Neoplasias e carcinogênese

Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:

 Identificar a etiologia, os sintomas e o diagnóstico do câncer de mama,

de cólon e dos testículos.
 Definir sarcoma e linfoma.
 Diferenciar neoplasias benignas de neoplasias malignas.

Introdução
Câncer é o termo utilizado para descrever um conjunto de doenças que
apresentam em comum o crescimento desordenado de células alteradas
de algum tecido ou órgão. Recebem o nome de cânceres os tumores
malignos. As neoplasias ou cânceres estão entre as principais causas de
morte no Brasil e no mundo. O número de casos aumenta cada vez mais,
provavelmente devido ao envelhecimento da população e aos hábitos de
vida inadequados, entre outros fatores de risco. O termo carcinogênese
se refere ao processo de formação do câncer, o qual pode ocorrer em
qualquer região do organismo humano, sejam órgãos ou células imaturas/
embrionárias, como mamas, intestinos, testículos e tecido linfático.
Neste capítulo, você vai estudar a etiologia, os sintomas e o diagnós-
tico dos cânceres de mama, de cólon e dos testículos. Aqui, você verá os
conceitos de sarcoma e linfoma e verificará as diferenças entre neoplasias
benignas e malignas.

1 Câncer de mama, de cólon e dos testículos

É denominado câncer o conjunto de doenças que têm em comum o crescimento
desordenado de células de determinado tecido ou órgão, como os cânceres de
mama, de cólon e dos testículos. No câncer de mama, as células anormais
na mama têm a capacidade de invadir e disseminar-se para outras partes do
organismo por meio do sangue e do sistema linfático. Os linfonodos axilares
2 Neoplasias e carcinogênese

normalmente são o primeiro sítio de disseminação da doença. Em torno de

10% dos casos de câncer de mama apresentam associação genética. Mulheres
de famílias com várias gerações acometidas por câncer de mama ou ovário,
principalmente diagnosticadas em idades jovens, geralmente apresentam
mutações genéticas, em especial nos genes BRCA1 e BRCA2, que são su-
pressores tumorais (OPPERMANN, 2014). Mutações que inativam a p53
(proteína citoplasmática que atua como gene supressor tumoral) também são
frequentemente observadas em cânceres de mama e estão associadas com
um pior prognóstico. O uso prolongado de altas doses de estrogênio exógeno
também é um fator de risco que implica a via sinalizadora de estrogênios. Por
outro lado, a exposição reduzida a estrogênio protege contra o desenvolvimento
desse tipo de câncer. Fatores de crescimento também parecem ter influência
no desenvolvimento da doença (HAMMER; MCPHEE, 2016). No Quadro 1, a
seguir, são apresentados os principais agentes etiológicos do câncer de mama.

Quadro 1. Principais agentes etiológicos do câncer de mama

Fatores da história
Fatores ambientais reprodutiva e Fatores genéticos
e comportamentais hormonal e hereditários

Obesidade e sobrepeso Primeira menstruação História familiar de

após a menopausa antes dos 12 anos câncer de ovário

Sedentarismo e Não ter tido filhos Casos de câncer de mama

inatividade física na família, principalmente
antes dos 50 anos

Consumo de Primeira gravidez História familiar de câncer

bebida alcoólica após os 30 anos de mama em homens

Exposição frequente Parar de menstruar Alteração genética,

a radiações ionizantes (menopausa) após especialmente nos
(raios X) os 55 anos genes BRCA1 e BRCA2

Uso de contraceptivos
hormonais
(estrogênio-progesterona)

Ter feito reposição

hormonal pós-
menopausa,
principalmente por
mais de cinco anos

Fonte: Adaptado do Instituto Nacional de Câncer (INCA, 2020).

 Neoplasias e carcinogênese 3

Na maior parte dos casos, o câncer de mama em estágio inicial não apre-
senta sintomas. Conforme o tumor evolui, os principais sinais e sintomas são:

 nódulo imóvel e que normalmente não gera dor;

 alteração na forma e no tamanho da mama;
 coloração avermelhada na pele da mama, pele recolhida (murcha) ou
semelhante a casca de laranja;
 alterações no mamilo (diferença na coloração, presença de secreção,
inversão);
 podem ser encontrados nódulos nas axilas ou no pescoço.

Para o diagnóstico precoce, é importante que a mulher esteja atenta a esses

sintomas e realize o autoexame das mamas. Quando é detectada a presença
de nódulo ou outro sintoma suspeito, além do exame clínico realizado pelo
médico, exames de imagem podem ser recomendados, como mamografia, que
é o exame principal, ultrassonografia ou ressonância magnética. Entretanto, a
confirmação diagnóstica é realizada por meio da biópsia, técnica que consiste
na retirada de um fragmento do nódulo ou da lesão suspeita, por meio de
punções ou de uma pequena cirurgia, seguida da análise por um patologista.
O autoexame e a mamografia (a partir de 40 anos, dependendo do histórico
familiar) devem ser realizados periodicamente, independentemente da sinto-
matologia (INCA, 2020; OPPERMANN, 2014). Laboratorialmente, pode ser
feita a dosagem sérica dos seguintes marcadores tumorais: BCRA1, BCRA2,
CA 15-3 e CA 27-29 (MCPHERSON; PINCUS, 2012).
O câncer de colo do intestino, chamado comumente de câncer de cólon,
é o tumor maligno do intestino grosso. Os principais agentes etiológicos
associados ao desenvolvimento desse câncer são:

 idade do indivíduo superior a 50 anos;

 histórico de câncer de cólon na família;
 história pessoal de câncer em outras áreas do organismo, como mama,
ovário ou útero;
 alimentação não saudável, rica em gorduras e carnes (em especial, a
carne vermelha e os embutidos) e pobre em cálcio;
 obesidade;
 sedentarismo;
 exposição ocupacional à radiação ionizante (raios X e gama);
4 Neoplasias e carcinogênese

 doenças inflamatórias do cólon (retocolite ulcerativa crônica e doença

de Crohn);
 algumas condições hereditárias, como polipose adenomatosa familiar
e câncer colorretal hereditário sem polipose.

Os indivíduos portadores de alguma dessas condições devem realizar

exames de detecção precoce mais frequentemente. Sabe-se que a polipose
adenomatosa familiar é o resultado de uma mutação no gene APC, que codifica
uma proteína de adesão celular que também tem sido implicada no controle
da β-catenina, um potente ativador de transcrição. O alelo restante é perdido
nos tumores que se desenvolvem subsequentemente. Nos casos de câncer
colorretal hereditário sem polipose, há mutações na linha germinativa em
genes de reparo de DNA, como hMSH2 e hMLH1, os quais também podem
ser afetados em cânceres esporádicos. Além disso, substâncias derivadas da
flora bacteriana colônica, alimentos constantemente ingeridos ou metabólitos
endógenos (fecapentenos, 3-cetosteroides e benzo[α]pirenos) são mutagênicos
(HAMMER; MCPHEE, 2016; INCA, 2020; OPPERMANN, 2014).
O câncer de cólon pode ser assintomático. Quando sintomático, os sinais e
sintomas mais frequentes são: dor ou desconforto abdominal, surgimento de
massa abdominal, fezes pretas e malcheirosas, presença de sangue nas fezes,
constipação, diarreia, tenesmo, náuseas, vômitos, fraqueza, perda de peso sem
causa aparente, alteração na forma das fezes (fezes muito finas e compridas)
e anemia. A presença de anemia por falta de ferro acima dos 50 anos obriga
uma investigação. A endoscopia digestiva alta e baixa (colonoscopia) é o
melhor método diagnóstico, o qual permite a avaliação visual da lesão e a
realização de biópsias para a confirmação diagnóstica, além de auxiliar na
localização do tumor (INCA, 2020; OPPERMANN, 2014). Em nível sérico,
podem ser avaliados os seguintes marcadores tumorais: antígeno carcinoem-
brionário, que é o principal e mais utilizado, CA 242, CA 19-9, CA 72-4 e CA
50 (MCPHERSON; PINCUS, 2012).
O câncer testicular normalmente acomete apenas um dos testículos,
embora possa afetar os dois. Esse câncer surge principalmente de células
germinativas (células que dão origem aos espermatozoides) dentro do testículo.
Alguns tipos surgem de tecido remanescente fora do testículo devido à migração
de células germinativas, que ocorre durante o início da embriogênese, seguida
da formação da crista urogenital e da agregação de células germinativas no
ovário ou no testículo. Os fatores etiológicos principais que aumentam a chance
de se desenvolver esse tipo de câncer são doenças genéticas, desenvolvimento
anormal do testículo ou criptorquidia (quando os testículos não migram para
 Neoplasias e carcinogênese 5

a bolsa escrotal na infância), história familiar de câncer testicular, lesão ou

trauma na região e exposição a agrotóxicos (HAMMER; MCPHEE, 2016;
INCA, 2020; OPPERMANN, 2014).
O sintoma mais corriqueiro do câncer de testículo é a presença de nódulo
duro, que apresenta em média o tamanho de uma ervilha e que, na maioria
dos pacientes, não causa dor. Outras alterações possíveis são: alteração no
tamanho dos testículos (aumento ou diminuição); o testículo afetado pode se
tornar mais duro; surgimento de dor no abdômen (na região inferior); urina
com sangue; os mamilos podem aumentar de tamanho ou se tornar mais
sensíveis. É importante que o homem faça o autoexame da região escrotal,
para a garantia de um diagnóstico precoce. O diagnóstico confirmatório
pode ser realizado a partir do exame clínico feito pelo médico e de exames
específicos, como ultrassonografia da região escrotal, anatomopatológico
e dosagem de marcadores tumorais a nível sérico, como alfafetoproteína e
gonadotrofina coriônica humana (INCA, 2020; MCPHERSON; PINCUS,
2012; OPPERMANN, 2014).

2 O que são sarcoma e linfoma?

O termo sarcoma tem origem grega e significa “feito de carne”, pois os tu-
mores apresentam pouco estroma de tecido conjuntivo e, assim, são carnosos.
Os sarcomas são tumores malignos, neoplasias mesenquimais, com aparência
morfológica e distribuição anatômica, e refletem os elementos mesenquimais
iniciais dos quais eles derivam, como lipossarcoma (sarcoma derivado do
adipócito), osteossarcoma (sarcoma derivado do osteoblasto) e condrossarcoma
(sarcoma derivado do condrócito). Os sintomas variam de acordo com o tipo de
sarcoma e o órgão afetado, podendo estar ausentes na fase inicial da doença.
Ao longo do desenvolvimento do sarcoma, é possível perceber o aumento
no volume do membro afetado ou de uma parte dele, com presença de dor
quando o tumor cresce muito e pressiona os nervos, causando dificuldades
motoras. Nos casos de sarcoma de Kaposi, surgem na pele placas ou nódulos
roxos, vermelhos ou marrons. Os sarcomas surgem em estruturas compostas
do tipo de célula mesenquimal, ou, ainda, em localizações nas quais células
remanescentes chegam ao caminho da migração tecidual inicial. Muitos deles,
como o rabdomiossarcoma e o osteossarcoma, menos maduros (se assemelham
mais a células primitivas), são visualizados em crianças, devido ao fato de
que esse compartimento de células está geralmente se dividindo mais rápido
(HAMMER; MCPHEE, 2016; KUMAR et al., 2010).
6 Neoplasias e carcinogênese

Para saber mais sobre o sarcoma de Kaposi, leia o artigo intitulado “Sarcoma de Kaposi
clássico, a propósito de um caso clínico”, de Patrocínio et al.

Um exemplo de sarcoma pode ser observado na Figura 1.

Figura 1. Sarcoma não lipogênico de alto grau e lipossarcoma

bem diferenciado. (a) Macroscopia de amostra removida em pro-
cedimento cirúrgico apresentando uma região escura de desdi-
ferenciação junto ao tumor lipogênico amarelo (seta). (b) Imagem
microscópica demonstrando transição abrupta entre uma região
bem diferenciada lipogênica de tumor (terço inferior) e um sarcoma
não lipogênico de alto grau desdiferenciado (dois terços superiores).
Fonte: Reisner (2016, p. 487).
 Neoplasias e carcinogênese 7

Existe uma menor aptidão para invasão direta de tecidos por sarcomas do
que por neoplasias malignas epiteliais. Contudo, pode haver destruição de
tecidos, quando um sarcoma comprime sem invadir tecidos adjacentes, levando
ao desenvolvimento de uma pseudocápsula. Os sarcomas exibem disseminação
metastática para linfonodos regionais e órgãos distantes, principalmente os
pulmões. Características histológicas de alto grau e o local anatômico são
fatores que influenciam na probabilidade de ocorrência de metástases e por
quanto tempo vão ocorrer. Muitas anormalidades genéticas têm sido detectadas
em sarcomas, como mutações no gene supressor de tumor p53 (mais comum)
e no gene supressor de tumor NF1 (HAMMER; MCPHEE, 2016).
Os linfomas, por sua vez, são um grupo de neoplasias hematológicas
do tecido linfoide, que faz parte do sistema de defesa do organismo. Essa
neoplasia é causada por linfócitos malignos, que se acumulam nos linfonodos
(pertencentes ao sistema linfático) e produzem o quadro clínico característico
de linfonodopatias. Veja na Figura 2 um exemplo de linfonodopatia no pescoço.
Os sintomas sistêmicos são febre, perda de peso e sudorese e costumam ser
mais acentuados em pacientes com doença disseminada. Algumas vezes,
essas células podem invadir o sangue, apresentando-se em fase leucêmica,
ou infiltrar-se em órgãos fora do tecido linfoide.
Os linfomas são subdivididos em linfoma de Hodgkin e linfomas não
Hodgkin, com base na presença histológica de células de Reed-Sternberg no
linfoma de Hodgkin. Acredita-se que a célula de Reed-Sternberg é de linha-
gem linfoide B e derivada de um linfócito B com um gene de imunoglobulina
alterado, causado pela aquisição de mutações que impedem a síntese de uma
imunoglobulina completa. As células do linfoma costumam perder a expressão
de antígeno leucocitário humano classe I, e são frequentes as mutações do
gene de β2-microglobulina (HOFFBRAND; MOSS, 2018).

O sistema linfático é composto por linfa (líquido semelhante ao plasma sanguíneo, mas
com menor concentração de proteínas e alto conteúdo de linfócitos), vasos linfáticos
e órgãos linfáticos (linfonodos, baço, timo e tonsilas). Esse sistema tem como função
drenar o líquido que se encontra em excesso nos tecidos do organismo, produzir células
de defesa, permitir a circulação de linfócitos, absorver ácidos graxos e transportar para
o sistema cardiovascular (TORTORA; DERRICKSON, 2017).
8 Neoplasias e carcinogênese

Figura 2. Linfoma de Hodgkin com visível

linfonodopatia cervical.
Fonte: Hoffbrand e Moss (2018, p. 206).

O linfoma de Hodgkin apresenta a característica de se espalhar entre os

grupos de linfonodos, por meio dos vasos linfáticos. Esse processo ocorre de
forma ordenada, tendo início quando um linfócito (o tipo B é o mais comum)
é geneticamente alterado (ocorre mutação) e se torna uma célula neoplásica
maligna. Assim como em outros tipos de câncer, a célula maligna vai se mul-
tiplicar de modo descontrolado e se disseminar para outras áreas do sistema
afetado (no caso, o sistema linfático) ou tecidos próximos, se não tratado.
Na maioria dos casos, a origem do linfoma de Hodgkin é no pescoço e no
tórax, mais precisamente no mediastino.
Diferente do linfoma de Hodgkin, o linfoma não Hodgkin se espalha de ma-
neira não ordenada. Existem mais de 20 tipos que podem ocorrer em qualquer
lugar do organismo que contém o sistema linfático. Exemplos com a mutação
envolvida podem ser observados no Quadro 2, a seguir. Há microrganismos
que estão envolvidos no desenvolvimento de linfomas. O genoma do vírus de
Epstein-Barr é detectado em mais de 50% dos casos no tecido Hodgkin, mas
a patogênese é incerta. A malária também se relaciona ao linfoma de Burkitt.
O herpes-vírus humano 8 pode causar o linfoma primário de efusões, além
do sarcoma de Kaposi. A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana é
associada a um aumento de incidência de linfomas e também tem relação com
o sarcoma de Kaposi. A bactéria Helicobacter pylori tem sido implicada na
patogênese do linfoma de células B associado à mucosa gástrica (HAMMER;
MCPHEE, 2016; HOFFBRAND; MOSS, 2018; INCA, 2020).
 Neoplasias e carcinogênese 9

A gravidade do linfoma, seja Hodgkin ou não Hodgkin, é dependente

de vários fatores, como: tipo e localização do tumor (há os de crescimento
lento e os mais agressivos, que se desenvolvem rapidamente), estágio do
tumor no momento em que foi diagnosticado (quanto antes for detectado,
melhor), tratamento precoce e eficaz (há casos de resistência celular), idade
e imunidade comprometida. Em geral, o linfoma de Hodgkin é mais sensível
à quimioterapia, apresentando, assim, alto índice de cura (HOFFBRAND;
MOSS, 2018; INCA, 2020).

Quadro 2. Leucemias e linfomas com a respectiva alteração citogenética e as mutações

Citogenética Mutações de genes

Leucemia linfocítica Deleções 13p, 11q TP53, ATM, NOTCH, SF3B1

crônica e 17p. Trissomia 12

Leucemia de células Não específica BRAF (> 99%)

pilosas (HCL)

Linfoma linfoplasmocítico Não específica MYD88 (> 90%)

Linfoma do tecido linfoide t(11;18), t(1;14) Ativação da via NFκB

associado à mucosa

Linfoma folicular t(14;18) Mutações em CREBBP e

MLL2 que influenciam a
remodelação da cromatina

Linfoma de células t(11;14) ATM, TP53 e genes que

do manto influenciam a modificação
da cromatina

Linfoma difuso de células t(14;18) CREBBP (remodelação da

B grandes (subtipo cromatina), EZH2 e MYC
centro germinal)

Linfoma difuso de células t(3;14) CREBBP (remodelação

B grandes (subtipo da cromatina) e
células B ativadas) genes envolvidos na
ativação de NFκB

Linfoma de Burkitt t(8;14), t(2;8), t(8;22) Vários

Fonte: Adaptado de Hoffbrand e Moss (2018).

10 Neoplasias e carcinogênese

3 Neoplasias benignas e malignas

As neoplasias ou tumores podem ser classificadas em benignas ou malignas.
As possíveis causas são variadas, incluindo fatores genéticos, como mutações
em genes, e ambientais, como exposições ambientais e hábitos do próprio
indivíduo. As neoplasias benignas são formadas por células semelhantes às
células do tecido normal que lhe deram origem, apresentam um desenvolvi-
mento lento, não são capazes de gerar metástase e raramente causam danos
importantes ao organismo do paciente afetado. Normalmente, respondem bem
ao tratamento de remoção cirúrgica, resultando em cura. Desse modo, esse
tipo de neoplasia não é considerado câncer (OPPERMANN, 2014).
Geralmente, as neoplasias benignas são designadas pela ligação do
sufixo -oma à célula de origem. Os tumores de células mesenquimais
comumente seguem essa regra, como o tumor benigno de tecidos fibrosos,
que é chamado de fibroma, e o cartilaginoso benigno, que é chamado de
condroma. Entretanto, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é
mais diversificada, sendo alguns com base em suas próprias células de
origem, outros com base no padrão microscópico, e ainda outros com base
em sua arquitetura macroscópica.
Adenoma é o termo aplicado a um neoplasma epitelial benigno derivado
de glândulas, independentemente de formar estruturas glandulares. Desse
modo, um neoplasma epitelial benigno de células tubulares renais, na forma
de numerosas glândulas pequenas agrupadas, é denominado adenoma,
assim como uma massa heterogênea de células corticais suprarrenais
que se desenvolvem em arranjos dispostos como tiras (lençóis sólidos).
Já neoplasias epiteliais benignas que originam projeções visíveis micro e
macroscopicamente (como dedos ou verrucosas) e que surgem a partir de
suas superfícies epiteliais são chamadas de papilomas. As grandes massas
císticas que ocorrem, por exemplo, no ovário são citadas como cistade-
nomas, e as que produzem padrões papilares que se projetam nos espaços
císticos são cistadenomas papilares. Quando uma neoplasia, benigna ou
maligna, produz uma projeção macroscopicamente visível sobre a super-
fície mucosa e se projeta, por exemplo, no lúmen gástrico ou colônico, ela
recebe o nome de pólipo (KUMAR et al., 2010).
 Neoplasias e carcinogênese 11

Para saber mais sobre neoplasias benignas, leia o artigo intitulado: “Revisão da literatura:
afecções auriculares, parte 2: neoplasias benignas”, de Tamura, Ferolla e Santana.

Os tumores malignos são mais rápidos e agressivos que os benignos, e a

possibilidade de cura depende muito de um diagnóstico precoce e adequado
tratamento. Eles são capazes de se multiplicar de modo desordenado e migrar
para outras regiões do organismo (potencial invasivo devido a metástases),
atingindo tecidos adjacentes, vasos sanguíneos e linfáticos; assim sendo,
são considerados câncer (conjunto de mais de 100 doenças) (INCA, 2020;
OPPERMANN, 2014). Em relação à nomenclatura, seguem o mesmo esquema
dos benignos, com adição de algumas expressões.
Como visto na seção anterior, os tumores malignos do tecido mesenquimal
geralmente são denominados de sarcomas, e os de origem nas células epiteliais
(de qualquer uma das três camadas germinativas) são designados carcinomas.
Os carcinomas podem ainda ser qualificados, como o carcinoma de células
escamosas, quando se refere a um câncer em que as células tumorais lembram
o epitélio escamoso estratificado, e o adenocarcinoma, uma lesão em que as
células epiteliais neoplásicas crescem em padrões glandulares. Quando o
tecido ou órgão de origem é identificado, pode ser designado, por exemplo,
adenocarcinoma de células renais, mas geralmente é composto por células
indiferenciadas de origem tecidual desconhecida e designa-se apenas como
tumor maligno indiferenciado (KUMAR et al., 2010; OPPERMANN, 2014).
A carcinogênese é dividida basicamente em três estágios (Figura 3), des-
critos a seguir (INCA, 2020).

1. Iniciação: agentes cancerígenos/mutagênicos causam modificações em

genes de algum tipo celular.
2. Promoção: as células geneticamente alteradas no estágio de iniciação
sofrem o efeito dos oncopromotores (agentes cancerígenos), transfor-
mando-se em células malignas, de forma lenta e gradual.
3. Progressão: ocorre multiplicação descontrolada e irreversível das células
que sofreram alteração, estando, assim, o câncer instalado.
12 Neoplasias e carcinogênese

Figura 3. Estágios da carcinogênese.

Fonte: Oppermann (2014, p. 23).

Para que seja feita a confirmação diagnóstica de uma neoplasia benigna

ou maligna, faz-se necessária a realização de biópsia de uma parte do tecido
afetado ou até mesmo de toda a região, que será analisada por um patologista.
Outros exames complementares e precisos que podem auxiliar na defini-
ção da natureza do tumor são os histoquímicos e moleculares. Exames de
imagem, exames laboratoriais em geral e marcadores tumorais específicos
também podem ser solicitados pelo médico para definição diagnóstica e até
para acompanhamento da evolução do quadro clínico. O tratamento geralmente
é cirúrgico e/ou por quimioterapia/radioterapia (MCPHERSON; PINCUS,
2012; OPPERMANN, 2014).

HAMMER, G. D.; MCPHEE, S. J. Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina

clínica. 7. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016.
HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H. Fundamentos em hematologia de Hoffbrand. 7. ed.
Porto Alegre: Artmed, 2018.
INCA. Tipos de câncer: câncer de mama. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2020. Dispo-
nível em: https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-mama. Acesso em: 4
maio 2020.