Patologia e Genética

Molecular
Mama
 Mama
• Fatores de risco • Rastreio:
• Exposição a radiação ionizante • Autoexame da mama
• Nuliparidade • Imagiologia
• Obesidade • Mamografia, ecografia, ressonância magnética
• Inatividade física Gânglios linfáticos:
• Consumo de álcool • Metastização comum
• Sexo feminino • Gânglio mais próximo - sentinela
• Raça
• Idade avançada Tipos histológicos:
• Historia família • Ductal
• Historia pessoal • Lobular • In situ
• Predisposição genética • Misto • invasivo
• Exposição a estrogénios • Mucinoso
• inflamatório
 Mama
• Estadiamento: TNM
• Subtipos moleculares
• Luminal A: RE + e/ou RP +, Her2 – (melhor prognóstico)
• Normal-Like: RE + e/ou RP +, Her2 –
• Luminal B: RE + e/ou RP +, Her2 +/–
• Her2-enriched: Her2+
• Triplo negativo/ basal-like: RE -, RP -, Her2 – (pior prognóstico)
• Fatores que determinam a estratégia de tratamento:
• Idade e condição geral de saúde da paciente
• Estadiamento, histologia e grau do tumor
• Características moleculares (receptores hormonais e sobreexposição do gene HER2)
• Marcadores de proliferação
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• Opções terapêuticas:
• Cirurgia
• Conservadora (tumorectomia ou quadrantectomia)
• Mastectomia
• Cirurgia reconstrutiva
• Radioterapia
• Quimioterapia
• Terapia endócrina
• Ex. tamoxifeno (moduladores de RE) e letrozol (inibidores da aromatase)
• Terapia dirigida
• Anti-HER2: transtuzumab
• Inibidores CDK4/6, mTOR, PARP
• Imunoterapia
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• Biomarcadores clássicos
• Estadiamento anatómico
• Subtipo histológico
• Grau histológico
• Biomarcadores moleculares
• Subtipos molecular intrínsecos

• Doença localizada Cirurgia intuito curativa +/- QTA +/- RTA

• Doença localmente avançada QTNA + Cirurgia +/- RTA

• Doença metastizada QTP

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• Tumores triplo negativos metastáticos -> pesquisa de outros marcadores
• PDL1
• gBRCAm – podem fazer inibidores da PARP após QT.
• PARP – enzima que pertence ao sistema de reparação BER
• Numa célula normal, quando há dano numa das cadeias a PARP corrige.
Num individuo normal se dermos inibidores da PARP vamos inibir o BER.
E vai-se dar double-strand breaks. Os BRCA reparam DSB. A célula
sobrevive.
• Numa célula tumoral com mutação BRCA1/2 não vai conseguir reparar os
DSB. Ou seja, se dermos PARPi, vamos induzir erros sucessivos que
tornam a célula não viável -> mecanismo de letalidade sintética -> morte
celular
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Cancro de mama hereditário
• BRCA1/2 – genes caretakers
• Risco acrescido: mama, ovário, pâncreas, próstata
• BRCA1 – mais tumores triplos negativos
• Idade diagnóstico até aos 50 anos
• Critérios para teste: CM antes dos 45 anos, dois casos CM, diagnostico CMTN, homem
com CM, diagnósticos síncronos ou metácronos de CM, CO, trompa ou peritoneu,
diagnostico de CO não mucinosos, história familiar de CM, CO, pâncreas e/ou próstata

Mutações BRCA nas famílias portuguesas – mutação fundadora

c.156_157insAlu no exão 3 do BRCA2
Inserção grande de repetições no meio do exão que faz uma frameshift
Não detetável com as metodologias normalmente utilizadas
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Cancro de mama hereditário
• Redução do risco
• Autoexame, clinico, RM, ecografia e mamografia, ecografia ginecológica, marcador CA125 na mulher
PSA no homem.
• Começar em idade jovem
• Cirurgia profilática (mamas, ovários e trompas)

Medicina de precisão –> inibidores da PARP preferencialmente após QT com platinos

Abordagem multidisciplinar: informação clínica, análise histológica e análise molecular.