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Conceitos básicos sobre neoplasias: definições e classificação

Hiperplasia  A persistência das alterações pode

criar condições para o
 Aumento do número de células que
desenvolvimento de displasia e
resulta num aumento da dimensão do
neoplasia (metaplasia de tipo intestinal
órgão ou tecido.
na mucosa gástrica e metaplasia
 Pode ser fisiológica ou patológica.
pavimentosa na mucosa brônquica).
 Em regra existe um estímulo subjacente
que uma vez cessado pode levar à
regressão.
Metaplasia intestinal em mucosa gástrica:
 Frequentemente este estímulo é
presença de células califormes e células
hormonal.
de Paneth
Hiperplasia benigna da próstata
 Ocorre em idades mais avançadas
(<50anos).
 Causa sintomas obstrutivos urinários.
 Estrogéneos e androgéneos estão
envolvidos no processo (estímulo
androgénico persistente
possivelmente com sinergismo dos
estrogénios).
 Histologicamente quer o componente
glandular quer o estromal contribuem
para o processo.
Displasia
Metaplasia
 Proliferação celular associada com
 Significa a transformação ou
alteração da maturação, sendo
substituição de um tipo de tecido
percetível ao nível morfológico.
maduro por outro tipo de tecido
 Implica uma alteração inequívoca do
maduro.
programa de crescimento e
 Em regra, traduz a adaptação a uma
diferenciação celular.
alteração do ambiente.
 Devem ser excluídas as condições
 Afeta mais frequentemente os tecidos
associadas a processos degenerativos
epiteliais, mas tecidos
ou reparativos.
mesenquimatosos também podem
 A lesão é confinada ao tecido (que
sofrer este tipo de alteração.
pode ser o nativo ou metaplásico),

sendo potencialmente reversível.
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Displasia gástrica  Contudo, o comportamento clínico

das neoplasias é mais complexo,
 Pode ocorrer em lesões de metaplasia
sendo considerada, em algumas
intestinal (mais frequente) ou no
situações, a existência de uma
epitélio nativo.
categoria adicional:
 É considerada um lesão precursora do
adenocarcinoma (embora nem todas Malignidade intermédia ou ‘’bordeline’’
as lesões de displasia evoluam neste
 A categorização de uma neoplasia é
sentido).
fundamental para a correta
 Em regra é classificada em 2 graus,
abordagem clínica e terapêutica.
que refletem a gravidade da
alteração e o risco de progressão:
Baixo grau (menor risco de progressão)
Alto grau (maior risco de progressão)

Neoplasia Neoplasia benigna

 Lesão caracterizada por proliferação  Localizada.

celular de novo, autónoma e não  Circunscrita por cápsula ou tecido
reativa. adjacentes comprimidos.
 Quando forma uma massa  Manifesta-se, sobretudo, através de
identificável é frequentemente ocupação de espaço e compressão.
referida como tumor.  Não metastiza.
 Assim, na prática clínica, os termos  Se completamente excisada, não
neoplasia e tumor são frequentemente recidiva.
utilizados de forma indistinta.
Neoplasia maligna (=cancro)
 De acordo com a sua história natural
(potencial de causar dano ao  Capacidade de invasão destrutiva dos
paciente), as neoplasias são tecidos adjacentes.
genericamente categorizadas em:  Capacidade de metastização, ou
seja, a capacidade das células
Benignas
neoplásicas se disseminarem e
Malignas crescerem em locais distantes da
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origem ou localização primária. A Localização do tumor primário

metastização pode ocorrer por via (‘’topografia’’)
hematogénea, linfática ou em
 De forma simplificada, podemos definir
cavidades revestidas por membranas
grandes grupos de neoplasias quanto
serosas, como a pleura ou peritoneu.
à histogénese:
Neoplasia de malignidade intermédia ou  Epitelial
‘’bordeline’’  Mesenquimatosa
 Melância Melânica
 Neoplasias com capacidade de
 Hemato-linfóide
invasão local, mas com baixo risco
 Outros, células germinativas,
de progressão e de metastização.
tecidos imaturos…
 Estas neoplasias apresentam,
geralmente, elevado risco de
 Neoplasias com diferenciação
recidiva local.
epitelial:
 Apos sucessivos episódios de
recidiva pode ocorrer progressão Benignas:
para formas de maior agressividade
Ao tipo de célula acrescenta-se o sufixo -
clínica.
oma.
Adenoma – neoplasia epitelial benigna
com diferenciação glandular.
Papiloma – neoplasia epitelial benigna
com diferenciação pavimentosa ou
urotelial.
Malignas:
Utiliza-se a designação genérica
‘’carcinoma’’, em alguns casos como
Classificação das neoplasias sufixo.

 Na maioria dos casos, as neoplasias Adenocarcinoma - neoplasia epitelial

contem para além das células maligna com diferenciação glandular.
neoplásicas, uma quantidade variável Carcinoma pavimentoso (epidermóide,
de células e estruturas de suporte espinocelular) – neoplasia epitelial
(‘’estroma’’). Contudo, para efeitos de maligan com diferenciação
classificação apenas se considera o pavimentosa.
componente ‘’neoplásico’’.
 Critérios de classificação e  Neoplasias com diferenciação
designação das neoplasias: mesenquimatosa:

Comportamento clínico (‘’benigno’’ vs Benignas:

‘’maligno’’). Ao tipo de célula acrescenta-se o sufixo -
Tipo de tecido no qual se diferenciam oma.
(‘’histogénese’’).

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Lipoma – neoplasia mesenquimatosa  Neoplasias com diferenciação

benigna com diferenciação adiposa. hemato-linfóide:
Osteoma – neoplasia mesenquimatosa São em regra de natureza maligna,
benigna com diferenciação óssea. embora de agressividade clínica variável
(desde indolente até agressiva).
Malignas:
Os principais subtipos são:
Utiliza-se a designação genérica
‘’sarcoma’’, maioritariamente como Neoplasias mieloides – incluem as
sufixo. neoplasias derivadas de precursores
mieloides, eritroides e megacariocíticos,
Lipossarcoma – neoplasia
como as leucemias mielóides agudas,
mesenquimatosa maligna com
leucemia mielóide crónica, síndromes
diferenciação adiposa.
mielodisplásicos.
Osteossarcoma – neoplasia
Neoplasias linfóides – incluem as
mesenquimatosa maligna com
neoplasias de linfócitos B, T e NK e de
diferenciação óssea.
plasmócitos, como os linfomas de células
B ou de células T, o linfoma de Hodgkin, o
Lipoma
mieloma múltiplo.
 Neoplasias de células germinativas:
Benignas – teratoma cístico maduro.
Maligna – teratoma imaturo, seminoma,
carcinoma embrionário, tumor do saco
vitelino e coriocarcinoma.

Lipossarcoma  Neoplasias de tecidos imaturos:

Têm comportamento clínico maligno e
usa-se o sufixo -blastoma, como,
nefroblastoma, hepatoblastoma,
neuroblastoma…
Sistemas de codificação da
nomenclatura
 Neoplasias com diferenciação
ICD-O (International classification of
melanocítica:
diseases – oncology) – desenvolvido e a
Benignas - designam-se ‘’nevos atualizado pela World Health
melânicos’’ ou ‘’nevos melanocíticos’’. Organization.
Malignas – designam-se ‘’melanomas’’. SNOMED-CT (Systematized Nomenclature
of Medicine) – originalmente criado pelo
Na sua vasta maioria ocorrem na pele,
College of American Pathologists e
mas podem ocorrer noutros locais (globo
atualmente é mantido e distribuido pela
ocular, cavidade nasal, cavidade oral,
International Health Terminology
esófago, reto, vagina e próstata).
Standards Development Organization.
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Graduação das neoplasias Objetivos do estadiamento

 Grau de diferenciação arquitetural –  Auxiliar o clínico na escolha da
grau de semelhança morfológica com terapêutica.
o tecido normal.  Permite avaliar adequadamente o
resultado da terapêutica.
Bem diferenciado (I)
 Proporcionar um meio de
Moderadamente diferenciado (II) comparação intre-institucional
relativamente aos resultados da
Pouco diferenciado (III)
terapêutica.
Indiferenciado ou anaplásico (IV)  Permitir uma fácil troca de informação
entre investigadores.
Existe, genericamente, uma correlação
entre o grau de diferenciação e o Sistemas de estadiamento – TNM
comportamento clínico da neoplasia.
T – tamanho e/ou extensão local do
 Grau nuclear – incorpora aspetos tumor.
relacionados com dimensão do
N – Metastização ganglionar regional.
núcleo, morfologia do involucro
nuclear, compactação da cromatina M – Metastização à distância.
e número e dimensão dos nucléolos.
Meios de estadiamento
Estadiamento
 Exame físico.
 Pode ser definido como o  Exames imagiológicos e
agrupamento dos tumores malignos endoscópicos.
em grandes categorias baseadas na  Marcadores tumorais.
extensão da doença.  Exames analíticos e anatomo-
 A extensão da doença é uma patológicos.
descrição detalhada do grau de  Avaliação cirúrgica.
disseminação a partir do órgão de
origem.
 Permite a categorização das
neoplasias para definição do
prognostico e da terapêutica.

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Carcinogénese  alterações genómicas
 É o processo através do qual a célula
normal adquire as caraterísticas
próprias da célula neoplásica, muitas
vezes, estas células são apeladas de
células transformadas.
 Pelas suas caraterísticas especiais, as
células progenitoras dos tecidos são os
alvos preferenciais deste processo.
 O processo de transformação confere
às células afetadas um conjunto de
caraterísticas que permitem a sua
multiplicação descontrolada e forma
autónoma.
 Em regra, não ocorre numa única
etapa, requerendo a acumulação de
alterações sucessivas que conferem
vantagem seletiva à célula
neoplásica.
Células transformadas – são células que
anteriormente estavam sob regulação
pelo organismo, tornam-se autónomas e
descontroladas agindo de forma
independente aos diferentes estímulos do
tecido.
Normalmente, quando uma célula se
começa a dividir de forma exagerada,
sofre feedback negativo das outras
células do tecido de forma a parar esta
proliferação. Contudo, quando uma
célula é neoplásica, isto não acontece
porque a célula tem a capacidade de
ignorar esta sinalização.
Este processo de transformação requer a
ação de agentes tumorigénicos. Apesar
da transformação depender apenas de
uma alteração no genoma para se iniciar,
é também necessário um longo período
de tempo onde ocorre a aquisição de um
numero variável de
De um conjunto de alterações
capazes de conferir as células
neoplásicas capacidade de crescimento
autónomo e vantagem seletiva.
Tumorigénese é o resultado de alterações
do genoma, causadas por agentes
endógenos ou exógenos
(carcinogénicos), que não são
completamente reparadas.
Sistemas de reparação do DNA
 BER (Base excision repair) – Remove
produtos de aquisição e oxidação.
 NER (Nucleotide excision repair) –
Excisa segmentos oligonucleotídicos
que contém aductos maiores.
 MMR (Mismatch repair) – Verifica o
DNA logo após a polimerização para
identificar e remover bases mal
inseridas.
 TCR (Transcription-coupled repair) –
Repara lesões que bloqueiam a
transcrição.
 DSRR (Double strand break repair and
recombination) – Evita erros utilizando
a cópia da cadeia de DNA oposta.
Carcinogénios
São agentes capazes de causar danos
no genoma, induzindo a transformação
neoplásica das células:
 Carcinogénicos químicos.
 Carcinogénicos físicos.
 Carcinogénicos biológicos.
As ações podem ser independentes ou
sinérgicas.
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Carcinogénese Química Promoção – o número de células que

sofreram a alteração inicial é amplificado
Foi o primeiro tipo de carcinogénese a ser
(proliferação).
descrita clinicamente por Sir Percival Pott,
este médico descreveu os aspetos  Os agentes promotores podem induzir
clínicos de um tumor raro da pele escrotal tumores em células iniciadas.
que surgia tipicamente nos limpa-  Não afetam diretamente o DNA e o
chaminés londrinos. seu efeito é reversível, dependendo do
intervalo de exposição.
Estes homens eram recrutados ainda em
 Os promotores aumentam a
criança estando durante longos períodos
capacidade de proliferação de
de tempo em contacto com fumo e cinza
células iniciadas.
produzida pela combustão de carvão e o
 Desta forma, podem contribuir para
tumor tornava-se aparente entre os 30-40
aquisição de lesões genómicas
anos.
adicionais.
O uso de roupas protetoras contra estes
agentes era capaz de conferir proteção
(Alemanha).
Apenas 100 anos, em 1915, depois foi
possível provar experimentalmente este
conceito por 2 cientistas japoneses
através da indução de carcinoma pela
aplicação de alcatrão e de óleo de
croton nos pavilhões auriculares de
coelhos.
Sequência de eventos da Carcinogénese
Química
Iniciação – exposição a um determinado A aplicação do iniciador (alcatrão nos
composto dá origem a uma alteração na coelhos capaz de induzir dano no DNA) e
célula que não foi reparada pelo depois a aplicação sucessiva do
organismo e como tal tornou-se promotor (óleo de croton) capaz de
irreversível e permanente. Este evento é promoção proliferação celular para
necessário e essencial para o amplificar o efeito.
aparecimento de um tumor, mas não
suficiente. Para este procedimento ser bem-
sucedido, primeiramente tem que ocorrer
 Resulta da exposição a uma gente a iniciação e depois,
carcinogénico tornando a célula apta independentemente de ser muito ou
a originar um tumor. pouco tempo depois, ocorre a
 Dano genómico permanente. promoção.
 Processo rápido, irreversível e com
‘’memória’’. NOTA: Os estímulos de promoção têm de
 É condição necessária, mas não ocorrer num intervalo de tempo
suficiente.
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relativamente próximos para causarem o neoplásicos, porque podem ser destruídas

tumor. e refeitas se o DNA estiver certo.
Os carcinogénicos químicos podem ter  A maioria dos carcinogénicos
origem natural ou sintética e possuem químicos requer ativação enzimática.
uma estrutura muito variada. Contudo, outras vias metabólicas
podem conduzir à inativação do pro-
 Podem ter efeitos diretos, ou seja,
carcinogénio ou seus derivados.
estando no organismo causam dano
diretamente. NOTA: A potência carcinogénica é
Estes agentes também podem ser determinada não só pela reatividade
usados contra o cancro, porque estes electrofílica mas também pelo balanço
fármacos atuam de uma forma que entre ativação e inativação do agente.
conduz a morte das células tumorais.
Ação metabólica dos carcinogénicos
O problema é que doses letais destes
fármacos nas células normais, No processo de metabolização dos
conduzem não a um processo de carcinogénios temos enzimas que não
morte, mas sim de transformação. fazem a mediação de interação com o
Normalmente, doentes tratados com DNA mas sim a interação com os
estes fármacos podem desenvolver carcinogénios.
tumores secundários.
 Agentes químicos que necessitam de
ser ativados metabolicamente para
serem carcinogénicos, sendo a maior
parte dos agentes tumorigénicos
químicos.
Ex: componentes do tabaco.
Fatores importantes
 A maioria dos carcinogénios químicos
possui uma característica comum (são
compostos electrofílicos que podem
Estas enzimas são divididas em dois
reagir com locais nucleofílicos das
grandes grupos: Fase I e Fase II
células).
 Estas reações são não-enzimáticas e Fase I – grande capacidade de ativação
resultam na formação de novas dos xenobióticos, quanto mais ativo for
moléculas derivadas do carcinogénio este sistema maior a probabilidade de
e dos nucleótidos do DNA. perante o mesmo agente termos um
 As reações electrofílicas podem ter efeito de transformação.
alvos diversos, como DNA, RNA e
proteínas, sendo potenciais Fase II – tem a missão de fazer a
causadores de morte celular. eliminação dos compostos
metabolizados.
NOTA: as alterações que ocorrem no RNA
e proteínas não dão origem a problemas Perante a ação das enzimas de Fase I e
Fase II podemos ter uma maior o menos

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capacidade carcinogénica perante a no DNA e possui um conjunto de

mesma exposição. afinidades especificas.
 A ação carcinogénica no DNA nem
 Os genes que codificam para enzimas
sempre resulta em iniciação,
de fase I são muito polimórficos, pelo
particularmente se os sistemas
que a atividade e indutibilidade destas
reparativos estiverem intactos.
enzimas é muito variável de individuo
para individuo. Associação entre determinados tipos de
 Em parte, a suscetibilidade individual a lesão do DNA e ação de carcinogénicos
carcinogénios é regulada pelos específicos:
polimorfismos genéticos (variantes
Hepatocarcinomas associados a
alélicas).
exposição a aflotoxinas: 90% apresentam
Exemplo 1: A enzima CYP1A1 metaboliza mutações no codão 249 do gene TP53
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. (transversão de G:C→ T:A).
10% da população caucasiana possui Hepatocarcinomas associados a infeção
uma forma altamente induzível desta cronica por HBV e HCV e não a exposição
enzima que se associa a um risco a aflotoxinas: mutações no TP53 são mais
aumentado de cancro do pulmão em frequentes. menos frequente
fumadores.
Agentes promotores
Por norma, fumadores com o genótipo
 Esteres de forbol, hormonas e fenóis.
suscetível CYP1A1 tem um risco 7x superior
 São importantes na indução da
de desenvolver cancro do pulmão,
proliferação celular e expansão clonal
comparativamente a fumadores sem este
das células iniciadas.
genótipo.
 As células iniciadas são menos
Exemplo 2: A enzima GST, envolvida na dependentes de fatores de
destoxificação dos mesmos crescimento e menos responsivas a
hidrocarbonetos, é igualmente agentes inibidores do crescimento
polimórfica. celular.
 A proliferação forçada conduz à
Em cerca de 50% da população
aquisição de novas alterações
caucasiana este locus está deletado.
genómicas.
Estes indivíduos possuem um risco
aumentado de desenvolver cancro do
pulmão e da bexiga, mas apenas se
expostos ao fumo do tabaco.
Alvos moleculares
 A interação entre carcinogénicos e
DNA não ocorre de forma
completamente aleatória, pelo que
cada classe de carcinogénio tende a
produzir um padrão limitado de lesão

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A ação dos carcinogénicos é mediada
por intermediários eletrofílicos que vão
atuar sobre o DNA, se este não for
destoxificado.
A medida que induzimos a proliferação
na célula e exposição a mais agentes e
alterações, entramos na fase de
promoção onde a aquisição de
alterações adicionais vão conduzir à
neoplasia maligna.
Carcinogénios físicos
Compreende diversos tipos de radiação,
que podem transformar células in vitro e
induzir neoplasias in vivo, em modelos
animais e em humanos:
 Radiação ultravioleta.
 Radiação eletromagnética.
 Radiação de partículas.
Radiação Ultravioleta
Esta amplamente documentada a
relação entre a exposição solar e o
desencolhimento de cancro cutâneo.
Desenvolvimento
O grau de risco depende:
 Tipo de raios UV (UVB e UVC).
 Intensidade de exposição – pode ser
relativamente a exposição crónica
(exposição solar ao longo da vida que
pode resultar num cancro tardio) e
exposição de elevada intensidade
(queimaduras solares, escaldões que
potenciam o risco de melanomas ou
carcinomas de células pavimentosas).
 Quantidade de agente protetor
(melanina) – adaptação a diferentes
climas requer centenas de anos,
pessoas do Norte tem menos melanina
que as pessoas do equador e por isso,
são mais suscetíveis a melanomas.
Efeitos a nível celular:
 Inibição da proliferação celular.
 Inativação enzimática (enzimas de
reparação do DNA(.
 Indução de mutações.
 Morte celular.
 Mutações em oncogenes e genes
supressores tumorais, como RAS e TP53.
A carcinogenicidade da radiação UVB é
atribuída à formação de dímeros de
pirimidina no DNA. Este tipo de lesão
através da via NER (nucleotide excision
repair), a qual se torna incapaz de
cumprir as suas funções quando a
exposição é excessiva, ou quando se
encontra geneticamente alterada, como
por exemplo, na doença hereditária
xeroderma pigmentosum.
Radiações Ionizantes
Incluem radiações eletromagnéticas
(raios X e raio gama) e de partículas (alfa,
beta, protões e neutrões).
Esta associado a:
 Cancro cutâneo.
 Cancro do pulmão (mineiros que
trabalham na extração de rochas
radioativas).
 Leucemias, cancro do pulmão, cólon,
mama e tiroide (sobreviventes da
bomba atómica e acidentes
nucleares).
Pode ocorrer em diferentes tipos de
tecidos que podem ser mais ou menos
sensíveis a diferentes tipos e doses de
radiação, por exemplo:
 Tecido hematopoiético – é
extremamente vulnerável a radiação.
 Tiroide.
 Pulmão, mama e glândulas salivares.
 Pele, osso, trato gastrointestinal – são
tipos de tecidos menos vulneráveis.
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Carcinogénios Biológicos
Estima-se que cerca de 20% de todos os
casos fatais de cancro, estão
relacionados, na sua génese, com
agentes biológicos.
O número de agentes biológicos
potencialmente implicados em processos Princípios da oncogénese microbiana
de carcinogénese é elevado, contudo  Agentes oncogénicos persistem, em
não existem provas concretas de muitas regra, por longos períodos no
destas associações. hospedeiro.
Entre os agentes biológicos  Existe variabilidade em potencial
carcinogénicos incluem-se: oncogénico dentro da mesma
espécie.
Vírus  A carga microbiana é relevante para
 Vírus de DNA: HPV, HBV, EBV, HHV-8. o processo.
 Vírus de RNA: HTLV-1.  Interações entre genótipo e carga
microbiana podem ser sinérgicas.
Bactérias  O genótipo e fenótipo do hospedeiro
 Helicobacter pylori (cancro gástrico). modulam o risco.
 Borrelia burgdorferii.  Dado serem transmissíveis, a
 Chlamydia psitacci. prevalência de infeção na geração
influencia a da seguinte e pode
Helmintas conduzir a amplificação inter-
 Schistosoma haematobium. generacional.
 Clonorchis sinensis. Mecanismos oncogénicos
Classes de micróbios oncogénicos Alterações na fisiologia do hospedeiro –
Classe A – induz imunossupressão, através imunossupressão e perturbações
da expressão de proteínas anormais pelas hormonais.
células cancerígenas que são Efeitos noutros agentes biológicos – as
reconhecidas e eliminadas pelo sistema alterações desencadeadas por um
imune, facilitando a progressão tumoral agente biológico podem favorecer a
(maioritariamente causada por vírus). colonização por outros agentes com
Classe B – indução de metaplasia e capacidade carcinogénica.
displasia (maioritariamente causada por Efeitos diretos em vias de transdução de
vírus e bactérias). sinal nas células do hospedeiro – inibição
Classe C – alteração da regulação da apoptose através de alterações na
hormonal, de forma a promover a P53, sobre-regulação de ciclinas …
proliferação celular incorreta. Inflamação crónica – estímulo da
proliferação celular, dano genómico

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causado por espécies livres de oxigénio e

nitrogénio.
Oportunidades de intervenção
O desenvolvimento de vacinas que sejam
capazes de evitar o desenvolvimento de
cancro, como vacina do HPV e de
hepatite B.
A modulação da interação do micróbio e
a exposição do seu sistema imune podem
ser fortes estratégias a serem exploradas
na terapia.
Helicobacter pylori
É um bacilo gram -, que é transmitido por
via oral ou fecal.
Representam frequentes infeções na
infância, com persistência durante
décadas devido à capacidade de
resistência ao meio ácido.
Afeta 50% da população mundial,
causando gastrite cronica, que na
maioria das vezes é assintomática. É
considerado um agente carcinogénico
de Classe 1.
HPV
Existem mais de 100 tipos geneticamente
distintos, podem causar lesões benignas
(HPV1, 2, 4 e 7) e lesões pré-neoplásicas
ou neoplásicas (HPV16 e 18).
Este vírus é capaz de transformar as
células através da inibição de fatores que
protegem contra a divisão de células
danificadas.

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Biologia da célula neoplásica e interação com hospedeiro 

É importante estabelecer a diferença

entre:
 Neoplasia benigna – apenas crescem
sem invadir nem metastizar.
 Neoplasia maligna – capazes de
crescer e invadir, metastizar e matar o
paciente.
Transformação
É o processo que conduz à formação de
uma neoplasia a partir de células normais,
normalmente requer a ação de agentes
tumorigénicos (promovendo a iniciação e
promoção). É um processo relativamente
longo na maioria dos casos pois, implica a
aquisição de um número variável de
alterações genómicas, as quais conferem
capacidade de crescimento autónomo e
vantagem seletiva às células neoplásicas.
Propriedades fundamentais das células
neoplásicas malignas:

Na maioria das neoplasias malignas é  Auto-suficiência de estímulos de

possível identificar quatro fases de crescimento.
desenvolvimento:  Insensibilidade a sinais inibidores do
crescimento.
 Transformação Iniciação e Promoção  Evasão da apoptose.
 Crescimento
 Defeitos na reparação do DNA.
 Invasão Local Progressão  Potencial replicativo ilimitado.
 Metastização
 Angiogénese sustentada.
Estas etapas representam as quatro  Capacidade de invadir e metastizar.
principais fases de desenvolvimento do  Evasão da imunidade e rejeição.
cancro.
As células neoplásicas possuem grau de
Desde uma célula normal que sofre ação similaridade variável com as células
de carcinogénios e se torna uma célula normais do tecido no qual se tentam
iniciada, seguem-se mutações o que dá diferenciar – grau de diferenciação.
origem a tumores constituídos por células
Em regra, o processo de transformação
heterogéneas derivadas das células
conduz a uma perda de diferenciação
iniciadoras.
(Anaplasia), ou seja, só será reconhecida
quando as caraterísticas tradutoras de

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anaplasia se tornaram aparentes.
Algumas destas caraterísticas são:
 Pleomorfismo celular e nuclear.
 Morfologia nuclear anormal.
 Índice mitótico aumentado e mitoses
atípicas.
 Perda de polaridade.
 Bizarria celular.
Neste processo, como foi dito são
adquiridas alterações genómicas em
células capazes de se dividirem e
propagarem essa mutação, sendo os
alvos mais comuns:
 Células progenitoras normais dos
tecidos, que através de aquisição de
alterações genómica adquirem o
fenótipo neoplásico. Pois a existência
de células mutadas a dar origem a
novas células irá permitir que essas
células adquiram novas mutações e se
tornem heterogéneas e de neoplasias é diferente. Por exemplo,
constantemente mais neoplásicas.
 Células mais diferenciadas (células
amplificadoras) que re-adquirem as
propriedades de células progenitoras.
NOTA: a este tipo de células chamamos
células iniciadoras tumorais.
As linhas de evidencia mais sólida
apontam para a possibilidade de as TICs
terem origem em células progenitoras as
quais foram o alvo do processo de
transformação neoplásica.
Alguns estudos suportam a hipótese da
ativação de oncogenes e a inativação
de genes supressores tumorais poderem
causar desdiferenciação celular e induzir
a reprogramação como células
estaminais pluripotenciais.
Estes mecanismos podem ser variáveis,
em função do tecido onde tem origem a
neoplasia.
A frequência da transformação
neoplásica é muito variável de tecido
para tecido, esta variabilidade está
associada a diferentes fatores, que
podem atuar conjuntamente:
 Índice/risco de exposição a agentes
tumorigénicos.
 Predisposição hereditária.
 Número total de divisões das células
progenitoras dos tecidos no processo
de auto-renovação (em média,
ocorrem 1.2 mutações por cada
divisão celular).
Diversos estudos sugerem a existência de
uma correlação significativa entre a taxa
de divisão celular das células
progenitoras e o risco de
desenvolvimento de cancro.
Dependendo da frequência com que as
células se dividem, o risco de ocorrência
tecidos que possuem maior taxa
replicativa são mais suscetíveis, ou seja, as
células da pele replicam-se muito mais e
como tal o risco de desenvolver cancro
nestas células é muito maior.
Estes dados têm implicações importantes
na forma como abordamos as doenças
oncológicas:
 A prevenção primária, como
estratégia para redução da incidência
de cancro, terá efeitos limitados, pois
apenas uma proporção minoritária de
tumores será devido à ação de
agentes ambientais e predisposição
hereditária.
 Dado que a maioria dos cancros se
deverá a mecanismos intrínsecos à
biologia das células, a prevenção
secundária (deteção precoce) será a
estratégia com maior probabilidade
de êxito.
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Células estaminais do cancro (CSC) sustentada por uma subpopulação

celular, com capacidade de auto-
Classicamente, considerava-se que as
renovação ilimitada capaz de gerar todo
neoplasias eram constituídas por uma
o repertório celular tumoral, o qual se
população celular relativamente
reflete na heterogeneidade genotípica e
homogénea e que apenas nas fases mais
fenotípica.
avançadas da progressão adquiriram
maior heterogeneidade por aumento da
proliferação e da instabilidade genética,
originando subpopulações clonais.
Atualmente, propõe-se que todas ou,
pelo menos, a maioria das neoplasias
malignas possuam um conjunto de
células com características ‘’estaminais’’.
O descobrimento das células estaminais
Estas células serão responsáveis por gerar
do cancro veio substituir o modelo
a heterogeneidade celular das
originalmente implantado:
neoplasias, que é patente ao nível
genotípico e fenotípico.
As células estaminais/progenitoras dos
tecidos normais possuem 2 características
básicas:
 Capacidade de auto-renovação.
 Capacidade de divisão celular
assimétrica, gerando células com
capacidade de diferenciação.
A teoria das células estaminais do cancro
propõe que nas neoplasias existem Modelo clonal – as células tumorais são
células tumorais que possuem heterogéneas, sendo a maior parte
características semelhantes. capaz de proliferar e formar novos
Células iniciadoras tumorais (TIC) tumores.

vs Modelo da CSC – as células tumorais são

Células estaminais do cancro (CSC)
Célula iniciadora tumoral (TIC) –
corresponde ao conceito de ‘’célula de
origem do cancro’’.
Célula estaminal do cancro (CSC) –
corresponde ao conceito de ‘’célula
propagadora do cancro’’.
Supõe a existência de uma organização
hierárquica na neoplasia, a qual é
heterogéneas, mas apenas as CSC têm
capacidade de proliferar e formar novos
tumores.
As células estaminais do cancro podem
ser identificadas através de:
 Capacidade de reconstruir novos
tumores quando inoculadas em
modelos animais imunodeficientes.
 Capacidade de gerar colónias
celulares esferoides em meio de
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Rita Fialho l IPO

cultura apropriado, sendo este

processo de identificação difícil
porque as células estaminais do
cancro correspondem a um número
muito pequeno, logo exige muita
tentativa-erro.
Neste caso, os tumores não crescem
muito bem in vitro pela falta de fatores
e de sinalizações necessárias.
 Expressão de marcadores de
superfície, muitas vezes presentes nas
células progenitoras dos tecidos
normais utilizando citometria de fluxo.
NOTA: A presença de maiores Implicações terapêuticas
quantidades de células embrionárias do
Pensa-se ser possível usar as células
cancro indicam que o cancro é mais
estaminais do cancro como alvos de
agressivo.
terapia → eliminar a capacidade do
Os primeiros exemplos de células tumor de obter novas células, e
estaminais do cancro foram observados consequentemente, levar à sua
em Leucemias Mielóides Agudas, sendo degeneração.
posteriormente identificadas em tumores
sólidos.
A proporção de CSCs numa dada
neoplasia é variável, sendo em regra
muito baixa (0.001 a 1%) na maioria dos
tumores. Contudo, em alguns casos essa
proporção pode ser elevada (25%), o que
indica que a proporção de CSCs poderá
estar relacionada com a agressividade
biológica e clínica da neoplasia.
Modelo convergente Crescimento
Este modelo diz que num tumor existe Concetualmente, a mais pequena massa
uma grande quantidade de células cuja tumoral clinicamente detetável, pesa 1g
sua função é replicarem-se, morrerem e e contém cerca de 109 células
serem substituídas por outras com a neoplásicas, que resulta de
mesma função, e simultaneamente aproximadamente 30 ciclos de
existem células que adquirem mutações o duplicação da população celular.
que dá origem a diferentes tipos de
células estaminais do cancro, com Para atingir o limite de massa tumoral
propriedades diferentes, como por compatível com a vida bastaram mais 10
exemplo, alvos de metastização ciclos, ou seja, quando a neoplasia é
diferentes.
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Rita Fialho l IPO

detetável já completou a maior parte do Fração de crescimento

seu ciclo de vida.
Nas fases iniciais, a maioria das células
neoplásicas encontram-se no
compartimento proliferativo e à medida
que o tumor cresce, a maioria das células
deixam este compartimento.

Exemplo: Cancro pancreático (cancro

extremamente agressivo e de mau
prognóstico), este só é detetável Taxa de morte
clinicamente cerca de 5 anos após a sua Para que um tumor cresça, a taxa de
origem. proliferação celular tem que exceder a
Fatores determinantes da taxa de taxa de eliminação.
crescimento tumoral Frequentemente, existe uma relação
 Tempo de duplicação celular. direta entre a taxa de crescimento da
 Fração de células neoplásicas no neoplasia e o curso clínico da neoplasia e
compartimento replicativo ou fração uma relação entre a taxa de crescimento
de crescimento. do tumor e o grau de diferenciação.
 Taxa de morte/eliminação celular. Tumores com elevada taxa de
Estes fatores influenciam a velocidade de proliferação tendem a ser mais
crescimento da passa tumoral e a quimiossensíveis, pois os agentes
sensibilidade do tumor aos agentes quimioterapêuticos agem nas células em
quimioterapêuticos. divisão celular ativa.

Tempo de duplicação celular

Embora as células neoplásicas entrem
mais facilmente em divisão celular
comparativamente às células normais, a
duração do ciclo celular é semelhante
(com algumas exceções, como no caso
do Linfoma de Hodking em que este
processo é muito mais lento).

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Rita Fialho I IPO
Biologia da célula neoplásica e interação com o hospedeiro
Invasão local
As neoplasias benignas crescem de forma
expansiva, desenvolvendo uma cápsula
conjuntiva e não infiltram os tecidos
adjacentes.
Em contraste, as neoplasias malignas
invadem e destroem os tecidos adjacentes e
expressam: Limites pouco definidos e
dificuldade de excisão completa.
No caso nas neoplasias epiteliais, a invasão
da matriz extracelular (MEC) adjacente
requer a infiltração e rutura da membrana
basal.
A invasão da MEC é um processo ativo que
pode ser esquematizado em 4 fases:
 Desadesivação celular.
 Ligação aos componentes da MEC.
 Degradação da MEC.
 Migração das células neoplásicas.
Para que as células neoplásicas consigam
realizar a invasão local têm que ocorrer
rompimento da barreira que as separa, para
  
tal deve ocorrer a desadesivação das células
epiteliais em relação às células vizinhas
provocando a lise da célula na região onde
vai ocorrer a invasão local. Para que ocorra a
invasão e metastização é essencial que as
células adquiram estrutura de mesenquima
(transição epitélio-mesenquima).
As células neoplásicas secretam enzimas
proteolíticas ou induzem nas células do tecido
conjuntivo (fibroblastos e macrófagos) a
libertação de proteases, entre as quais as
metaloproteinases da matriz (MMP)
 MMP9 e MMP2 são colagenases que
degradam o colagénio tipo IV das
membranas basais epiteliais e vasculares.
Os produtos derivados da degradação do
colagénio e proteoglicanos possuem
atividade quimiotática, angiogénica e
promotora do crescimento celular, o que
favorece a progressão das células
neoplásicas.
Microambiente tumoral
Para além das bem estabelecidas interações
entre as células tumorais e as células
estromais, existe evidência que as células
estromais podem transmitir sinais oncogénicos
às células tumorais. Eventualmente, as células
estromais podem estimular o
desenvolvimento de alterações genéticas
que promovam a carcinogénese.
NOTA: O tipo de microambiente é variável de
acordo com a fase de desenvolvimento da
neoplasia e a sua progressão.
O microambiente tumoral é muito diverso,
sendo composto por células neoplásicas
rodeadas por fibroblastos, células endoteliais,
células do sistema imune e por células do
estroma que servem de suporte fundamental.
O tecido neoplásico maligno é mais denso
que o tecido normal, por esta razão é preciso
de mais colagénio para sustentar as células
neoplásicas. Os tumores normalmente
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Rita Fialho I IPO

expressam uma cor esbranquiçada,

resultante do seu rico teor em colagénio,
fundamental para a dureza típica das
neoplasias.

Neoplasia maligna in situ

Células neoplásicas confinadas à estrutura

A inflamação promove a progressão tumoral
tecidular original (glândula, epitélio de
revestimento) mas já apresentam
características fenotípicas sobreponíveis às
de células invasoras. Este conceito aplica-se,
na maioria dos casos, a neoplasias epiteliais
(carcinoma in situ), embora haja outros
exemplos, como, linfoma folicular in situ.

A presença de células inflamatórias no Termos alternativos: Neoplasia intraepitelial e

estroma das neoplasias é comum a todas as displasia de alto grau.
neoplasias malignas, sendo interpretada
As características morfológicas e biológicas
como uma tentativa do sistema imunológico
desta neoplasia é o facto da membrana
para erradicar o tumor. Contudo não é bem
basal estar integra, não há invasão do
assim, pois algumas células inflamatórias no
estroma e não há metastização.
tumor inibem a ação do sistema imunológico,
através da produção de fatores de Devido ao elevado risco de progressão desta
crescimento, pela ação de enzimas neoplasia a terapêutica pode ser semelhante
modificadoras da própria matriz o que facilita à do tumor invasivo, o que por vezes implica
a invasão, angiogénese e metastização, pela um risco de ‘’sobrediagnóstico’’ e de
produção de fatores promotores da transição ‘’sobretratamento’’.
epitélio-mesenquima e ainda pela produção
NOTA: Quando falamos em neoplasias
de ROS que promove mutagenicidade
malignas in situ o risco de invasão nunca será
aumentada e por isso alterações mais
de 100%.
complexas na neoplasia, que se forem
positivas vão ser adotadas para maior
resistência da neoplasia. Muitas vezes maior
inflamação denota apenas incapacidade de
frenar a neoplasia.

Adenomas colorretais são transformações

benignas que apresentam risco de displasia,
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Rita Fialho I IPO

nunca sendo utilizado o termo neoplasia in irregularidade, ramificação, maior

situ. permeabilidade e maior fragilidade.

No colo uterino usamos lesão intraepitelial de Como ocorre a angiogénese tumoral?

alto grau, ou displasia in situ.
Devido ao recrutamento de precursores de
Dependendo do nosso modelo vamos células endoteliais e o crescimento a partir de
utilizando nomenclaturas diferentes. capilares pré-existentes.

NOTA: Numa situação normal verifica-se a

marcação de Ki67 na zona basal, no entanto,
nas células neoplásicas a zona apical
também apresenta essa marcação pelo
facto de serem células displásicas o que
permite a retenção da capacidade
proliferativa no topo do epitélio, não tendo
sofrido diferenciação e morte celular.

Angiogénese

As neoplasias estimulam o crescimento de

vasos sanguíneos, os quais são essenciais para
a nutrição das células neoplásicas.

A neovascularização tem um efeito duplo na Na fase inicial, as neoplasias não induzem

neoplasia: angiogénese, fazendo-o, apenas, a partir de
certo momento (angiogenic switch). Este
 A perfusão fornece nutrientes
fenómeno corresponderá a um predomínio
indispensáveis ao crescimento tumoral.
dos fatores pró-angiogénicos (VEGF, HIF-1)
 As células endoteliais neoformadas
sobre os antiangiogénicos (trombospondina
estimulam o crescimento do tumor
1), eventualmente mediado pela inativação
adjacente através da secreção de fatores
do gene TP53.
de crescimento (e.g., IGF e PDGF).
A indução da angiogénese ocorre
precocemente, havendo evidência de que
mesmo em lesões de displasia e de
carcinoma in situ existem condições para o
angiogenic switch.

Os fatores que o determinam são variáveis de

tumor para tumor, assim como o grau de

neovascularização resultante.

Em alguns tumores, a expressão de fatores

 Neoplasias malignas apresentam taxas de pró-angiogénicos deve-se à ação de
crescimento mais rápidas do que a sua oncogenes (RAS, MYC), enquanto em outro
capacidade de neovascularização, esse estímulo é derivado das células
tendo centro necrótico e hemorrágico. inflamatórias que infiltram o tumor.
 Os vasos neoformados são diferentes dos
normais, pois apresentam um crescimento
contínuo, maior tortuosidade,

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Rita Fialho I IPO

Vias de disseminação

Disseminação em cavidades e espaços

serosos:

Disseminação em cavidades e espaços

serosos é comum em carcinomas do ovário,
carcinomas gástricos e carcinomas do
apêndice. A carcinomatose peritoneal é
muito difícil de tratar, podendo ser
parcialmente ou mesmo totalmente ineficaz
a realização de cirurgia.

Disseminação por via linfática:

É a via mais comum de disseminação dos

carcinomas, o padrão de envolviemnto dos
ganglios linfáticos segue o caminho natural
da drenagem linfática. Contudo, pode
ocorre bypass de ganglios linfáticos regionais
(devido a anastomoses veno-linfáticas).

O conhecimento de disseminação linfática é

o que permite utilizar o conceito de gânglio
sentinela.

Disseminação hematogénea: Típica dos

sarcomas, mas também ocorre com
frequaência em carcinomas. Em regra, as
veias são mais suscetiveis por apresentarem
parede mais fina e menos resistencia.

Metastização O fígado e o pulmão são os ‘’recetores’’ mais

frequentes de metastases com origem
Metástases - ocos tumorais em
hematogénea.
descontinuidade com o tumor primário.
A invasão preferencial, por vizinhança
Teoricamente, todas as neoplasias malignas
anatómica, dos plexos venosos
possuem a capacidade de metastizar,
paravertebrais pode explicar a elevada
embora tal seja muito raro em algumas delas
frequencia de metastização ossea vertebral
(gliomas e carcinomas basocelulares). Em
por determinadas neoplasias, como por
regra, existe uma relação entre a
exemplo, carcinoma da próstata, carcinoma
capacidade de metastização e a taxa de
da tiróide.
proliferação celular da neoplasia.

À data de diagnóstico, cerca de 30% dos

tumores sólidos (excluindo os tumores
cutâneos não melanoma) apresentam
metástases.

NOTA: Quando temos um tumor metastizado

a cirurgia deixa de ser uma arma terapêutica
com intuito curativo.

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Os padrões típicos de metastização são de
tipo pulmonar, tipo hepático, tipo veia cava
e tipo veia porta. Quando célula neoplásica
está na corrente sanguínea, está sujeito à
ação das células imunológicas presentes,
sem terem a proteção do seu microambiente.
Assim para se protegerem fazem micro-
agregados celulares, que podem ser adesões
homotópicas e heterotópicas (plaquetas),
estas adesões permitem disfarçar as células
tumorais através do encobrimento com
plaquetas.
Estes agregados parecem aumentar a
sobrevivência e a implatibilidade das células
neoplásicas.
Disseminação vascular e homing
O extravassamento dos êmbolos tumorais
envolve a adesão ao endotélio e a passagem
através da membrana basal.
Entre as moléculas relevantes neste processo,
conta-se a molécula de adesão CD44,
expressa pelos linfócitos T normais, que se liga
ao hialuronato da matriz extracelular. No
novo local, as células têm de proliferar,
desenvolver o suprimento sanguíneo e evitar
o sistema imunológico.
 As teorias mecanicistas (Rudolf Virchow,
James Ewing) defendem que a
disseminação metastática é determinada
por factores puramente mecânicos
(estrutura anatómica do sistema vascular).
 A “Teoria da semente e do solo” (Seeding
and soil theory, Stephen Paget), postula
que a metastização ocorre apenas
quando as células neoplásicas e o órgão
metastizado são compatíveis, implicando
a existência de fatores específicos que
determinam o processo de metastização.
 As vias de drenagem podem explicar as
metástases regionais, mas não explicam
as especificidades de localização seletiva
das metástases em determinados orgãos.
O tropismo para determinados orgãos pode
estar relacionado com:
 Presença de moléculas de adesão nas
células tumorais cujos ligandos são
expressos preferencialmente no endotélio
de um determinado órgão (exemplo,
expressão de CXCR4 por carcinoma da
mama, e do seu ligando CXCL12 presente
no pulmão, medula óssea, fígado e
cérebro).
 Libertação de factores quimiotácticos por
determinados tecidos, os quais tendem a
recrutar células tumorais para esse local.
 Em alguns casos, o tecido alvo pode
constituir um ambiente hostil à
colonização por células metastáticas.
 Após extravasarem para os tecidos
receptores, as células tumorais tendem a
entrar em latência, a qual pode durar
entre semanas a décadas,
permanecendo indetetáveis pelos
métodos convencionais:
 Latência celular – células isoladas em
quiescência (exemplo, na medula
óssea).
 Micrometástases – pequeno
agregados celulares em equilíbrio
entre proliferação e morte celular
(apoptose, isquemia, ação
imunológica).
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Rita Fialho I IPO
As
Estados de transição epitélio mesênquima: emt E MET
Transições entre epitélio e mesênquima são
processos conservados evolutivamente,
inicialmente descritos no contexto do
desenvolvimento embrionário:
Células epiteliais – Funções de barreira e
secreção, com polarização baso-apical
estabelecida por junções intercelulares não
moveis.
Células mesenquimatosas – Funções de
suporte e ancoragem com papel relevante
na reparação tecidular e são móveis.
Para uma determinada célula ser consierada
epitelial, quer dizer que expressa
determinadas proteínas que a mantêm neste
estado. Portanto, se o perfil de expressão
destas células for alterado de forma a exprimir
proteínas mais características de células
mesenquimatosas passam a possuir um
fenótipo mesenquimatoso. Este processo é
reversível, isto é, as células podem
constantemente passar de um fenótipo para
outro, sendo um processo que tem como
intermediários células mesenquimatosas e o
microambiente tumoral.
No que diz respeito ao processo neoplásico,
este processo tende a ocorrer durante os
passos de invasão e metástase.
Tipos de transição epitélio-mesênquima:
 Tipo 1 – associada com a implantação,
embriogénese e organogénese,
promovendo a migração das células para
os seus destinos finais.
 Tipo 2 – associada com regeneração
tecidular e fibrose, envolvido na
reparação de feridas.
  
 Tipo 3 – associada com progressão
neplásica, nomeadamente migração e
invasão.
Transição epitélio-mesênquima e cancro
Os processos são semelhantes aos verificados
no desenvolvimento embrionário mas
ocorrem em células com alterações
genómicas que perdem progressivamente a
capacidade de responder a estímulos
reguladores do crescimento, evoluindo em
função da instabilidade genética e
epigenética inerente às células neoplásicas.
As células sofrem transições epitelio-
mesenquima de forma a ganhar a
mobilidade necessária para invadir os tecidos
adjacentes ou metastizar. Uma vez
alcançado o órgão alvo a célula sofre o
processo reverso de transição mesenquima-
epitélio devido ao término de estímulos
necessários para continuarem a manter o
fenótipo mesenquimatoso. Desta forma
readquirem as características do tecido onde
se formou inicialmente o tumor. Esta transição
para o estado normal é também importante
para o tumor conseguir proliferar mais
rapidamente, porque células epiteliais
dividem-se mais rapidamente que células
mesenquimatosas.
NOTA: Este fenómeno não ocorre em todas as
células do tumor, se ocorresse não seria
possível estabelecer o fenótipo das células
neoplásicas. Ocorre apenas numa pequena
porção de células situada na frente de
invasão celular enquanto, as células que
ficam atrás mantêm o seu fenótipo.
O estímulo de alteração de fenótipo em si,
não corresponde a nenhuma alteração
genética, mas sim a alterações epigenéticas
que consistem em alterações na forma como
o DNA é lido nomeadamente:
6
Rita Fialho I IPO
 Modificações pós-traducionais.
 Silenciamento de genes.
Estas alterações epigenéticas que ocorrem
durante as transições estão também
envolvidas em:
 Aquisição de heterogeneidade celular
intratumoral.
 Aquisição de características de células
estaminais do cancro.
 Invasão tecidular.
 Metastização.
 Aquisição de resistência à terapêutica.
Ativação dos mecanismos EMT
1. Vias de sinalização:
 TGF-β – célula neoplásica estimula uma
célula não neoplasica do ambiente
tumoral a produzir TGF-β. Este interege
com o recetor da célula neoplásica
promovendo a transição.
 WNT.
 Notch.
 Recetores tirosina cinase.
2. Hipóxia – o estimulo para a
anigogénese nestas regiões está
associado a estimulos para esta
transição. Por este um ambiente
hipóxico induz a transição epitélio-
mesenquima promovendo invasões,
tumores mais agressivos e maior
resistencia à radioterapia.
3. Interações epitélio-estroma.
4. miRNAs.
Todas estas características faladas até agora
podem ser unidas de forma a formar uma
sequência de eventos que ocorrem durante
a formação do cancro.
Características da transição EMT:
 Perda ou downregulation de Caderina-E –
molécula de adesão muito comum em
células epiteliais. A transição epitélio
mesenquima promove a inibição da
expressão de Caderina-E e aumenta a
expressão de Caderina N.
 Perda de diferenciação.
 Dissociação de junções.
 Reorganização do citoesqueleto.
EMT e resistência à terapêutica
A terapêutica do cancro associa-se
frequentemente a duas formas major de
resistência.
 De novo (em tumores refratários desde o
início).
 Adquirida (tumores inicialmente sensíveis).
O estado de diferenciação celular tumoral
poderá contribuir para a resistência, sendo
que a EMT contribui para a emergência de
elementos celulares menos diferenciados.
Fármacos anti-TGF-β ou anti-modificação
epigenéticas para reverter as células ao
fenótipo epitelial e aumentar a eficácia da
terapia.
Metabolismo e cancro
O crescimento descontrolado que está na
base do desenvolvimento neoplásico, requer
uma reprogramação do programa
metabólico das células.
Metabolismo celular em condições de
aerobiose:
 Células normais - usam glicólise para
produzir piruvato para que este seja
incorporado na mitocôndria para
produção de energia (36-38 ATP). Sendo
que apenas se recorre a glicólise como
produção de energia em situações de
anaerobiose (2 ATP) ou quando
7
Rita Fialho I IPO
precisamos de energia muito
rapidamente (exercício físico).
 Células neoplásicas - tendem sempre
para usar o processo de glicólise para
produzir energia mesmo quando existe
oxigénio. Isto ocorre devido a uma
reprogramação metabólica da célula
que induz:
 Menor produção de ATP.
 Mais consumo de glicose.
 Mais produção de lactato.
Este mecanismo foi descoberto por Otto
Warburg, e como tal foi atribuído o nome de
“Efeito de Warburg” (glicólise aeróbica) ao
mecanismo.
 Como a glicólise é menos eficiente (18x)
na produção de energia, a célula
neoplásica necessita de compensar a
reprogramação, nomeadamente através
do aumento da expressão de
transportadores da glucose (GLUT1). Para
além isso, dá-se a fosforilação da glucose
no interior para as reter dentro da célula
(glucose-6-p).
 Sob condições de hipóxia, estes efeitos
são amplificados também pela indução
da expressão de enzimas envolvidas na
glicólise.
 A opção pela via glicolítica permitirá o
redireccionamento de metabolitos para
vias de síntese de componentes estruturais
da célula, respondendo aos
requerimentos de uma proliferação
acelerada.
 São capazes de produzir lactato, que tem
que ser posteriormente transportado para
o exterior da célula por ser tóxico. A
exportação de lactato para o exterior da
célula induz a acidificação do
microambiente tumoral, esta acidificação
é capaz de inibir o sistema imune e desta
forma proteger as células neoplásicas.
Para além disso, podem ser usados como
“combustível” pelas células tumorais que
se encontram demasiado afastadas dos
vasos sanguíneos para obter glucose.
Posto isto, podemos concluir que a neoplasia
compete com o organismo pelos recursos
(glucose e ATP), sendo esta razão pela qual
os doentes oncologicos possuem:
 Menos energia, o que se reflete no
aumento da fadiga, perda de peso e
anemia.
NOTA: Nem todas as neoplasias têm este tipo
de reprogramação, existem algumas que são
“viciadas” em aminoácidos específicos.
Aplicações no diagnóstico
PET-CT (Tomografia de emissão de positrões
associada a tomografia computorizada) –
utilizada no efeito de Warbirg para identificar
células neoplásicas, usa-se uma forma
8
Rita Fialho I IPO

radioativa de glucose (18-fluoro- grande heterogeneidade observada ao nível

desoxiglucose) e posteriormente as células clínico.
neoplásicas absorvem a maior parte da  Genómicas – Em todo o genoma.
glucose.  Genética – Dna e sequência.
Limitações do método:  Epigenética – Regulação da expressão.

 Não funciona no cérebro devido à Quando sequenciamos um tumor, é possível

presença de transportadores de glucose identificar centenas ou milhares de
com elevada afinidade. alterações genómicas, contudo, nem todas
 Se o tumor não tiver efeito Warburg, não são relevantes para o processo neoplásico.
resulta. Apenas algumas delas são importantes e a
 Situações de inflamação com grande estas damos o nome de Driver Mutations, as
consumo de glucose. restantes são denominadas de Passenger
Mutations porque ocorrem apenas por
Alvos terapêuticos estarem presentes no desenvolvimento do
processo neoplásico.

Dos cerca de 20.000 genes, apenas em cerca

de 200 foram identificadas driver mutations, e
no seu conjunto estão envolvidos num
número limitado de vias que regulam o
crescimento e a diferenciação celular.

Podem ser desenvolvidos alvos moleculares

para combater este consumo excessivo de
glucose, contudo normalmente estes
compostos são tóxicos:

 Metformina - Usada para tratar pacientes

com diabetes. Interfere com o
metabolismo da célula neoplásica.
 Tetraciclinas.
 L-Asparaginase - Usada para leucemia
aguda em crianças. Bloqueia conversão
de asparagina e aspartato.
 Metotrexato - Usado para tratar cancro e
doenças auto-imunes.
 5-Fluorouracilo - Tratar cancro colo-retal.
Bert Vogelstein enunciou que para haver
Processo Neoplásico e a aquisição de formação de um cancro, é necessário que
alterações genómicas ocorram 3 ou 4 eventos genéticos em genes
específicos numa determinada ordem.
A vasta maioria das neoplasias requer períodos
longos de crescimento até ser clinicamente Imunidade e cancro
significativa (anos e décadas). Este processo de
crescimento está dependente da taxa de Imunovigilância - Uma das funções normais
aquisição de alterações genómicas que do sistema imunitário consistira na vigilância
conferem vantagem seletiva (driver mutations), a de todo o organismo, com vista à deteção e
qual é variável de tumor para tumor e explica a destruição de células neoplásicas na sua fase

9
Rita Fialho I IPO

inicial de desenvolvimento pois estas

expressariam no seu exterior proteínas que
seriam reconhecidas pelo organismo como
“non-self”.

Segundo este conceito, uma neoplasia teria

de resultar de uma diminuição de função
(doença, idade) do sistema imunitário ou da
capacidade das células neoplásicas
escaparem a essa vigilância.

Inicialmente, quando temos as células

Os cancros “mais inteligentes” são aqueles
que não expressam muitos antigénios
tumorais e desta forma conseguem
permanecer escondidos do sistema imune.
Quando um cancro é identificado, pode
permanecer dessa forma e ser eliminado, ou
tem de procurar estratégias para inibir o
sistema imune.
 Tumores relacionados
carcinogéneos ambientais tendem a ser
alvos de respostas imunes muito fortes, por
exemplo, tabaco, raios UV.
Por este mesmo motivo, cancros mais
avançados estão associados com a
supressão da atividade imunitária para
poderem proliferar.
transformadas e o nosso sistema imune ainda
se encontra muito ativo, pode haver
tentativas de as eliminar. Contudo, em casos
de imunossupressão (doenças, transplantes
de órgão) o sistema imunitário está mais
suscetível. Com o passar do tempo, pode
existir um equilíbrio entre o sistema imune e o
tumor. Com o avanço do tempo existe uma
maior probabilidade de ocorrerem falhas no
sistema imune, e o tumor pode entrar na fase
de escape, sendo capaz de invadir outros
com órgãos e consequentemente metastizar.
As células mediadoras de imunidade
representam o mecanismo anti-tumoral mais
dominante:
 Linfócitos T citotóxicos – Importantes nas
neoplasias associadas a vírus (EBV, HPV).
 Células NK – Capazes de destruir células
neoplásicas em primeira linha, sem
necessidade de sensibilização prévia.
 Macrófagos – Podem colaborar com
linfócitos T e células NK.
 Anticorpos – Possuem efeito controverso e
parecem ter menos importância ainda
que anticorpos monoclonais dirigidos
contra moléculas de superfície de células
neoplásicas são já utilizadas na clínica

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Rita Fialho I IPO
(anti-CD20 em vários linfomas de células
B).
Mecanismos de evasão ao sistema imune
À medida que o tumor cresce, tem de se
adaptar ao ambiente imunológico de forma
a fugir da ação do mesmo:
 Inibição das respostas imunológicas que
lhe são prejudiciais (tolerância
imunológica).
 Criação de um microambiente inibidor da
atividade tumoricida das células
imunitárias (evasão imunológica) –
Representa o fator mais relevante, porque
este efeito pode diminuir o efeito sistémico
do sistema imune se alcançar a corrente
sanguínea.
 Eliminar recetores superficiais que os
reconheceriam como invasores.
 Induzir mutações no MHC.
 Usar escudos (como as plaquetas) para se
camuflarem.
Tolerância imunológica
Parece ser o processo mais importante que os
tumores usam para proteção. Atua
fundamentalmente ao nível dos linfócitos T,
dado que estas células possuem a
capacidade de eliminar as células tumorais
em crescimento, seja diretamente (atividade
citotóxica mediadas pelas células T – CTL) ou
indiretamente (multiplos mecanismos efetores
dependentes de CD4).
Evasão imonológica
Checkpoint Imunológico
 CTLA-4 – É um regulador global da
ativação de células T. O recetor CTLA-4 é
expresso unicamente em células T,
contrariando a atividade do recetor co-
estimulador CD28, com o qual partilha os
mesmos ligandos: CD80 e CD86. Embora
seja expresso por células T CD8 efetoras, o
seu papel fisiológico major é exercido
através de dois subgrupos de células T
CD4: sub-modulação da atividade Y-
helper, incremento da atividade
repressora de células T reguladoras.
 PD-1 – Uma via que atua dentro do
microambiente tumoral, o recetor PD-1
limita a atividade das células T nos tecidos
periféricos, durante a resposta
inflamatória a infeções e na limitação da
autoimunidade. A expressão é induzida
quando há ativação de células T e na
presença de ligando inibe essa ativação.
Este recetor é expresso também por
células B e NK.
Em situações de exposição antigénica
crónica, ocorre expressão persistente de
PD-1, induzindo um estado de exaustão ou
anergia em células T especificas para
esses antigénios.
O PD-1 é expresso numa grande
proporção de TILs (tumor-infiltrating
lymphocytes), entre os quais linfócitos T
reguladores e linfócitos T CD8 em estado
de anergia/exaustão.
Em muitos tumores observa-se expressão
aumentada dos ligandos do PD-1, em
especial PD-L1.
11
Rita Fialho I IPO

Efeitos do tumor no hospedeiro

Efeitos locais e hormonais:

 Podem causar graves complicações sob

o ponto de vista clínico, mesmo no caso
de neoplasias benignas.
 A compressão e/ou erosão dos tecidos
adjacentes pode desencadear
hemorragia (e.g., adenocarcinoma do
cólon, carcinoma da bexiga), sintomas
compressivos (e.g., adenomas da hipófise,
meningiomas), perda de função, etc.
 A secreção de hormonas pode causar
sérias complicações (e.g., hipoglicemia
nos tumores de células beta do pâncreas, O desenvolvimento de terapias
crises hipertensivas nos feocromocitomas). desenvolvidas especificamente para
combater os diferentes “cancer hallmarks” iria
Caquexia tumoral:
permitir a obtenção de uma terapia mais
 Reflecte-se na perda progressiva de segura e com menos efeitos secundários que
tecido adiposo e tecido muscular, as terapias gerais têm atualmente
acompanhada de profunda astenia, (quimioterapia, radioterapia).
anorexia e anemia.
 Resultará, essencialmente, da acção de
factores humorais (e.g., citoquinas como
TNF, IL-1, IFN-γ), produzidas pela neoplasia
e/ou hospedeiro em resposta ao tumor.

Síndromes paraneoplásicos:

 Complexos sintomáticos que ocorrem em

pacientes com cancro e que não resultam
de acção local ou à distância, nem da
produção hormonal própria do tecido
onde o tumor teve origem.
 Ocorrem em cerca de 10% dos pacientes
com cancro.
 Podem constituir a manifestação inicial de
uma neoplasia oculta.
 Exemplos: hipercalcémia, trombose
venosa profunda, miastenia, secreção
inapropriada de hormona anti-diurética
(SIADH).

12
Rita Fialho I IPO
Modelo de neoplasia humana: cancro do pulmão
 É a neoplasia mais incidente e a mais letal
no sexo masculino, sendo a 3ª mais
comum e a 2ª mais letal no sexo feminino
a nível mundial [2.093.876 (11,6%) novos
casos e 1.761.007 (18,4%) mortes em 2018.
 Globalmente, a incidência e a
mortalidade no sexo masculino têm vindo
a diminuir, verificando-se a tendência
oposta no sexo feminino.
 Há diferenças regionais muito marcadas,
com diminuição global das taxas na
maioria dos países ocidentais e 
acentuado crescimento na China e
diversos países da Ásia e África.
 O tabaco será responsável por 80% dos
casos no sexo masculino e 50% dos casos
no sexo feminino.
As políticas repressivas em relação ao tabaco
nas últimas décadas fizeram com que a
incidência deste cancro viesse a diminuir,
tendo atingido o seu pico em 1980 em
homens e 1990/2000 nas mulheres. A
mortalidade também tem vindo a cair a
pique em ambos os géneros, tendo impacto
a diminuição da incidência, mas também a
melhoria das terapêuticas utilizadas no
tratamento deste tipo de cancro.
Fatores de risco
Tabagismo:
  
 É o fator de risco mais importante.
 O risco é 20x superior à população geral
para quem consumir 1 maço por dia ao
longo de 40 anos.
 O risco é incrementado se houver
exposição a outros agentes
carcinogénicos.
 Nos indivíduos que deixam de fumar, o
risco cai gradualmente ao longo dos anos,
mas é sempre superior ao da população
não fumadora.
As medidas de restrição do consumo
tabágico são consideradas as mais
eficazes na prevenção (aumento do
preço, proibição de fumar em locais
públicos, proibição da publicidade, etc.)
Radiações ionizantes:
 O risco de cancro do pulmão está
incrementado em pacientes que realizam
radioterapia para outras neoplasias (e.g.,
cancro da mama, linfoma de Hodgkin).
 Os métodos mais modernos de RT tendem
a reduzir este risco.
Carcinogénios ambientais (asbestos, radon,
arsénio, hidrocarbonetos).
Poluição atmosférica.
Fibrose pulmonar.
Fatores genéticos.
Tipos histológicos
As neoplasias do pulmão são muito
diversificadas quanto à sua morfologia, sendo
os carcinomas o tipo mais predominante (90%
dos casos).
Tradicionalmente, estes carcinomas são
divididos em dois grandes grupos:
 Carcinomas de pequenas células (e
outros carcinomas neuroendócrinos do
pulmão) – SCLC.
Os carcinomas de pequenas células
constituem cerca de 15% do total e são
13
Rita Fialho I IPO

neoplasias muito agressivas, molecular distintas, tendo esta distinção

frequentemente com apresentação impacto do ponto de vista clínico.
metastática ao diagnóstico e cuja
Padrões de mutação no gene TP53
terapêutica é distinta das dos demais tipos
histológicos. As transversões G:C>T:A são predominantes
nos cancros do pulmão diagnosticados em
 Carcinoma não pequenas células indivíduos fumadores.
(adenocarcinomas, carcinoma
pavimentoso, carcinoma de grandes Ocorrem predominantemente em codões
células) – NSCLC. Contudo, os NSCLC são localizados em regiões reguladoras do gene
um grupo muito heterogéneo pelo que TP53 e que constituem locais de ligação de
esta divisão é excessivamente simplista. metabolitos dos benzopirenos. Dinucleótidos
CpG nos codões 157, 158, 245, 248, 249 e 273
estão frequentemente metilados e
constituem hotspots mutacionais.

Estas mutações podem ser consideradas

como “assinatura molecular” das neoplasias
do pulmão associadas ao tabaco.

Terapeutica dirigida a alvos moleculares

Alterações genéticas
Estes tumores são diversos nas alterações
genómicas que comportam, sendo os
eventos mutacionais na sua génese são
também distintos, embora partilhem algumas
coisas.
 Mutação do TP53 são extremamente
frequentes, associadas a ação de
benzopirenos presentes no tabaco.
 Mutações no KRAS muito frequentes no
adenocarcinoma, bem como mutações
no EGFR. Durante processo de
carcinogénese, subtipos de cancros de
pulmão seguem vias de evolução
A cirurgia não é a opção terapêutica mais
utilizada em pacientes com cancro do
pulmão, sendo a quimioterapia a terapêutica
de eleição (< 40%). Contudo o prognóstico de
pacientes com este tipo de cancro
globalmente é mau, pois a média de tempo
de sobrevivência é de 8-11 meses e a taxa de
sobrevivência de 30-45% no 1 ano e 10-20% no
2 ano. As limitações da terapêutica
convencional conduziram à pesquisa de
novas terapêuticas, designadamente as
dirigidas a alvos moleculares. Esta
abordagem requer, contudo, a identificação
desses alvos e a sua relevância num
determinado tumor (importância dos
biomarcadores preditivos de resposta à
terapêutica).
NOTA: Cada tipo histológico possui um perfil
característico de alterações geneticas, o que
condiciona a utilização de terapeuticas
dirigidas a alvos moleculares.
14
Rita Fialho I IPO
Via de sinalização EGFR
Mutações no domínio catalítico do EGFR já
são utilizadas como alvos terapêuticos, e tem
surgido mais, como por exemplo a mutação
do BRAD como alvo terapêutico.
Via EGFR internaliza estímulos do ambiente e
gera transcrição de vários genes
estimuladores da carcinogénese, como
proliferação, crescimento, etc. algumas
mutações estão associadas a resistência
adquirida como por exemplo, T790M.
Curiosamente, a distribuição das mutações
não é algo que ocorra ao acaso, sendo mais
frequentes em indivíduos do sexo feminino, e
em indivíduos que nunca fumaram. O facto
de ser mais frequente no sexo feminino dever-
se-á em associações a outros fatores de risco,
por exemplo exposição indoor.
Quando carcinogénios com origem no
cancro do pulmão são benzopirenos, poucos
casos apresentarão mutações no EGFR. Em
indivíduos que nunca fumaram, 50%
apresentam mutação EGFR. O número de
casos que encontramos num grupo e outro é
muito semelhante, simplesmente há maior
proporção de fumadores.
Imunoterapia
O carcinoma do pulmão é o exemplo típico
da aprovação da imunoterapia, e no qual a
resposta foi melhor. O cancro do pulmão é
uma neoplasia altamente imunogénica, por
estar associado a carcinogéneo de origem
externa. Para serem bem-sucedidos, tem de
tornar a sua imunogenicidade inibida para
permitir a ação do sistema imunitário.
 A resposta de linfócitos T é regulada por
múltiplos sinais co-estimuladores e co-
inibidores.
 Os checkpoints imunológicos são críticas
para tolerância imunológica e proteção
de tecidos.
 Dois dos checkpoints mais estuados são os
que envolvem CTLA-4 e PD-1.
PD-1
Expresso em células T, B e N ativadas e
induzido após ligação do TCR em resposta
aos sinais inflamatórios.
Expressa dois ligandos: PD-L1 e PD-L2, que são
expressos em APCs, algumas células não-
hematopoiéticas e células tumorias.
15
Rita Fialho I IPO

A via PD-1 pode ser afetada por 2

mecanismos distintos mas frequentemente
coexistentes:

 Expressão do recetor PD-1 nos linfocitos T –

exposição prolongada persistente de PD-
1, resultando em exaustão funcional dos
linfocitos T.
 Aumento de expressão de PD-L1 nas
células neoplásicas – o aumento de
expressão de PD-L1 pelas células tumorais
conduz à inativação dos linfocitos T que
expressam PD-1.

A inibição da ligação do recetor PD-1 aos

seus ligandos permite reativar os linfocitos T
citotóxicos espeificos do tumor no
microambiente tumoral, reativando
imunidade anti-tumoral.

16
Rita Fialho I IPO

Mecanismo de carcinogénese: alterações genéticas, 

ciclo celular e apoptose 

Tumorigénese Proto-oncogenes

 Genes indutores – proto-oncogenes.  Familia de genes que quando atovados se

 Genes inibidores – genes supressores
tumorais.
 Genes Gatekeeper, promovem o
controlo do ciclo celular.
 Genes Caretaker, promovem a
reparação do DNA.
 Genes reguladores da apoptose.
O cancro é um grupo heterógeneo de
doenças que afetam diferentes tecidos e
tipos celulares e pode ser causado por
alterações geneticas e epigenéticas.
denominam de oncogenes.
 Atuam dominantemente para induzir ou
manter a transformação celular, é
necessário apenas um alelo alterado para
causar alteração do fenótipo celular.
 Funcionam como genes de imortaização
celular e estimulados da proliferação
celular.
 Promovem crescimento celular
autonomamente.

Mutações somáticas

Experiências de transfeção: fragmentos de

 Ocorrem ao nível de tecidos não
DNA purificado proveniente de uma
germinativos.
variedade de cancro, quando transferido
 Não são transmitidas à descendência.
para células recetoras, trasnformam com
 Alterações genéticas adquiridas.
com elevada eficácia células normais em
Mutações germinativas neoplásicas.

Mecanismo de ativação dos proto-

oncogenes

 Presentes nos gametas.

 São transmitidas à descendência.
 Alterações genéticas responsáveis pelos
sindromes hereditários para cancro.
17
Rita Fialho I IPO

 Mutações pontuais: resultam num produto  Amplificação: regiões homogeneamente

génico sobreativo. coradas (HSRs) e double minutes (DMs)
Ex: protooncogenes da familia RAS. que são regiões que refletem a
amplificação de genes.

Proto-oncogenes: genes estimuladores da

proliferação celular

 Fatores de crescimento (PDGF, EGF, TGFβ).

 Recetores dos fatores de crescimento
 Translocação:
(RET, MET).
1. O proto-oncogene é colocado sob
 Transdutores de sinal (RAS, ABL, SRC).
controlo de um promotor ativo.
 Fatores de transcrição (MYC, FOS, JUN).
Ex: A translocação t(8;14) (q24;q32)
 Ciclinas e Cinases dependentes de
presente funde o gene MYC com o
ciclinas (CDKs).
locus de uma cadeia pesada de Ig
ativa → conduz à sobre-expressão do Fatores de crescimento
produto do gene MYC.
Proteinas localizadas no meio extracelular,
como por exemplo, gliomas expressam PDGF
e o seu recetor sarcomas expressam TGF-α e
o seu recetor.

2. Translocações especificas conduzem

a uma nova fusão de genes que atua
como um neooncogene.
Fusão de genes BCR-ABL observada na
Leucemia Mieloide Crónica (LMC) →
inibe a apoptose através da indução
da expressão de bc-l2.

Recetores membranares

Composto por um dominio extracelular (local

de ligação para o agonista), parte
transmembranar e domínio citoplasmático
(na maioria das vezes é uma tirosina cinase.

18
Rita Fialho I IPO

(ciclinas e cinases dependentes de ciclinas-

CDKs)

Proto-oncogene MYC

 A proteína MYC é produzida quando

células quiescentes recebem sinal para se
dividirem: activa CDKs e suprime os CDKIs.
 Após entrada em ciclo celular os seus
níveis tornamse basaiS.
 Versão oncogénica: expressão persistente
Mutações → Ativação constitutiva da vida → ou sobreexpressão levando à proliferação
A célula fica independente da ligação de celular contínua.
fatores de crescimento.

Ex: HER1 (EGFR)

Encontra-se sobre-expresso no cancro de não

pequenas células do pulmão (85%), ocorre
mais frequentemente em asiáticos, mulheres
e não fumadores e a maior parte das
mutações ocorre no dominio de tirosina
cinase.

Estas mutações aumentam a atividade da

 Os complexos de CDK-ciclina fosforilam
cinase do EGFR, levando à hiperativação a
proteínas alvo cruciais que conduzem as
jusante pró-sobrevivencia.
células através do ciclo celular.
Transdução intracelular de sinais  Após a conclusão desta tarefa, os níveis
de ciclina declinam rapidamente.
Transmissão do estimulo mitogénico ao  As mutações conduzem à desregulação
núcleo, via RAS e MAPKs. da atividade de ciclinas e CDKs
KRAS ativo, complexado com um grupo favorecendo a proliferação celular
guanosina trifosfato (GTP) → KRAS inativo, continua.
hidrólise do GTP a guanosina difosfato (GDP) Ciclina de cinases dependentes de ciclinas
Via MAPKs: mutações estabilizam a forma (CDKs)
ativa (bloqueio da atividade GTPase) da
molécula RAS, resultando num estimulo
continuo para a proliferação. Ativação
constituitiva desta via torna a célula
independente de fatores de crescimento e
dos respetivos recetores.

Fatores de transcrição

Genes implicados directamente na

regulação da expressão génica: controlo da
proliferação.

Ligam-se a seq. específicas de DNA iniciando

a transcrição de genes importantes na
 Sobre-expressão da ciclina D em vários
replicação do DNA e na divisão celular
tumores (mama, esófago, linfoma).
19
Rita Fialho I IPO

 CDK4 amplificado em melanomas,

sarcomas e glioblastomas.

Genes supressores tumorais

Codificam proteinas que normalmente

suprimem a proliferação celular, é necessária
a inativação de ambos os alelos e as
alterações geneticas nestes genes são
partilcularmente frequentes em sindromes de
cancro/cancro familiar.
Individuos que herdem um GST mutado,
A perda ou inativação destes genes leva à
apenas necessitam de uma mutação
proliferação celular descontrolada.
somática para desenvolverem
 Henry Harris (1960) conclui que as células retinoblastoma, o segundo evento ocorre em
malignas têm um comportamento 70% dos casos de perda de heterozigotia.
recessivo experiências de fusão celular.
Genes supressores tumorais: Retinoblastoma
 Hipótese: células normais contêm
propriedades que suprimem proliferação  Esporádico (60%) – afeta apenas um olho
celular descontrolada. e ocorre em media aos 24 anos.
 Hereditário (40%) – surgem multiplos
tumores independentes, ocorre na sua
maioria nos dois olhos e a idade média é
de 15 meses.

Polipose Adenomatosa (APC)

APC mutado/ausente → não há degradação

O carater maligno das células tumorais não é
expresso nos hídribos, ou é expresso com
muito menos intensidade.
Funções dos genes supressores tumorais
 Fatores de regulação do crescimento
celular.
 Reguladores da adesão celular.
 Trasndução intracelular de sinais.
 Fatores de transcrição nucleares.
 Indutores de apoptose.
da β-catenina → núcleo → coativação de
genes que promovem o ciclo celular (MYC,
CCND1) → estimulação continuia da via WNT.
Gene TP53
Localiza-se em 17p13, é o gene mais
frequentemente mutado nos cancros,
intervem no controlo da proliferação celular,
reparação e apoptose. Dá origem ao
Síndrome Li-Fraumeni.

Mecanisms genéticos de inativação dos GST

 Mutação.
 Perda de heterozigotia.
 Deleção.
 Mutação pontual.
 Perda e duplicação do alelo alterado.

20
Rita Fialho I IPO

Evasão à apoptose: morte celular

programada

As células germinativas, células embrionárias

Familia das proteinas bcl-2:
 Gene anti-apoptótico (bcl-2, bcl-x).
 Gene pró-apoptótico (bax, bak).
 Família das BH3: Bad, Bid, Puma →
neutraliza a ação das proteinas anti-
apoptóticas.
e células lábeis → mantém a capacidade de
divisão → porque possuem uma RNA
transcriptase inversa com um molde terminal
que permite a sintese do telómero →
telomerase.

Telómeros

Multiplas sequencias repetitivas de bases ricas

em guanina TTAGGG ligadas entre si por
proteínas, recombrem as extremidades das
duplas hélices de DNA, nos cromossomas.

Funções:
Xeroderma pigmentosum
 Evita a degradação das extremidades dos
Mutações germinativas nos genes de
cromossomas.
reparação de nucleótidos por excisão.
 Impedem a fusão das extremidades das
hélices, permitindo assim a replicação.  Doença AR.
 Incapacidade de reparação de dímeros
Numa célula normal, o processo de
de pirimidina (induzidos UV).
replicação não consegue copiar as últimas
 As manifestações desta doença reflete-se
séries de bases dos telómeros de uma das
na sensibilidade ao sol, hipogonadismo,
hélices, os telómeros vão-se encurtando a
neurodegeneração e elevado risco de
cada mitose.
carcinomas basocelulares e melanomas.
Perda de telómeros → senescência
Reparação Mismatch

 Os microsatélites dsão repetições em

séries 1-6 nucleotidos encontrados em
todo o genoma.
 Em individuos normais, o comprimento
destes satélites microssatélites permanece
constante.

21
Rita Fialho I IPO

 Em individuos com Síndrome Lynch, os

‘’satélites’’ são instavéis (aumentam ou
diminuem) em células tumorais.

Caretakers VS Gatekeepers

Caretakers – genes cuja inativação induz

instabilidade genómica que indiretamente
promove a transformação neoplásica.

Gatekeepers – genes que regulam o

crescimento celular e ou promovem a
apoptose.

Instabilidade genetica

Os genes codificam proteinas envolvidas na:

1. Deteção de danos no DNA e ativção da

maquinaria de reparação.
2. Diretamente na reparação do DNA
danificado.
3. Inativam ou intercetam moleculas
mutagénicas antes de estas terem
danificado o DNA.

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Rita Fialho I IPO
Modelo de neoplasia humana: cancro da mama   
 É a neoplasia mais comum e a primeira
causa de morte por cancro no sexo
feminino a nível mundial (2.088.849 (11,6%)
novos casos e 626.679 (6,6%) mortes em
2018, correspondendo a 25% e 15% do
total, respetivamente).
 As taxas de incidência são maiores nos
países desenvolvidos, sendo as variações
geográficas devidas a diferenças em
fatores hormonais e reprodutivos, bem
como no acesso a programas de rastreio.
 As taxas de mortalidade têm vindo a
diminuir na América do Norte e em vários
países europeus, em resultado das ações
de rastreio e do incremento da eficácia
terapêutica.
 Na Ásia, África e América do Sul, quer a
incidência, quer a mortalidade têm vindo
a aumentar.
Fatores de risco
 Hipótese do excesso de estrogénio: o risco
depende diretamente da exposição do
epitélio mamário a estrogénios,
provocando o aumento da proliferação
celular e inibição da apoptose.
 Hipótese do excesso combinado de
estrogénios e progesterona: risco maior

em mulheres com níveis séricos e tecidulares
elevados de estrogénio e progesterona,
provocando a proliferação do epitelio
mamário será maior na fase lútea que na fase
folicular do ciclo mestrual.
Na manifestção clinica a queixa clinica mais
frequentemente associada ao cancro da
mama é a presença de nódulos, seguido de
dor, problemas no mamilo, deformações,
inflamação e historia familiar.
Uma neoplasia dolorosa tem grande
probabilidade de ser maligna
À medida que a idade avança as lesões de
carater benigno vão diminuindo a sua
incidencia, em contrapartida as lesões
malignas vão aumentando a sua incidência.
Contudo há patologia benigna nas idades
mais avançadas, pelo que deve sempre estar
presente como um hipótese.
Carcinoma invasor
Mais de 95% das neoplasias malignas da
mama têm origem epitelial, sendo as mais
comuns os carcinomas invasores (70-80%) e
carcinomas in situ (20-30%).
Tipos histológicos mais frequentes:
 Invasor (ductal), de tipo não especificado
(NST) - 76%.
 Lobular invasor (perda de expressão de
Caderina-E) – 8%.
 Misto ductal/lobular – 7%.
23
Rita Fialho I IPO

 Mucinoso (surge em mulheres mais idosas) Carcinoma medular da mama – é mais

– 2.4%. frequente em mulheres com mutação no
 Tubular – 1,5%. BCRA1 ou BCRA2.
 Medular – 1,2%.
Graduar – permite dar o prognóstico de um
 Papilar – 1%.
determinado tipo de cancro ou estratificar o
 Outros - < 5%.
risco.

Classificação de Nottingham

1. Taxa de formação de tubos e de

glândulas.
2. Evidência da atividade do núcleo de
células, através da dimensão da célula,
pleiromorfismo e da presença de um
nucléolo mais ou menos evidente.
3. Evidência da capacidade proliferativa
das células, através do indice mitótico.

Carcinoma in situ

Corresponde a um grupo heterogéneo de

lesões neoplásicas confinadas aos ductos e
lóbulos mamários. A maioria dos casos é
identificada em mamografias de rastreio e
não é detetado clinicamente (apalpação),
pois não produz estroma desmoplásico, não
havendo deposição de colagénio e
consequentemente não há formação do
nódulo.

A forma mais comum tem diferenciação

ductal (DCIS):

 Quando do diagnóstico, cerca de 20%

dos casos apresentam carcinoma invasor
concomitante.
 Em casos de DCIS puro, o risco de
progressão para carcinoma invasor é de
cerca de 10-30%.

Carcinoma micropapilar invasivo – contém

infiltrado linfóide à periferia e intratumoral o
que nos indica que é um tumor mais instável,
com mais alterações genética e com maior
expressão de neo-antigénios. Por estas razões
este tumor é um potencial candidato a
imunoterapia.

24
Rita Fialho I IPO

Carcinoma ductal in situ VS Carcinoma

invasor

 Os CDIS e os carcinomas invasores

partilham muitas alterações ao nível
celular e molecular.
 É frequente a identificação de focos de
CDIS adjacentes a carcinoma invasor.
 A cooperação entre células estromais e
células neoplásicas é fundamental para
ocorrer invasão a partir de DCIS. As células neoplásicas tem origem em
carcinoma ductal in situ ou em carcinoma
Graduação do Carcinoma ductal in situ que invadio de novo os ductos mamários,
estas células caminham ao longo destes
ductos e quando chegam à epiderme
começam a caminhar lateralmente
espalhando-se na periféria.

Apenas os carcinomas com sobreexpressão

de HER2 têm a capacidade de dar origem a
doença de Paget. O HER2 responde à ação
de ligando que são produzidos pelas células
epiteliais normais.

Doença de Paget do mamilo

 É uma forma relativamente infrequente de

manifestação clínica de Carcinoma da
mama (1- 3% de todos os novos casos).
 Caracteriza-se pelo desenvolvimento de
uma lesão ulcerada, descamativa e
eritematosa, com início no mamilo e que
posteriormente se propaga à aréola.
 Geralmente é unilateral.

Marcadores biológicos

Recetores hormonais (estrogénio e

progesterona):

 Marcadores de prognóstico e preditivos

de resposta terapêutica endócrina (ex:
tamoxifeno).
 Expressão de RE é observada em 60-70%
dos casos, correlacionando-se com maior
diferença tumoral.

25
Rita Fialho I IPO

 Avaliação por técnica de  A identificação de perfis moleculares tem

imunocitoquímica. como objetivos principais:
 Compreender melhor o processo de
carcinogénese.
 Aumentar a acuidade de predizer o
prognóstico.
 Identificar novos alvos terapêuticos.
 A utilização de tecnologias como os
microarrays de expressão são úteis na
abordagem investigacional, mas tornam-
se difíceis de aplicar na prática médica de
HER2: rotina.
 Proteína codificada pelo gene HER2, da Assinaturas genéticas: Subtipo molecular
família dos recetores do fator de
crescimento epidérmico.
 A sobrexpressão desta proteína
oncogénica ocorre em 10-20% dos
carcinomas da mama e deve-se a
amplificação do respetivo gene.
 É um fator de mau prognóstico, mas é
também preditivo de resposta terapêutica
(quimioterapia e terapêutica dirigida a
alvo molecular).
 A sua determinação pode ser realizada
por técnica de imunocitoquímica e/ou
hibridação in situ.

Assinaturas genéticas

 O carcinoma da mama é uma doença

heterogénia e fenotipicamente
diversificada.
 A variabilidade é patente nos diversos
tipos histopatológicos.
 Há uma dimensão de variabilidade que
Assinaturas genéticas: Prognóstico
decorre da expressão diferencial de
diversos genes, a qual reflete diversas vias As análises de expressão génica de
de progressão e que terá repercussões carcinoma da mama identificaram
clínicas e terapêuticas. assinaturas moleculares que acrescentam
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Rita Fialho I IPO

informação sobre prognóstico e resposta a

terapêutica relativamente aos parâmetros
convencionais.

Esta informação poderá ser útil na definição

da estratégia terapêutica no contexto
adjuvante (exemplo, evitar a realização de
quimioterapia em doentes com baixo risco de
progressão).

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Rita Fialho I IPO

Modelo de neoplasia humana: cancro do colo uterino  

citologicas sugestivas da transformação

 É a quarta neoplasia mais incidente e a maligna.
quarta causa mais frequente de morte por
cancro a nível mundial. Citologia em meio liquido (Tem vantagem
 Cerca de 90% dos casos são sobre o anterior pois o meio líquido têm
diagnosticados em países em capacidade de manter a morfologia das
desenvolvimento (por exemplo, 25% das células, permite a recolha de material para
mortes relacionadas com este tumor análise de genotipagem e permite uma maior
ocorem na india). qualidade na análise da amostra).
 As elevadas taxas de incidência e  Sensibilidade: 72.9%
mortalidade nos paises em  Especificidade: 90.3%
desenvolviemnto devem-se, em grande
medida, à ausência de rastreio para Genotipagem de HPV de alto risco:
deteção das lesões precursoras e cancro
 Sensibilidade: 89.9%
em fase inicial. PAISES DESENVOLVIDOS
 Especificidade: 89.9%
 Nos paises em desenvolvimento, as taxas
de incidencia e mortalidade diminuiram Neste caso, um teste positivo significa que a
desde a década de 1950 e mostram paciente está infetado com HPV e este
tendência para estabilização. resultado pode não ser visivel através da
morfologia das células na citologia
Fatores de risco
convencional.
 Vários parceiros sexuais.
Caso clínico
 Pouca higiene vaginal.
 Imunodeficiência (HIV). Perante um caso clinico onde o teste de
 Paridade. genotipagem de HPV revelou a presença de
 Contracetivos orais. HPV15, realiza-se um estudo citológico, com o
 Tabaco. intuito de avaliar se existe ou não lesão
morfológica para definir melhor a estratégia
de tratamento.

Mediante os resultados da citologia cervical a

paciente é encaminhada para um consulta
de Ginecologia para realizar colonoscopia e
biópsia cervical. Este procedimento destina-
se a confirmar a existencia de lesão no colo
uterino e a categorizá-la.

Metodos de rastreio

Citolgia convencional:

 Sensibilidade: 62.5%
 Especificidade: 96.6%

Neste caso, o teste positivo significa que há a

presença de células com alterações

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Rita Fialho I IPO
Aspectos morfologicos compativeis com HPV
– presença de coilócidos, células epiteliais
com citoplasma clarificado e o nucleo muito
denso com muita cromativa.
Classificação: Citologia vs Histologia
HPV e carcinogénese
 A infeção persistente por genótipos
oncogénicos de HPV é a causa
predominante do carcinoma invasor do
colo uterino.
 O carcinoma espinocelular é o mais
comum, mas o HPV está igualmente
implicado na génese do
adenocarcinoma e de tipos histológicos
mais raros.
 Estas neoplasias desenvolvem-se na zona
de transformação, que é local eletivo de
colonização do epitélio cervical pelo vírus.
 Existem mais de 200 tipos geneticamente
distintos.
 Alguns tipos estão associados a lesões
benignas cutaneas (verrugas viricas
cutâneas).
 Outros tipos associam-se a lesões pré-
neoplasocas e neoplásicas do colo
uterino, região anogenital, cavidade oral
e laringe.
Neoplasia intraepitelial cervical e carcinoma
invasor do colo uterino
Tipos de baixo risco: HPV 6, 11 … são
responsáveis por lesões de LSIL, as quais
tendem a regredir ‘’espontaneamente’’.
Apenas raros casos terão risco de progressão
para HSIL.
Tipos de alto risco: HPV 16 e 18, são
responsáveis por 70% dos carcinomas. São a
causa das çesões de HSIL e da maioria das
lesões de LSIL planas.
As lesões de HSIL podem regredir, mas
possuem elevado risco de progressão para
carcinoma invasor.
O genoma do HPV existe na célula sobre a
forma de epissóma, ou seja, uma única
molécula de Dna que está presente no
citoplasma da célula. Quando é transcrito
nesta forma circular, as proteinas proteinas
produzidas pelos genes E1 e E2 são
repressoras da transcrição dos genes E6 e E7.
HPV tem a capacidade de estimular a
proliferação celular e baixa capacidade de
transformar as células epiteliais.
Quando ocorre a integração do genoma do
HPV é necessário ocorrer a quebra do
epissóma (nas regiões do gene E1 e E2)
provocando a perda da repressão dos genes
E6 e E7 que ficam livres para serem transcritos
e produzirem as respetivas proteinas.
Lesões benignas e pré-neoplásicas
O genoma do HPV é mantido numa forma
epissómica (não integrada).
Lesões malignas estabelecidas
O genoma do HPV pode integrar-se no
genoma da célula hospedeira, de forma
clonal, sobretudo em locais ditos “frágeis” e
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Rita Fialho I IPO
áreas transcripcionalmente activas. A
integração ocorre por quebra nas regiões dos
genes E1 e E2. Estas quebras ocorrem devido
à inactivação dos genes E1 ou E2, ocorre
sobreexpressão das proteínas E6 e E7,
actuando em conjunto para imortalizar e
transformar as células, inactivando proteínas
inibidoras do ciclo celular e causando
instabilidade genómica.
A infecção por HPV atuará como agente
iniciador, sendo requeridas mutações
somáticas adicionais para a completa
transformação neoplásica, eventualmente
proporcionadas por fatores ambientais, fumo
do tabaco, co-infeções, deficiências
imunológicas, alterações hormonais, etc
E6 inibe a proteina p53 que têm como função
impedir a progressão do ciclo celular em caso
de dano, e promove a expressão da enzima
Telomerase (TERT) promovendo a divisão
celular pois há uma reconstituição continua
dos telomeros.
NOTA: Existe produtos do metabolismo dos
carcinogénios presentes no tabaco que são
concentrados e secretados no muco
cervical.
No caso de deficiência imunológica, não há
o reconhecimento e eliminação de células
afetadas por HPV.
As lesões de LSIL são geralmente DNA-
estáveis, sendo as células euplóides ou
poliplóides. Já as HSIL exibem mais
frequentemente aneuploidia, refletindo
instabilidade genética, com anomalias
frequentes nos cromossomas 1p e 3q. A
hipermetilação de ilhas CpG nas regiões
promotoras de genes supressores tumorais
parece ser muito importante para a
progressão maligna, uma vez que é frequente
em HSIL mas muito rara em LSIL.
 A maioria das infeções por HPV,
particularmente em mulheres jovens são
transitórias - > 50% das novas infeções são
eliminadas em 6-18 meses e 80-90% em 2-
5anos.
 Evolução da infeção aguda:
 Infeção latente – sem manifestações
clínicas, citológicas ou histológicas.
 Infeção ativa - produz alterações
celulares características que são
identificáveis morfologicamente como
LSIL; a regressão devese, em parte, ao
desenvolvimento de anticorpos e
recrutamento de macrófagos e
linfócitos T CD4+.
 Transformação neoplásica –
integração no genoma, as alterações
celulares correspondem a HSIL e
carcinoma.
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Rita Fialho I IPO

uma proporção significativa das infecções

agudas sofre remissão “espontânea”.
Necessidade de utilizar testes de triagem com
maior capacidade de predizer a existência
de lesão significativa.

Qual o tempo que leva a que uma infeção

presistente de origem a transformação
neoplasica? Mais ou menos 10 anos.

Fatores associados ao desenvolvimento de  Vacinação:

lesão de alto grau:
 Genótipo de HPV – HPV de alto risco.
 Infeção presistente – idade (>50 anos),
duração da infeção (>18 meses), carga
viral e mecanismos moleculares
(integração no genoma)
Co-fatores na patogénese
Vacinas disponiveis: Nonavalente (6, 11, 16,
18, 31, 33, 45, 52, 58), quadrivalente (6, 11, 16
e 18) e bivalente (16, 18).
Eficácia na prevenção de CIN2 ou superior:
93-100% individuos sem contato prévio com
HPV, 30-44% individuos com ou sem contato
prévio com HPV.

 Imunosupressão – Infeção por HIV, A segurança das vacinas é elevada.

terapêutica imunossupressora.  Controvérsias: Duração da proteção,
 Tabaco – Diversos componentes são vacinação no sexo masculino, como
concentrados no muco cervical, adaptar os programas de rastreio em
induzindo alterações celulares e função da cobertura vacinal, genotipos
diminuindo a imunidade local. oncogénicos de HPV não cobertos pela
 DSTs – Infeção por Chlamydia e vírus do vacina e análise custo/benefício.
herpes simplex.
 Contracetivos orais.

Implicações no rastreio e prevenção

 Rastreio com base na deteção do HPV:

A detecção de DNA viral como método de

rastreio é mais sensível que a citologia
cervico-vaginal, com significativo valor
preditivo negativo (teste negativo – elevada
segurança de não desenvolver CIN3 ou
Carcinoma invasor no prazo de 5-10 anos).

Contudo, a especificidade e o valor preditivo

positivo são sub-óptimos atendendo a que

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