Figura 2). Enquanto outras exposiçõ es mostram mag-
nitude menor, mas associaçõ es estatisticamente signi�icativas com MWSD (por exemplo, dengue e chikungunya
emFigura 2), provavelmente devido à colinearidade parcial com a transmissã o do zika, pois nã o explicaram a
variaçã o adicional em modelos que també m continham uma variá vel de exposiçã o ao zika (Figura 2). Essa des-
coberta també m foi robusta para o tamanho de nascimento abaixo da mé dia geralmente observado na regiã o
Nordeste ( Texto S2 , seçã o 2.0) e a reduçã o de 15% na taxa de natalidade que ocorreu durante o surto de ZikaVer PDF
( Texto S2 , seçã o 2.1). O ZIKV també m foi identi�icado como a causa mais prová vel ao usar dados agregados
com uma estrutura de modelo alternativa (Poisson) ( S2 Text , seçã o 2.2). També m nã o encontramos evidê nci-
as para o envolvimento da raça da mã e nessa associaçã o ( Texto S2 , seçã o 2.3). Associaçõ es semelhantes foram
encontradas para MM e ao usar casos suspeitos de zika em vez de casos de zika con�irmados por PCR ( Texto
S2 , seçã o 2.4).
A infecçã o com ZIKV nos primeiros 2 trimestres confere o maior risco de MWSD
Desagregaçã o da associaçã o ZIKV-microcefalia por tempo de infecçã o durante a gravidez usando o conjunto de
dados completo do histó rico de exposiçã o (Figura 1) mostraram que o risco se concentra nos 2 primeiros tri-
mestres da gravidez (Figura 3). Devido à colinearidade entre a exposiçã o no trimestre 1 e no trimestre 2, nã o
pudemos a�irmar de�initivamente qual conferiu o maior risco. No entanto, testar combinaçõ es de modelos com
trimestre 1 ou trimestre 2 omitido ( Texto S2 , seçã o 2.5) forneceu algumas evidê ncias de que a infecçã o no se-
gundo trimestre conferiu um risco maior de MWSD.
Figura 3
Risco relativo de microcefalia com defeitos cerebrais estruturais (MWSD) devido à infecção pelo vírus Zika em
diferentes momentos da gravidez.
Os pontos pretos e as barras azuis representam a mé dia e os intervalos de con�iança de 95%, respectivamente, do risco relativo
estimado de microcefalia para mulheres expostas a nı́veis mé dios de incidê ncia do vı́rus Zika em diferentes momentos da gravi-
dez. A linha vermelha mostra um risco relativo de 1 (ou seja, sem risco).
Descobrimos que a infecçã o por ZIKV antes da concepçã o (até 10 semanas) també m pode conferir risco eleva-
do, mas em um nı́vel menor do que a infecçã o no trimestre 1 ou 2. Nã o encontramos associaçã o entre infecçã o
no terceiro trimestre e risco elevado de MWSD. Os mesmos achados foram alcançados usando MM ( Texto S2 ,
seçã o 2.4), exceto que o risco relativo nã o foi signi�icativo para infecçã o por ZIKV pré -concepçã o.
Estimando o risco absoluto e relativo de MWSD devido à infecçã o por ZIKV na gravidez
Os modelos de exposiçã o de tempo especı́�ico fornecem a estimativa mais precisa da magnitude da associaçã o
entre ZIKV e MWSD porque de�ine claramente a exposiçã o e inclui um nú mero maior de covariá veis espaço-
temporais para capturar adequadamente a variaçã o no MWSD devido a causas nã o relacionadas ao ZIKV , por
exemplo, infecçõ es gené ticas, ambientais e TORCH(S). O uso das previsõ es desse modelo na ausê ncia de qual-Ver PDF
quer Zika sugeriu uma taxa mé dia nacional de MWSD de 0,94 (95% CI 0,02–2,71) por 10.000 nascimentos,
com as taxas mais altas nas regiõ es Centro-Oeste e Nordeste ( Texto S1 , seçã o 1.7). Ao usar a de�iniçã o expan-
dida de MM, essa taxa de base aumentou para 1,80 (95% CI 1,77–1,82), o que provavelmente é um nú mero
mais compará vel com os esforços de vigilâ ncia em andamento da microcefalia fora do Brasil [12 ]. As taxas ba-
sais previstas també m foram marginalmente mais altas em bebê s do sexo feminino (risco relativo 1,25 [IC
95% 1,05–1,48]), mais altas na segunda metade de 2016, no �inal do surto de ZIKV, e mais altas no estado do
Amapá , no norte, com o 2 ú ltimos achados possivelmente devido ao aumento dos esforços de vigilâ ncia.
Isso implicaria que 645 (IC de 95% 149–1.854) dos 2.791 casos de MWSD foram devidos a causas nã o relacio-
nadas ao Zika. Durante o mesmo perı́odo, 152 casos de MWSD positivos para TORCH(S) foram relatados; no
entanto, apenas um subconjunto foi testado (2.004 de 2.791 testados), e o teste cobriu apenas um pequeno nú -
mero de causas potenciais de microcefalia e pode ter sido usado no momento errado da gravidez.
As mulheres cujo primeiro ou segundo trimestre de gravidez ocorreu durante um surto de Zika tiveram, em
mé dia, um risco relativo de 4,55 (95% CI 3,14–6,52) de MWSD em comparaçã o com mulheres grá vidas antes
ou depois do surto (Figura 3); no entanto, esse risco relativo variou consideravelmente dependendo do tama-
nho do surto de ZIKV no municı́pio de residê ncia. Até onde sabemos, apenas 1 estudo mediu a verdadeira taxa
de ataque de ZIKV em humanos usando pesquisas de soroprevalê ncia de IgG representativas da populaçã o [ 30
], encontrando uma taxa de ataque de 66% na cidade de Salvador, Bahia. Ajustando nossa estimativa para este
municı́pio (tabela 1) produz um risco relativo de MWSD para uma mã e individual infectada durante a gravidez
de 16,80 (95% CI 3,21–369,10).
tabela 1
Risco individual estimado de MWSD.
Medir Risco absoluto de MWSD por 10.000 nascimentos * Risco relativo de

ou probabilidade percentual de infecção por ZIKV MWSD (95% CI)
(95% CI)
Para uma gestante residente no Brasil (da 4,08 (2,63–7,24) 4,33 (0,97–332,12)
**
aná lise atual )
Para uma gestante residente em Salvador, 25,85 (22,85–29,25) 27,44 (8,44–1.340,95)

**
BA (da aná lise atual )
Probabilidade percentual de infecçã o pelo 63,3% (59,4%–66,8%) —

ZIKV para gestante residente em Salvador,
BA (de [ 30 ])
Para uma mulher grá vida infectada *** com 40,84 (34,20–49,25) 16,80 (3,21–369,10)
ZIKV na gravidez (combinando a aná lise
atual e [ 30 ])
*O risco absoluto inclui o risco devido ao Zika e outras causas bá sicas de MWSD.
**As estimativas de aná lise atuais sã o dos modelos de exposiçã o especı́�icos do tempo (Figura 1) e comparar o risco de MWSD
previsto pelo modelo dado o ZIKV experimentado em cada á rea em comparaçã o com o risco previsto sem exposiçã o ao ZIKV.
***A infecçã o inclui casos sintomá ticos e assintomá ticos.
BA, Bahia; MWSD, microcefalia com defeitos cerebrais estruturais; ZIKV, Zika vı́rus.
Ver PDF
Mapeamento da taxa MWSD atribuı́vel ao ZIKV e risco relativo (Fig. 4A e 4B) mostrou alta heterogeneidade na
exposiçã o e risco subsequente. Algumas mulheres que vivem na regiã o Nordeste experimentaram um risco re-
lativo pró ximo a 20-30, o que correspondeu a uma taxa de 15-27 casos de MWSD por 10.000 nascimentos, en-
quanto na maioria das outras á reas as taxas foram muito mais baixas.
Figura 4
Concentração do surto do vírus Zika (ZIKV) no Nordeste do Brasil.
Esta �igura mostra (A) a taxa absoluta atribuı́vel ao ZIKV de microcefalia com defeitos cerebrais estruturais (MWSD) por 10.000
nascidos vivos, (B) o risco relativo de MWSD no nascimento devido ao surto de ZIKV ocorrido em cada municı́pio, (C) o modelo
-incidê ncia cumulativa de casos de Zika sintomá ticos previstos em uma escala de log 10, e (D) o total de casos sintomá ticos cu- Ver PDF
mulativos de Zika previstos pelo modelo em uma escala de log 10. Todos os mapas mostram as previsõ es em nı́vel de municı́pio
calculadas em mé dia ou somadas durante o perı́odo de janeiro de 2015 a maio de 2017.
Uma associaçã o consistente sugere que o ZIKV impactou desproporcionalmente o Nordeste do Brasil
A vigilâ ncia regular e con�iá vel do Zika nã o foi estabelecida até dezembro de 2015, quando o ZIKV já estava cir-
culando no Brasil por 9 a 22 meses [ 31 – 33 ], causando um nú mero desconhecido de casos. Usando a taxa de
casos noti�icados de MWSD e a associaçã o ZIKV-microcefalia quanti�icada acima, estimamos o nú mero de ca-
sos que teriam sido identi�icados se o sistema de vigilâ ncia estivesse em vigor desde janeiro de 2015 e assu-
mindo que o Zika era a ú nica causa das taxas excessivas de microcefalia observadas (isto é , sem confusã o nã o
medida; Texto S2 , seçã o 2.5). Essa abordagem sugere que 8,5 (95% CI 1,1–29,8) milhõ es de casos sintomá ticos
de zika ocorreram no Brasil desde o inı́cio do surto (mesa 2eFig 4D). O Nordeste do Brasil tem sido a regiã o
mais afetada, com 94% (IC 95% 90%–97%) do total de casos estimados. Houve també m considerá vel hetero-
geneidade na incidê ncia na regiã o Nordeste, sendo os estados litorâ neos do Rio Grande do Norte, Paraı́ba,
Pernambuco, Alagoas e Sergipe os mais afetados. Algumas á reas da regiã o Norte també m experimentaram nı́-
veis de incidê ncia de Zika compará veis aos da regiã o Nordeste, particularmente o estado de Roraima (Fig. 4C).
Comparaçõ es entre casos estimados e relatados (mesa 2) sugerem que apenas uma pequena fraçã o (<1%) do
total de casos de Zika foram noti�icados em á reas onde o surto começou, como a regiã o Nordeste, enquanto a
subnoti�icaçã o foi muito menor em á reas que nã o tiveram transmissã o signi�icativa até mais tarde no surto
(por exemplo, regiã o Sudeste, 3% dos casos noti�icados).
mesa 2
Total estimado de casos sintomáticos de zika durante o surto (janeiro de 2015 a maio de 2017).
Região casos estimados Porcentagem de Incidência por 100.000 Porcentagem de casos

carga habitantes noti�icados
centro- 156.404 (11.288–812.226) 1,85 (1,04–2,72) 1.114,8 (80,5–5.789,5) 1,41 (0,27–19,52)

oeste
Norte 61.431 (4.967–326.294) 0,73 (0,46–1,09) 424,7 (34,4–2.256,1) 5,26 (0,99–65,01)
Nordeste 7.940.825 93,73 15.171,8 (2.010,9–51.334,4) 0,02 (0,01–0,17)

(1.051.502–26.868.097) (90,06–96,93)
Sul 7.187 (469–46.021) 0,08 (0,04–0,15) 26,3 (1,7–168,5) 2,34 (0,37–35,82)
Sudeste 306.063 (16.607–1.779.332) 3,61 (1,53–5,96) 390,1 (21,2–2.267,6) 3,07 (0,53–56,57)
Total 8.471.910 100,00 4.539,9 (581,9–15.986,4) 0,20 (0,06–1,55)

(1.085.834–29.831.971)
As previsõ es mé dias com intervalos de con�iança de 95% entre parê nteses sã o mostradas.
Zika també m mostra associaçõ es de menor magnitude com algumas outras anomalias congê nitas
detectá veis no nascimento
Ver PDF
Para testar quaisquer outros possı́veis impactos congê nitos do ZIKV, repetimos este teste para associaçã o en-
tre ZIKV e diferentes tipos de resultados congê nitos nã o microcefalia. Isso envolveu o uso do conjunto de da-
dos do histó rico de exposiçã o resumida com 5.360.851 nascimentos e 34.757 defeitos congê nitos noti�icados (
Figura 1). Estes incluı́ram apenas defeitos congê nitos que eram aparentes e diagnosticá veis no nascimento,
foram noti�icados por meio de sistemas de noti�icaçã o de nascimento de rotina (SINASC) e eram independen-
tes do sistema de noti�icaçã o de microcefalia (RESP).
Apó s o ajuste para causas nã o-ZIKV com as variá veis bá sicas, encontramos uma associaçã o estatisticamente
signi�icativa entre Zika e polidactilia, hipospá dia, deformidades nos pé s, hidrocefalia e um grupo maior de de-
feitos oculares, de cabeça e pescoço e cerebrais (qui-quadrado, todos p < 0,01;Figura 5). Alé m disso, defeitos
congê nitos musculoesquelé ticos també m foram signi�icativos na aná lise MM ( Texto S2 , seçã o 2.4). Embora es-
tatisticamente signi�icativo, a taxa atribuı́vel ao zika e o risco relativo desses defeitos foram consideravelmente
menores do que os da microcefalia (1,1–1,5 versus 4,1;Figura 5etabela 1), sugerindo que eles eram um resulta-
do mais raro da infecçã o congê nita pelo ZIKV em comparaçã o com a microcefalia.
Figura 5
Riscos relativos de defeitos congênitos não microcefálicos selecionados com vírus Zika.
As á reas de exposiçã o foram de�inidas como municı́pios que tiveram pelo menos 1 caso de zika. As previsõ es de risco relativo
(RR) ajustadas mostram as previsõ es para a incidê ncia mediana de Zika observada nos municı́pios brasileiros ao longo do perı́o-
do. A mé dia e os intervalos de con�iança de 95% do risco relativo sã o mostrados. A estatı́stica do teste do qui-quadrado foi utili-
zada com correçã o de Bonferroni dos valores de p para 12 testes de hipó teses. Resultados signi�icativos no nı́vel p = 0,05 sã o in-
dicados por um asterisco (*). As categorias completas da CID-10 para defeitos agrupados sã o fornecidas no Texto S2 , seçã o 2.6. 1
A categoria Todos os defeitos cerebrais exclui a microcefalia.
Discussã o
Aqui apresentamos ao nosso conhecimento a primeira aná lise individual de todos os nascimentos no BrasilVer PDF
desde o inı́cio do mais recente surto de ZIKV. Mostramos que, apesar de taxas mais baixas de microcefalia se-
rem relatadas fora do Nordeste do Brasil, houve uma associaçã o consistente entre Zika e microcefalia que nã o
foi modi�icada por modi�icadores de efeito arboviral ou outras causas ambientais. E� prová vel que a infecçã o
nos primeiros 2 trimestres con�ira o maior risco, com as mulheres que vivem em á reas mé dias de surto de
ZIKV sujeitas a um risco relativo de 4,55 (IC 95% 3,14-6,52) de MWSD e possı́vel aumento menor do risco de
outros defeitos congê nitos. Essa associaçã o consistente sugere que cerca de 8,5 (IC 95% 1,1–29,8) milhõ es de
casos sintomá ticos de Zika ocorreram no Brasil desde o inı́cio do surto, com a maioria (>90%) concentrada na
regiã o Nordeste.
Uma das principais limitaçõ es deste estudo é o uso de uma medida ecoló gica observacional de exposiçã o, ne-
cessá ria devido à s baixas taxas de testes con�iá veis de ZIKV em mulheres grá vidas durante o surto de ZIKV.
Tentamos limitar o impacto disso usando dados de nı́vel individual para criar uma correspondê ncia de resolu-
çã o espaço-temporal muito maior do que normalmente é possı́vel em estudos ecoló gicos. Uma vantagem dessa
abordagem ecoló gica é sua insensibilidade à subnoti�icaçã o e a proporçã o de infecçõ es por ZIKV que sã o sinto-
má ticas, se ambas permanecerem consistentes no espaço e no tempo. Isso é importante porque uma grande
proporçã o de zika [ 34 ] e potencialmente microcefalia [ 35] os casos provavelmente nã o foram relatados pela
vigilâ ncia de rotina. Para nossa aná lise, isso pode in�luenciar as estimativas de risco absoluto, mas nã o as esti-
mativas de risco relativo ou força de associaçã o. També m fomos capazes de traduzir nossas estimativas de ris-
co relativo no nı́vel da comunidade para um nı́vel individual usando dados sobre as taxas de infecçã o por ZIKV
da cidade de Salvador, estimando que uma mã e infectada durante a gravidez tem um risco relativo de 16,80 (IC
95% 3,21–369,10). de seu �ilho nascer com MWSD. Esse risco relativo em nı́vel individual se sobrepõ e à s esti-
mativas de caso-controle — 73 (95% CI 13–∞) [ 5 ] — e estudos observacionais em nı́vel populacional — 53,4
(95% CI 6,5–1061,2) [ 36 ] e 18–127 [ 9]. Esta aná lise re�ina a base de evidê ncias de que a infecçã o por ZIKV
na gravidez está associada a um aumento de aproximadamente 15 a 75 vezes no risco de microcefalia, depen-
dendo muito da taxa de referê ncia local nas con�iguraçõ es em questã o. Pela primeira vez, até onde sabemos,
també m mostramos que essa associaçã o é consistente em uma ampla á rea, incluindo uma variedade de con�i-
guraçõ es.
Nossos resultados sugerem que a associaçã o ZIKV-microcefalia nã o foi modi�icada pela coinfecçã o com os vı́-
rus da dengue ou chikungunya, nem foi modi�icada pela vacinaçã o pré via para febre amarela. Nã o fomos capa-
zes de testar se a infecçã o por dengue ou chikungunya antes da gravidez afetou a relaçã o ZIKV-MWSD. Devido
à s limitaçõ es de dados passivos, incluindo erros de diagnó stico e imunidade subjacente, estudos prospectivos
de coorte de dengue, como os estabelecidos na Nicará gua [ 37 ] e no Peru [ 38], onde o momento da exposiçã o
passada de indivı́duos à dengue é bem caracterizado, oferecem a melhor oportunidade para investigar o efeito
da possı́vel reaçã o cruzada do vı́rus ZIKV-dengue na gravidade aguda da doença Zika. No entanto, os estudos
existentes nã o encontraram fortes correlaçõ es entre a gravidade da doença de Zika e o risco de resultados con-
gê nitos [ 39 , 40 ].
Durante a epidemia de Zika, houve a preocupaçã o de que a microcefalia pudesse ter sido a manifestaçã o mais
aparente e mais grave de uma ampla gama de anormalidades congê nitas causadas pelo ZIKV [ 41 ]. As evidê n-
cias apresentadas aqui contestam essa hipó tese, com uma associaçã o signi�icativa e de alta magnitude entre o
ZIKV e a microcefalia e a ausê ncia de qualquer associaçã o signi�icativa ou apenas associaçõ es de baixa magni-
tude entre o ZIKV e outros defeitos congê nitos comuns. Embora as ligaçõ es especı́�icas com defeitos oculares,
hipospá dias, defeitos nos pé s e polidactilia mereçam uma investigaçã o mais aprofundada, especialmente dadas
as implicaçõ es de alguns para a fertilidade [ 42], esses resultados sugerem que os mé dicos devem se concen-
trar principalmente no diagnó stico de microcefalia em gestantes com suspeita de infecçã o pelo ZIKV. No entan-
to, esses achados sã o baseados em uma avaliaçã o clı́nica bá sica de recé m-nascidos no momento do nascimen-
to, e defeitos que só se tornam aparentes mais tarde na vida nã o serã o registrados nesses bancos de dados.
Evidê ncias recentes sugerem que até 24% dos casos de microcefalia só podem ser diagnosticados apó s o nasci-
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mento e que outras anormalidades de desenvolvimento també m podem ocorrer [ 43 ]. Mais estudos de longo
prazo sã o necessá rios em crianças nascidas de mã es infectadas pelo ZIKV (e nã o infectadas pelo ZIKV) para
descrever e medir a carga total do ZIKV ao longo da vida, como estudos em andamento pelos consó rcios
ZIKAllliance, ZikaPLAN e ZIKAction �inanciados pela UE.
Um ponto fraco das aná lises retrospectivas de dados, como esta, é a suposiçã o de consistê ncia no relato da ex-
posiçã o e dos resultados. Uma explicaçã o alternativa para nossos achados poderia ser que a epidemia de mi-
crocefalia observada pode ter sido, pelo menos em parte, devido a uma melhor noti�icaçã o de microcefalia, da-
do o alto per�il pú blico da associaçã o ZIKV-microcefalia na é poca. Apesar das diferenças considerá veis nos tes-
tes laboratoriais e nas capacidades de ressonâ ncia magné tica/TC em diferentes partes do Brasil, nã o encontra-
mos diferenças signi�icativas na taxa de teste ou taxa de positividade entre os estados do Brasil ( Texto S1, se-
çã o 1.1 e 1.2), provavelmente devido à prioridade do zika na é poca e ao alto nı́vel de testes retrospectivos de
amostras. També m nã o encontramos evidê ncias de fadiga do teste (onde os casos nã o sã o mais testados apó s o
primeiro caso con�irmado ser relatado; Texto S1, seçã o 1.1.7). Isso signi�ica que, embora nem todos os casos
suspeitos de Zika ou microcefalia tenham sido testados, os dados ainda sã o uma boa representaçã o do per�il de
exposiçã o e dos resultados, apoiando a validade de nossa avaliaçã o de associaçã o. També m (i) nos esforçamos
para padronizar todas as noti�icaçõ es para a de�iniçã o de caso mais recente e mais especı́�ica de microcefalia,
(ii) incluı́mos variá veis de 'tempo' e 'regiã o' para capturar variaçõ es espaço-temporais em relató rios, esforços
de controle de vetores e busca de tratamento comportamentais e (iii) realizou aná lises de sensibilidade usan-
do MM e casos suspeitos de Zika, que deram resultados semelhantes. Alé m disso, nenhum aumento na taxa de
outros defeitos congê nitos noti�icados foi observado durante esse perı́odo ( Texto S2, seçã o 2.7). Apesar disso,
ainda existe alguma autocorrelaçã o espacial e temporal signi�icativa nos resı́duos de nosso modelo de zika
mais adequado, em particular a superestimaçã o do risco do modelo no �inal do surto e no estado de Sã o Paulo
que nã o pode ser explicada por fatores conhecidos ( Texto S2 , seçã o 2.8). Esses padrõ es inexplicá veis podem
estar relacionados ao zika (por exemplo, mudanças complexas na forma como os casos da doença sã o relata-
dos) ou devido a algum outro fator desconhecido. Mudanças nas prá ticas de vigilâ ncia apenas in�luenciariam
nossas estimativas da magnitude da associaçã o entre Zika e microcefalia, nã o reduzindo nossa con�iança esta-
tı́stica ou nossas descobertas da probabilidade relativa de Zika sobre outras causas.
Como a vigilâ ncia do ZIKV só foi estabelecida em dezembro de 2015, quando o surto de microcefalia já havia
começado, uma grande limitaçã o de nosso estudo foi nossa incapacidade de reunir histó ricos completos de ex-
posiçã o para mais de 3 milhõ es de gestaçõ es, incluindo muitos dos casos de MWSD da primeira onda de o sur-
to. Isso moldou nossa decisã o de montar um histó rico de exposiçã o resumido separado e conjuntos de dados
de histó rico de exposiçã o completos. O conjunto de dados completo do histó rico de exposiçã o pode ter sido su-
jeito a vié s de seleçã o, pois mostra casos desproporcionalmente da segunda onda da epidemia e subamostra os
casos da regiã o Nordeste. Alé m das diferenças espaço-temporais, no entanto, nã o encontramos diferenças de
idade, sexo ou sociodemográ �icas entre a populaçã o e os registros selecionados ( Texto S1, seçã o 1.2.1). O con-
junto de dados resumidos de exposiçã o pode sofrer classi�icaçã o incorreta de exposiçã o devido à natureza cen-
surada dos dados; isso nã o foi formalmente contabilizado em nosso modelo. A contabilizaçã o formal da censu-
ra em futuras aná lises de modelagem usando estruturas hierá rquicas bayesianas com imputaçã o mú ltipla para
dados ausentes pode explicar mais a variaçã o espaço-temporal no MWSD e levar a estimativas de risco mais
precisas para a associaçã o ZIKV-MWSD. També m nos limitamos à escala espacial do municı́pio para nossas
aná lises; tamanho municipal variá vel em todo o Brasil pode introduzir variaçã o na precisã o espacial ao mape-
ar a taxa de MWSD.
A natureza observacional da aná lise també m signi�ica que ela pode estar sujeita a confusã o nã o medida, espe-
cialmente devido à s mú ltiplas causas de microcefalia. Em particular, nã o incluı́mos medidas de exposiçã o para
pató genos TORCH(S) devido a dados de teste incompletos. Nossa taxa de linha de base prevista pelo modelo de
11% [ 4 – 32 ] de casos de MWSD devido a causas nã o-ZIKV foi compará vel com os 8% observados de casosVer de PDF
MWSD que eram TORCH(S) positivos entre aqueles que foram testados. Devido a restriçõ es computacionais,
nã o fomos capazes de avaliar a estabilidade das covariá veis de risco de linha de base incluı́das por meio de
amostragem bootstrap [ 44], o que pode limitar nossa capacidade de identi�icar com precisã o os fatores associ-
ados ao risco basal de MWSD. Por �im, nã o propagamos a incerteza de ligaçã o de registros entre os bancos de
dados SINASC e RESP, o que pode ter levado a um pequeno nú mero de duplicatas em nosso conjunto de dados
e a um vié s muito pequeno em direçã o ao nulo, que poderia ter sido resolvido com o uso de imputaçã o mú lti-
pla.
Descobrimos que o risco de MWSD foi maior quando a infecçã o por ZIKV ocorreu nos primeiros 2 trimestres
da gravidez. Isso é consistente com estudos anteriores sobre ZIKV [ 6 , 36 , 39 ] e outras doenças infecciosas
agudas, onde nã o há apenas um impacto hipoté tico nos está gios iniciais fundamentais do neurodesenvolvi-
mento, mas també m impactos que tornam o desenvolvimento e a maturaçã o subsequentes mais propensos a
mau funcionamento [ 45 ].
A descoberta de que a infecçã o por ZIKV antes da concepçã o nã o confere risco elevado de microcefalia pode
estar sujeita a vié s de sobrevivê ncia, pois nã o tı́nhamos como detectar a morte fetal com os bancos de dados
usados nesta aná lise. A morte fetal també m teria o efeito de subestimar o risco relativo de MWSD devido à in-
fecçã o por ZIKV e subestimar a força da associaçã o entre essas variá veis.
A força desta aná lise é seu amplo escopo geográ �ico e escala. Conseguimos analisar resultados entre 3,6 e 5,9
milhõ es de nascimentos no Brasil desde 2015, permitindo novos nı́veis de precisã o e generalizaçã o na avalia-
çã o de defeitos congê nitos raros. Com a atual epidemia de ZIKV limitando as oportunidades para novas coletas
de dados, aná lises retrospectivas de dados coletados rotineiramente podem fornecer a melhor abordagem
possı́vel para caracterizar a associaçã o entre Zika e anomalias congê nitas.
Conclusõ es
Este estudo acrescenta mais evidê ncias de que a infecçã o por ZIKV nos está gios iniciais da gravidez está asso-
ciada a um risco elevado de microcefalia, com risco relativo de 16,80 (95% CI 3,21–369,10). A concentraçã o
desse risco nos primeiros 2 trimestres da gravidez sugere que as mulheres infectadas antes da concepçã o ou
no �inal da gravidez provavelmente nã o correm risco excessivo. Aqui nã o encontramos evidê ncias de que a as-
sociaçã o entre ZIKV e microcefalia foi modi�icada pela exposiçã o ao arbovı́rus nem encontramos fortes evidê n-
cias de causas alternativas e, portanto, levantamos a hipó tese de que a razã o mais prová vel pela qual o
Nordeste do Brasil relatou taxas mais altas de microcefalia foi porque tinha mais casos de zika. Sabemos que o
ZIKV circulou sem ser detectado e, portanto, sem controle, na regiã o por 9 a 22 meses [ 31 – 33], e que a trans-
missã o durante todo o ano [ 46 ] na regiã o Nordeste tem historicamente levado a taxas mais altas de ataque de
dengue [ 47 ]. No entanto, apenas pesquisas de soroprevalê ncia em todo o paı́s podem con�irmar essa hipó tese
e nos ajudar a entender por que a regiã o Nordeste foi tã o prejudicada. Esses estudos sã o vitais para estimar o
risco futuro de surtos de zika e microcefalia na regiã o.
Informaçõ es de Apoio
Plano de Aná lise S1
O plano de análise estatística pré-aprovado.
(DOCX)
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Clique aqui para arquivo de dados adicionais. (31K, documento)
S1 IRB
Submissão original ao conselho de revisão institucional da Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres.
(PDF)
Clique aqui para arquivo de dados adicionais. (387K, PDF)

S1 STROBE
Lista de veri�icação STROBE.
(DOCX)
Clique aqui para arquivo de dados adicionais. (28K, documento)
Texto S1
Texto complementar descrevendo dados e etapas de processamento de dados.
(DOCX)
Clique aqui para arquivo de dados adicionais. (3,7M, docx)
Texto S2
Texto suplementar descrevendo as análises complementares realizadas.
(DOCX)
Clique aqui para arquivo de dados adicionais. (858K, docx)
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Abreviaturas
AIC Crité rio de Informaçã o de Akaike
BVDV vı́rus da diarreia viral bovina
SNC sistema nervoso central
TC tomogra�ia computadorizada
GAM modelo aditivo generalizado
MILI�METROS microcefalia morfoló gica
ressonâ ncia magné tica imagem de ressonâ ncia magné tica
MWSD microcefalia com defeitos cerebrais estruturais
RESP Registro de Eventos em Saú de Pú blica
SINASC Sistema de Informaçõ es sobre Nascidos Vivos
TOCHA(S) toxoplasmose, outros, rubé ola, citomegalovı́rus, herpes e sı́�ilis
ZIKV zika vı́rus

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Declaraçã o de Financiamento
Este trabalho foi parcialmente �inanciado pelo Programa de Pesquisa e Inovaçã o Horizonte 2020 da Uniã o
Europeia sob o Contrato de Subvençã o ZIKAlliance no. 734548. OJB foi �inanciado por uma Bolsa Sir Henry
Wellcome �inanciada pelo Wellcome Trust (206471/Z/17/Z) e uma doaçã o da Fundaçã o Bill e Melinda Gates
(OP1183567). O SIH é �inanciado por doaçõ es da Fundaçã o Bill & Melinda Gates (OPP1132415, OPP1093011,
OPP1159934 e OPP1176062). Os �inanciadores nã o tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e
aná lise de dados, decisã o de publicar ou preparaçã o do manuscrito.
Disponibilidade de dados
Embora nã o possamos compartilhar publicamente os dados individuais sobre gestaçõ es e seus resultados de
saú de usados nesta aná lise, resumos agregados em alta resoluçã o espaço-temporal (municı́pio e semana) es-
tã o disponı́veis gratuitamente no seguinte repositó rio online: https: / /doi.org/10.6084/m9.�igsha-
re.7359197.v1 . Disponibilizamos publicamente o có digo usado para analisar os dados e fornecemos resumos
extensos do conjunto de dados no S1 Text , seçã o 1.1 e 1.2 para aumentar a transparê ncia: https://github.com
/obrady/Brazil_microcepahly_analysis_public . O envio completo do IRB pode ser encontrado em S1 IRB , pla-
no de aná lise estatı́stica em Plano de aná lise S1 , lista de veri�icaçã o STROBE em S1 STROBE. Os desvios subse-
quentes do plano sã o detalhados no Texto S1 , seçã o 1.9.
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Como uma biblioteca, o NLM fornece acesso à literatura científica.

A inclusão em um banco de dados do

PLoS Med. 2019 março; 16(3): e1002755. PMCID: PMC6400331

Jenny E. Myers, Editora Acadêmica

Mé todos e descobertas

Por que este estudo foi feito?

O que essas descobertas significam?

A partir de 13 de março de 2016 [ 20 , 21 ], o MM foi diagnosticado se a circunferê ncia da cabeça do bebê ao

Fontes de dados, processamento de dados e esquema de análise.

Teste de hipó tese para causas de MWSD

Avaliaçã o do momento de risco durante a gravidez

Mapeando os riscos relativos e absolutos do MWSD e estimando a carga de casos de Zika

Causa do surto de microcefalia de 2015–2017

Associação entre exposições de candidatos e microcefalia com defeitos cerebrais estruturais.

Risco individual estimado de MWSD.

Medir Risco absoluto de MWSD por 10.000 nascimentos * Risco relativo de

Para uma gestante residente em Salvador, 25,85 (22,85–29,25) 27,44 (8,44–1.340,95)

Probabilidade percentual de infecçã o pelo 63,3% (59,4%–66,8%) —

Concentração do surto do vírus Zika (ZIKV) no Nordeste do Brasil.

Região casos estimados Porcentagem de Incidência por 100.000 Porcentagem de casos

centro- 156.404 (11.288–812.226) 1,85 (1,04–2,72) 1.114,8 (80,5–5.789,5) 1,41 (0,27–19,52)

Norte 61.431 (4.967–326.294) 0,73 (0,46–1,09) 424,7 (34,4–2.256,1) 5,26 (0,99–65,01)

Nordeste 7.940.825 93,73 15.171,8 (2.010,9–51.334,4) 0,02 (0,01–0,17)

Sul 7.187 (469–46.021) 0,08 (0,04–0,15) 26,3 (1,7–168,5) 2,34 (0,37–35,82)

Sudeste 306.063 (16.607–1.779.332) 3,61 (1,53–5,96) 390,1 (21,2–2.267,6) 3,07 (0,53–56,57)

Total 8.471.910 100,00 4.539,9 (581,9–15.986,4) 0,20 (0,06–1,55)

Plano de Aná lise S1

O plano de análise estatística pré-aprovado.

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Lista de veri�icação STROBE.

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Texto complementar descrevendo dados e etapas de processamento de dados.

Clique aqui para arquivo de dados adicionais. (3,7M, docx)

Texto suplementar descrevendo as análises complementares realizadas.

Clique aqui para arquivo de dados adicionais. (858K, docx)

BVDV vı́rus da diarreia viral bovina

SNC sistema nervoso central

GAM modelo aditivo generalizado

MILI�METROS microcefalia morfoló gica

ressonâ ncia magné tica imagem de ressonâ ncia magné tica

MWSD microcefalia com defeitos cerebrais estruturais

RESP Registro de Eventos em Saú de Pú blica

SINASC Sistema de Informaçõ es sobre Nascidos Vivos

TOCHA(S) toxoplasmose, outros, rubé ola, citomegalovı́rus, herpes e sı́�ilis

ZIKV zika vı́rus

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