Padrão de Herança

Bases Moleculares do Câncer

Gustavo Jacob Lourenço

Laboratório de Genética do Câncer (LAGECA)
Faculdade de Ciências Médicas
Universidade Estadual de Campinas
 Conteúdo Programático

• Variantes genéticas
• Tipos de câncer

Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science, 2002.
Mendelsohn J, et al. The Molecular Basis of Cancer. 3th edition. Elsevier Saunders. 2014.
Weinberg R. A Biologia do Câncer. Editora ArtMed, 2008.
Desenvolvimento Tumoral
Características do Câncer

Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290

 Estrutura do Gene

Quantidade ou qualidade?
Perda ou ganho de função?
 Variações nos Genes

Alterações Herdadas ou Adquiridas

Variações nos Genes
Variações nos Genes
Variações nos Genes
Variações nos Genes
Variações nos Genes
Variações nos Genes
Variações nos Cromossomos
Variações nos Cromossomos
Variações nos Cromossomos
Variações nos Cromossomos

47,XX,der(16)t(1;16),+21
Leucemia eosinofílica crônica
Variações nos Cromossomos

Hiperploidia
Mieloma múltiplo
Variações nos Cromossomos

Fusão dos genes ETO e AML1

Proliferação celular
Leucemia mieloide aguda (subtipo M2)
Tipos de Câncer
Tipos de Câncer

Esporádico Familial Hereditário

 Tipos de Câncer

• Câncer hereditário
• Alteração genética herdada
• 50% de chance transmitir para filhos
• Membros da família com mesmo tipo de câncer
• Diagnóstico precoce
• Câncer familial
• Alteração genética herdada
• Mutações desconhecidas
• Membros da família com tipos diferentes de câncer
• Câncer esporádico
• Sem histórico familiar
• Alteração genética adquirida
• Fatores externos
Genética e Câncer

Hipótese de Knudson

Kalady & You, 2016

 Tipos de Câncer

• Câncer hereditário
• Alteração genética herdada
• 50% de chance transmitir para filhos
• Membros da família com mesmo tipo de câncer
• Diagnóstico precoce
• Câncer familial
• Alteração genética herdada
• Mutações desconhecidas
• Membros da família com tipos diferentes de câncer
• Câncer esporádico
• Sem histórico familiar
• Alteração genética adquirida
• Fatores externos
 Tipos de Câncer

• Câncer hereditário
• Alteração genética herdada
• 50% de chance transmitir para filhos
• Membros da família com mesmo tipo de câncer
• Diagnóstico precoce
• Câncer familial
• Alteração genética herdada
• Mutações desconhecidas
• Membros da família com tipos diferentes de câncer
• Câncer esporádico
• Sem histórico familiar
• Alteração genética adquirida
• Fatores externos
 Genética e Câncer

Proporção de indivíduos com Variação da manifestação dos

Mendelics, 2024
uma variante genética sintomas de uma variante genética
patogênica e que manifestam o patogênica no fenótipo dos
fenótipo esperado indivíduos que têm a condição
Genética e Câncer

Hipótese de Knudson

Kalady & You, 2016

Genética e Câncer

Hipótese de Knudson

Kalady & You, 2016

 Câncer Hereditário
• Padrão de herança
• Herança autossômica
• Variação em genes únicos em cromossomos autossomos
• Herança ligada ao sexo
• Variação em genes únicos em cromossomos sexuais
• Herança recessiva
• Fenótipo expresso somente em homozigotos
• Perda de função
• Herança dominante
• Fenótipo expresso em homozigoto e heterozigoto
• Dominância
• Codominância
 Câncer Hereditário
• Padrão de herança
• Herança autossômica
• Variação em genes únicos em cromossomos autossomos
• Herança ligada ao sexo
• Variação em genes únicos em cromossomos sexuais
• Herança recessiva
• Fenótipo expresso somente em homozigotos
• Perda de função
• Herança dominante
• Fenótipo expresso em homozigoto e heterozigoto
• Dominância
• Codominância
 Câncer Hereditário
• Padrão de herança
• Herança autossômica
• Variação em genes únicos em cromossomos autossomos
• Herança ligada ao sexo
• Variação em genes únicos em cromossomos sexuais
• Herança recessiva
• Fenótipo expresso somente em homozigotos
• Perda de função
• Herança dominante
• Fenótipo expresso em homozigoto e heterozigoto
• Dominância
• Codominância
50% chance
 Câncer Hereditário
• Padrão de herança
• Herança autossômica
• Variação em genes únicos em cromossomos autossomos
• Herança ligada ao sexo
• Variação em genes únicos em cromossomos sexuais
• Herança recessiva
• Fenótipo expresso somente em homozigotos
• Perda de função
• Herança dominante
• Fenótipo expresso em homozigoto e heterozigoto
• Dominância
• Codominância (genótipo heterozigoto)
25% chance
 Câncer Hereditário

• Mutações em genes supressores de tumor

• TP53
• Parada do ciclo celular
• Ativação do sistema de reparo de DNA ou apoptose
• Mutação no éxon 10 e códon 337 à Brasil
• Herança autossômica dominante
• Síndrome de Li-Fraumeni
• Câncer de mama
• Câncer de adrenal
• Tumores do sistema nervoso central
• Sarcomas (tumores de partes moles)
 Câncer Hereditário
• Mutações em genes supressores de tumor
• APC
• Regulação do fator de transcrição beta catenina
• Apoptose e crescimento celular
• Herança autossômica dominante
• Polipose adenomatosa
• Câncer colorretal
• Câncer gástrico
• Câncer de tireóide

Paes Leme, 2014

 Câncer Hereditário
• Mutações em genes supressores de tumor
• PTEN
• Regulação negativa da via PI3K/Akt
• Ativação da apoptose
• Herança autossômica dominante
• Síndrome de Cowden
• Hamartomas (tumor benigno)
• Câncer de mama
• Câncer de tireóide
• Câncer de pele
• Câncer colorretal
• Linfomas
Capitán et al., 2006
 Câncer Hereditário
• Mutações em genes supressores de tumor
• LKB1
• Regulação do crescimento celular
• Ativação da apoptose
• Herança autossômica dominante
• Síndrome de Peutz-Jegher
• Lesões cutâneas
• Pólipos gastrointestinais
• Câncer gástrico
• Câncer de pulmão
• Câncer de mama

Spigelman et al., 1989

 Câncer Hereditário

• Mutações em genes supressores de tumor

• RB1
• Regulação do crescimento celular
• Bloqueio do ciclo celular
• Herança autossômica dominante
• Retinoblastoma
• Câncer ocular infantil
• Câncer de próstata
• Câncer de bexiga
• Câncer de mama

Bornfeld et al., 2020

 Câncer Hereditário
• Mutações em genes de reparo de DNA
• BRCA1 e BRCA2
• Regulação do reparo de DNA
• Herança autossômica dominante
• Câncer de mama feminino e masculino
• Câncer de ovário
 Câncer Hereditário
• Mutações em genes de reparo de DNA
• MLH1 e MLH2
• Regulação do reparo de DNA
• Herança autossômica dominante
• Síndrome de Lynch

Incidência
 Câncer Hereditário

Imvanitov EN, et al. World J Clin Oncol. 2023; 14(2): 40-68

 Câncer Hereditário

Imvanitov EN, et al. World J Clin Oncol. 2023; 14(2): 40-68

Câncer Esporádico

Interação entre gene e ambiente

Câncer Esporádico

Herança complexa
Efeito poligênico
 Polimorfismo Gênico

• Variações gênicas
• Indivíduos saudáveis
• Frequência dos genótipos
• Variável em diferentes populações
Polimorfismo Gênico
 Metabolismo de Carcinógenos

• Citocromo P-450
• Ativação de carcinógenos
• CYP1A1
• A>G no éxon 7 (Ile462Val) (rs1048943)
• T>C na região 3’- UTR (rs4646903)
• Variante mais efetiva na ativação de carcinógenos
• Hidrocarboneto aromático policíclico e benzopireno

• Glutationa S-transferase
• Enzima detoxificante
• GSTM1 e GSTT1
• Deleção homozigótica
• Maior risco de câncer