Carcinogênese
ALTERAÇÕES CELULARES
Proliferação e diferenciação celulares são processos
complexos controlados por um sistema integrado que
mantém a população celular dentro de limites
fisiológicos.
Alterações no processo regulatório resultam em
distúrbios ora da proliferação, ora da diferenciação,
ora das duas ao mesmo tempo.
ALTERAÇÕES DO VOLUME CELULAR
◗ Hipertrofia: Quando uma célula recebe estímulo
acima do normal, aumentando a síntese de seus
constituintes e o seu volume.
Para que ocorra hipertrofia, algumas exigências devem
ser atendidas:
1- O fornecimento de O2 e de nutrientes deve suprir o
aumento de exigência das células;
2- As células devem ter suas organelas e sistemas
enzimáticos íntegros; células lesadas (degeneradas)
não conseguem hipertrofiar-se como as células
normais;
3- As células cuja atividade depende de estimulação
nervosa só podem hipertrofiar se a inervação estiver
preservada. Ex: miocárdio
A hipertrofia fisiológica ocorre em certos órgãos e em
determinadas fases da vida como fenômenos
programados (p. ex., hipertrofia da musculatura
uterina na gravidez).
A hipertrofia patológica não é programada e surge por
estímulos variados
A hipertrofia é também reversível; cessado o estímulo,
a célula volta ao normal.
Gabriel Sousa
◗ Hipotrofia: Se sofre agressão que resulta em
diminuição da nutrição, do metabolismo e da síntese
necessária para renovação de suas estruturas, a célula
fica com volume menor.
Aumento da degradação de proteínas celulares (em
lisossomos e pelo sistema ubiquitina-proteassomos) é
o principal mecanismo de hipotrofia.
- Hipotrofia fisiológica: é a que ocorre na senilidade,
quando todos os órgãos e sistemas do organismo
reduzem as suas atividades metabólicas.
- Hipotrofia patológica: pode ser causada por
inanição, desuso, compressão, obstrução vascular,
substâncias tóxicas, hormônios, inervação,
inflamações crônicas.
◗ Atrofia:
ALTERAÇÕES DA PROLIFERAÇÃO CELULAR
◗ Hiperplasia: Aumento da taxa de divisão celular
acompanhado de diferenciação normal recebe o nome
de hiperplasia.
Os principais tipos da hiperplasia fisiológica são
hiperplasias compensadoras ou secundárias a
estimulação hormonal, como no útero durante a
gravidez ou nas mamas na puberdade ou na lactação.
Exemplo clássico de hiperplasia compensadora é a que
acontece no rim após nefrectomia ou lesões graves do
outro rim
A causa mais conhecida de hiperplasia patológica é
hiperestimulação hormonal. Quando existe
hiperfunção da hipófise, por exemplo, todas as
glândulas-alvo dos hormônios produzidos em excesso
entram em hiperplasia. Síndrome de Cushing
(hiperplasia e hiperfunção da cortical da suprarrenal)
◗ Hipoplasia: Diminuição da taxa de proliferação
celular acompanhado de diferenciação normal é
chamada hipoplasia.
 As hipoplasias fisiológicas mais comuns são a
involução do timo a partir da puberdade e a de gônadas
no climatério. Na senilidade, ao lado de hipotrofia
também existe hipoplasia de órgãos, por aumento de
apoptose.
Entre as hipoplasias patológicas, as de maior interesse
são as da medula óssea provocadas por agentes tóxicos
ou por infecções. Disso resulta anemia aplásica (mais
corretamente, hipoplásica)
◗ Aplasia:
ALTERAÇÕES DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR
◗ Metaplasia: Quando as células de um tecido
modificam seu estado de diferenciação normal, tem-
se metaplasia (do grego meta = variação, mudança).
Significa mudança de um tipo de tecido adulto
(epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma
linhagem: um tipo de epitélio transforma-se em outro
tipo epitelial; um epitélio, porém, não se modifica em
tecido mesenquimal.
Metaplasia resulta da inativação de alguns genes (cuja
expressão define a diferenciação do tecido que sofre
metaplasia) e desrepressão de outros (que
condicionam o novo tipo de diferenciação).
Em princípio, metaplasia resulta de irritação
persistente que leva ao surgimento de um tecido mais
resistente. No entanto, o tecido metaplásico pode
resultar em menor proteção ao indivíduo: na
metaplasia escamosa da árvore brônquica no
tabagismo, por exemplo, há prejuízo na síntese de
muco e desaparecimento dos cílios, ambos
importantes como defesa do organismo contra
infecções.
ALTERAÇÕES DA PROLIFERAÇÃO E DA
DIFERENCIAÇÃO CELULARES
◗ Displasia: Quando há proliferação celular e redução
ou perda de diferenciação, tem-se a displasia.
Os exemplos mais conhecidos são displasias epiteliais,
nas quais ocorrem aumento da proliferação celular e
redução na maturação das células, que podem
apresentar algumas atipias celulares e arquiteturais.
A atipia mais importante em displasias é a tumor será empregado como sinônimo de neoplasia,
cariomegalia, por alterações no conteúdo de DNA.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) atribui às
displasias em epitélios a denominação neoplasias
intraepiteliais, de baixo ou alto grau, conforme a
Gabriel Sousa
intensidade e a extensão das alterações celulares.
Assim, fala-se em neoplasia intraepitelial cervical
(NIC).
◗ Neoplasia: A proliferação celular autônoma, em
geral acompanhada de perda ou redução da
diferenciação, é chamada neoplasia
“Neoplasia pode ser entendida como a lesão
constituída por proliferação celular anormal,
descontrolada e autônoma, em geral com perda ou
redução de diferenciação, em consequência de
alterações em genes ou proteínas que regulam a
multiplicação e a diferenciação das células.”
Nesse contexto, o que diferencia uma neoplasia de
uma displasia e hiperplasia é exatamente a autonomia
de proliferação.
As neoplasias benignas geralmente não são letais nem
causam sérios transtornos para o hospedeiro; por isso
mesmo, podem evoluir durante muito tempo e não
colocam em risco a vida do seu portador. As malignas
em geral têm crescimento rápido e muitas provocam
perturbações homeostáticas graves que acabam
levando o indivíduo à morte.
◗ Anaplasia: Atipia acentuada e perda completa das
características morfológicas de uma célula
caracterizam a anaplasia.
O termo diferenciação refere-se à extensão com que
as células do parênquima neoplásico assemelhamse às
células parenquimatosas normais correspondentes,
tanto morfológica quanto funcionalmente; a falta de
diferenciação é denominada anaplasia.
Neoplasias malignas que são compostas por células
pouco diferenciadas são denominados anaplásicas. A
falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada
uma marca da malignidade. O termo anaplasia
significa “formar-se para trás”, indicando uma
reversão da diferenciação para um nível mais
primitivo.
TUMOR X CÂNCER X NEOPLASIA
O termo “tumor” é mais abrangente, pois significa
qualquer lesão expansiva ou intumescimento
localizado, podendo ser causado por muitas lesões
(inflamações, hematomas etc.). Neste texto, o termo
que é a lesão expansiva formada por aumento do
número de células.
O termo câncer é a tradução latina da palavra grega
carcinoma (de karkinos = crustáceo, caranguejo). Foi
 usado pela primeira vez por Galeno (aproximadamente
138 a 201 d.C.) para indicar um tumor maligno da
mama no qual as veias superficiais do órgão eram
túrgidas e ramificadas, lembrando as patas de um
caranguejo. É uma síndrome ocasionada por uma
neoplasia maligna.
Neoplasia pode ser entendida como a lesão
constituída por proliferação celular anormal,
descontrolada e autônoma, em geral com perda ou
redução de diferenciação, em consequência de
alterações em genes ou proteínas que regulam a
multiplicação e a diferenciação das células.
CARCINOGÊNESE
VIAS DE DISSEMINAÇÃO DE CÉLULAS CANCEROSAS
Via linfática: É a principal via de disseminação inicial
de carcinomas. Como regra, o primeiro sítio das
metástases é o primeiro linfonodo na via de drenagem
linfática do tumor, chamado linfonodo sentinela.
A suspeita de relação entre câncer e inflamação é
antiga, tendo Virchow admitido que os tumores
surgiam em tecidos cronicamente inflamados.
Além de citocinas e de quimiocinas que contribuem
para o crescimento do tumor, inflamação crônica
favorece a carcinogênese também pelo ambiente pró-
oxidante por ela criado, com excesso de radicais livres,
os quais aumentam o número de mutações e
favorecem instabilidade do genoma.
Citocinas pró-inflamatórias, PGE2 e radicais livres
reduzem a expressão de proteínas do complexo MMR
(complexo reparador de pareamento errado do
DNA), favorecendo instabilidade genômica, detectada
já em estágios pré-neoplásicos no carcinoma
colorretal. Também podem inibir parcialmente a
atividade da p53 e de algumas proteínas envolvidas na
checagem da formação do fuso mitótico, favorecendo
o surgimento de aneuploidia.
P53

Algumas vezes, no entanto, as metástases “saltam” o

primeiro linfonodo e aparecem no seguinte ou surgem
em linfonodos não relacionados topograficamente com
a sede do tumor. É o caso, por exemplo, de metástases
supraclaviculares de um câncer gástrico.

Via sanguínea: Células cancerosas que penetram na

corrente sanguínea podem ser levadas a qualquer
parte do corpo. Embora a metastatização não seja
aleatória nem determinada somente pela anatomia da
circulação, tumores de órgãos tributários do sistema
porta dão metástases inicialmente no fígado.

Outras vias: O transporte de células neoplásicas pode

ser feito também por canais, ductos ou cavidades
naturais; os movimentos das vísceras ou dos líquidos
dessas cavidades deslocam as células para diferentes
sítios, onde podem implantarse.

Quando atingem a pleura ou o peritônio, por exemplo,

células neoplásicas podem originar metástases na
serosa e nos órgãos subjacentes.

Carcinogênese

A carcinogênese é um processo complexo, multifásico A função mais conhecida da p53 é a manutenção da

e dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos
que culminam no surgimento de clones de células
imortalizadas que adquirem a capacidade de se
multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos
vizinhos e de dar metástases.
fidelidade da replicação do DNA. Quando as células são
agredidas por agentes mutagênicos (substâncias
químicas, radiações etc.) ou sofrem erros na
replicação do DNA durante a divisão celular, proteínas
especiais “captam” o sinal e estimulam a fosforilação
de p53; p53 fosforilada desliga-se da MDM2, tornase
mais estável, permanece no núcleo, atua como fator
de transcrição e estimula genes para proteínas

Gabriel Sousa
 inibidoras do ciclo celular, como p21, p27 e p57, as
quais inibem CDK.
Sem ativação de CDK, a pRB permanece
hipofosforilada (ativa) e não libera os fatores de
transcrição, bloqueando as células em G1 (esse fato
ilustra a interação e a cooperação entre pRB e p53).
Essa “parada” de proliferação dá tempo para que os
sistemas de reparo do DNA corrijam o defeito
provocado, impedindo sua propagação nas gerações
celulares seguintes. Caso tais defeitos no DNA não
possam ser corrigidos, a p53 induz a célula a entrar
senescência ou em apoptose, esta por estimulação do
gene BAX, prevenindo que a mutação seja transmitida
às novas células.
PROTEÍNA RETINOBLASTOMA
Gabriel Sousa
O primeiro e o mais conhecido gene supressor de tumor
é o gene do retinoblastoma (gene RB). A pRB existe nas
formas hipo ou hiperfosforilada. Em células em
repouso, a pRB encontra-se na forma hipofosforilada e
fica ligada a fatores de transcrição da família E2F.
Acoplado à pRB, o E2F não se liga ao DNA, não havendo
transcrição de genes que ativam a replicação do DNA
e a progressão do ciclo celular
A pRB perde sua função por: (1) mutações no gene,
herdadas ou adquiridas. Tais mutações alteram o sítio
de ligação da pRB com o E2F e, com isso, este fica
disponível para se ligar ao DNA e induzir a divisão
celular; (2) ligação a proteínas de vírus oncogênicos,
que ocupam o sítio de ligação da RB com o E2F. A
proteína E7 do HPV, a proteína E1A do adenovírus e o
antígeno T do vírus SV-40 ligam-se à pRB e bloqueiam
sua ligação ao E2F.
P16
A p16 inibe a MDM2, permitindo a atuação da p53. A
MDM2 encontra-se hiperexpressa em alguns tumores
humanos. Após agressões variadas ao genoma, ocorre
aumento na síntese de p53, a qual se liga ao DNA e
estimula vários genes cujos produtos reduzem a divisão
celular (parada do ciclo celular), induzem apoptose ou
levam as células à senescência. Por tudo isso, a p53
tem enorme importância na manutenção da
homeostase celular; anormalidades em sua síntese ou
em sua estrutura associam-se a grande número de
lesões proliferativas.
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
Iniciação - o agente carcinogênico induz alterações
genéticas permanentes nas células.
A iniciação corresponde à transformação celular, ou
seja, as modificações genômicas que alteram as
respostas das células ao ambiente, tornando-as
capazes de multiplicar-se de modo autônomo. Uma
célula iniciada torna-se menos responsiva a fatores que
inibem a proliferação celular, a indutores de
diferenciação celular ou a apoptose. No entanto, uma
célula apenas iniciada não origina tumor.
 Por terem ação irreversível, os agentes iniciadores têm
efeito quando administrados de uma única vez ou em
doses fracionadas (efeitos cumulativo e somatório). O
iniciador é sempre uma substância mutagênica.
Nem toda agressão ao DNA leva a transformação
celular, pois os genes de reparo podem corrigir os
defeitos ocorridos. A célula atingida pelo iniciador e
cujo defeito no DNA não é corrigido precisa sofrer pelo
menos uma divisão para que a iniciação ocorra.
promoção - a célula iniciada é estimulada a proliferar,
amplificando o clone transformado.
A promoção consiste em proliferação ou expansão das
células iniciadas. A multiplicação das células iniciadas
é fenômeno indispensável para a “fixação” da
alteração genômica e para o aparecimento da
neoplasia. Ao lado disso, a multiplicação celular
aumenta a probabilidade de novas mutações.
A promoção é um processo demorado. A ação do
promotor é reversível, pois, caso sua aplicação seja
interrompida antes de completada a promoção, o
efeito não se manifesta.
Todo agente que produz hiperplasia pode comportar-
se como promotor. Por isso mesmo, agentes ou fatores
muito variados podem ser promotores: ésteres de
forbol, fenóis, hormônios, medicamentos, calor,
traumatismos etc. Ao contrário do iniciador, o
promotor não se liga ao DNA nem provoca mutações.
progressão - o clone transformado prolifera, o tumor
cresce, surgem células com potencial metastatizante
e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes da sua
origem.
Após seu surgimento, um câncer sofre, com
frequência, modificações biológicas que o tornam, em
geral, cada vez mais agressivo e mais maligno,
fenômeno chamado progressão tumoral. Entre outros
fatores, a progressão tumoral também depende de
mutações sucessivas nas células, as quais resultam na
aquisição de propriedades mais agressivas. Essas
mutações são facilitadas pela instabilidade genômica,
uma das marcas das células cancerosas.
Além da aquisição de novas características intrínsecas
das células tumorais, a progressão dos tumores
depende também de fatores do hospedeiro. A resposta
imunitária, por exemplo, tem papel de destaque. Se os
novos clones celulares adquirem forte antigenicidade,
provavelmente são eliminados.
O estado hormonal é outro elemento na evolução das
neoplasias dependentes de hormônios, como se
Gabriel Sousa
verifica em alguns tumores da mama e da próstata.
Esses dois são exemplos de que a progressão dos
tumores, assim como a carcinogênese como um todo,
é um processo de seleção natural (darwiniano) em que
há predomínio de clones e subclones que adquirem
propriedades que oferecem vantagens às células
neoplásicas na proliferação e na invasão.
A iniciação pode ser induzida por uma única aplicação
de um agente cancerígeno, mesmo que em dose baixa.
A promoção depende de contato mais prolongado com
o agente promotor, que precisa ser aplicado após o
iniciador.]
Nicho tumoral
(1) iniciação. O nicho inicia-se por alterações nas
células e na matriz extracelular do órgão
envolvido. Por ação de CSF-GM, quimiocinas
(CXCL1 e CXCL8) e IL-6 liberadas pelas células
transformadas, fibroblastos diferenciam-se
em miofibroblastos produtores de fatores de
crescimento e fatores angiogênicos, criando o
ambiente para a sobrevivência e o
desenvolvimento das células transformadas
(2) expansão: O nicho instalado expande-se com a
chegada de células derivadas da medula óssea,
cuja produção é estimulada pelas células da
neoplasia em progressão. O aumento das
células derivadas da medula óssea enriquece o
estroma com células supressoras mieloides,
fibroblastos associados ao tumor e células
dendríticas, que tornam o microambiente rico
em fatores de crescimento e fatores
angiogênicos favorecedores da proliferação
das células neoplásicas e da resposta Th2,
possibilitando a sobrevivência e a progressão
da neoplasia;
(3) maturação: O nicho expandido sofre
maturação quando as células neoplásicas
liberam produtos que “educam” tais células do
estroma a produzir maior quantidade de
fatores facilitadores da proliferação celular,
inibidores da apoptose e inibidores da resposta
imunitária, favorecendo a progressão do
câncer e a sua disseminação.
Além da aquisição de novas características intrínsecas
das células tumorais, a progressão dos tumores
depende também de fatores do hospedeiro. A resposta
imunitária, por exemplo, tem papel de destaque. Se
os novos clones celulares adquirem forte
antigenicidade, provavelmente são eliminados. O
estado hormonal é outro elemento na evolução das
neoplasias dependentes de hormônios, como se
verifica em alguns tumores da mama e da próstata.
 Esses dois são exemplos de que a progressão dos
tumores, assim como a carcinogênese como um todo,
é um processo de seleção natural (darwiniano) em que
há predomínio de clones e subclones que adquirem
propriedades que oferecem vantagens às células
neoplásicas na proliferação e na invasão.

■ A iniciação isoladamente não é tumorigênica (grupo

1), mas, quando seguida de promoção, resulta em
tumores (grupos 2 e 3)

■ A iniciação promove alteração irreversível no DNA

(mutação). Uma célula iniciada pode transformar-se
em tumor mesmo quando o promotor é aplicado certo
tempo depois (grupo 3)

■ A promoção sozinha ou aplicada antes da iniciação

não causa tumores (grupos 4 e 5)

■ A promoção é reversível (pois não provoca alterações

permanentes no DNA), já que o espaçamento na
aplicação do promotor não produz tumores (grupo 6).

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