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PATOLOGIA MOLECULAR BÁSICA- 2007

Fontes
Patologia - Bases Patológicas das doenças. Kumar V. et al.
7aed
Patologia. Rubin e Farber 4aed
Sites da Internet.
(os livros não são encontrados nas bibliotecas da UFPR,
por isso esse texto é disponibilizado para os alunos)

1. ALTERAÇÕES DO CRESCIMENTO E DA
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
AGENESIA:
-Ausência de iniciação do desenvolvimento
-Macro: ausência total do órgão ou de parte dele.
· -Obs.: Letal quando o órgão afetado é único e essencial à vida. -Exemplo:
Anencefalia.

APLASIA:
· -Ausência de crescimento do órgão em início de formação. Não aumenta
o número de células do órgão por falta de estímulos de replicação devido
a alterações em estruturais ou regulatórias de genes.
·-Macro: Só rudimentos do órgão ou tecido.
Obs.: Iniciou-se o desenvolvimento, porém interrompeu-o precocemente.
Letal quando o órgão afetado é único e essencial. -Exemplo: Microcefalia.

HIPOPLASIA:
·órgão menor e com função reduzida.
· - Iniciou-se o desenvolvimento, porém não foi completado. Diferente da
hipotrofia que ocorre depois do órgão ter atingido desenvolvimento
completo e iniciar regressão de tamanho. Fisiologicamente representa
menor gravidade que a agenesia e aplasia. Exemplos: hipoplasia renal,
testicular, ovariana.
A hipoplasia do timo é esperada e fisiológica.
A anemia dita aplásica é na verdade por conceito hipoplásica e resulta do
ataque de agentes tóxicos ou infecciosos a medula óssea. Hipoplasia dos
órgão linfóides em conseqüência da destruição de linfócitos ocorre na
AIDS.
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ATROFIA ou HIPOTROFIA: obs: Trofos = nutrição

Ausência, privação ou deficiência de nutrição, geralmente ocasiona

apoptose e autofagia. Ocorre diminuição das organelas na célula, além da
redução do volume e função celular.
-Macro: diminuição de volume (involução) de órgão ou tecido previamente
desenvolvido e plenamente. Pode ocorrer também redução do peso.

Etiologia da atrofia:
Atrofia Fisiológica: involução de tecidos ou órgãos. Exemplos: Timo, veias e
artérias umbelicais, útero após o parto, mamas após a lactação, mama e
endométrio na menopausa, senilidade (cérebro e musculatura).
No caso da senilidade é acompanhada de acúmulo de um pigmento chamado
lipofuscina - "Atrofia parda". A lipofuscina é um pigmento (visível em
microscopia na cor alaranjada) proveniente da ação de radicais livres sobre as
membranas (lipoperoxidação de lipídeos)– a quantidade acumulada indica
envelhecimento celular ou tecidual.

Atrofia "Patológica":

Causas: Por desnutrição ou inanição. Observa-se diminuição da massa

muscular.

Por denervação, atrofia neurogênica ou neuropática, clássica na poliomielite.

Atrofia endócrina, exemplos, adrenais, tireóides e gônadas no
hipopituitarismo;

Por compressão devido a distúrbios circulatórios causando atrofia isquêmica

ou vascular

Por inatividade ou desuso (Amiotrofia clássica da imobilização e

engessamento);

Por substancias tóxicas que paralisam o ciclo celular.

Por radiações ionizantes provocando anemia aplástica e trombocitopenia

(exposição a radionuclídeos fontes diretas como RaioX ou perto de usinas
nucleares com vazamentos.

HIPERTROFIA
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· -"Nutrição excessiva", ou melhor sinalização excessiva significando aumento

da síntese dos constituintes celulares (Anabolismo>Catabolismo), em células
que tem bloqueada sua capacidade para dividir-se (células pós mitóticas ou
permanentes ou perenes) aumento expressivo do volume celular normal.
Também ocorre em células com ciclo celular ativo.

-Macro: Aumento de volume de um órgão por aumento da demanda funcional

(adaptação) (musculação) ou por aumento dos estímulos tróficos (ex.:
hormonais).

-Micro: Aumento de volume das células que compõem o órgão, associado ao

aumento do estroma, com aumento da síntese intracelular.

Tipos especiais:

Hipertrofia Compensatória: Órgão par aumenta de volume e assume função

do homólogo alterado ou ausente; no fígado após hepatectomia parcial.

Hipertrofia Subcelular Do Retículo Endoplasmático Liso: Aumento do R.E.L.

após a administração de barbitúricos, esteróides, hidrocarbonetos (JONES &
FAWCETT, 1966), explicando a tolerância progressiva a estas substancias
(aumento da capacidade de detoxificação).

-Obs. : A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer concomitantemente, como

por exemplo, no útero durante a gravidez.

Hipertrofia cardíaca
Resposta adaptativa à sobrecarga hemodinâmica, que ocorre associada a
hipertensão crônica, lesão do miocárdio, insuficiência valvular e outros
estresses que aumentam a sobrecarga do coração.

Patogenia da hipertrofia do miocárdio e da insuficiência cardíaca congestiva

A hipertrofia cardíaca é uma resposta adaptativa à sobrecarga hemodinâmica.

Inicialmente a hipertrofia reflete um mecanismo compensatório e
potencialmente reversível, mas com o estresse persistente sobre o coração, o
miocárdio torna-se irreversivelmente aumentado e dilatado.

Principais Fatores envolvidos:

Angiotensina II – a ligação da AngII a seu receptor ativa um mecanismo
intracelular de transdução de sinal, que aumenta a atividade da cascata da
proteína quinase ativada por mitógenos (MAP-quinase) e leva a expressão
gênica aumentada e a síntese de proteínas. Dessa forma, acredita-se que um
sistema local renina-angiotensina no coração seja crítico na mediação da
hipertrofia cardíaca.
Expressão de genes fetais –Na hipertrofia cardíaca muitos dos genes que
somente são expressos no feto são re-expressos no adulto. Por exemplo, o
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fator natriurético atrial ANF é expresso tanto no ventrículo quanto no átrio do

feto, mas após o nascimento, a expressão do ANF está restrita ao átrio.
Entretanto, no ventrículo hipertrófico, o ANF é abundantemente re-expresso e
serve para reduzir a sobrecarga hemodinâmica através de seu efeito de
aumentar a excreção de cloreto sódio e água pelos rins.
Re-expressão de isoformas fetais de proteínas contráteis. Volta a ser
expresso no adulto doente a cadeia beta pesada da miosina (no adulto é
expressa a isoforma alfa) que apresenta baixa atividade de ATPase e
velocidade mais lenta de encurtamento. Esta seria uma alteração adaptativa,
já que aumenta a tensão gerada durante cada sístole e conserva energia.

HIPERPLASIA

Aumento de volume e peso de um órgão por aumento da demanda funcional

(adaptação) ou por aumento de estímulos tróficos (ex.: hormonais) devido ao
aumento do numero de células que o compõem. Hiperplasia do endométrio
causa sangramentos menstruais anormais tendo como causa desequilíbrio
entre a relação normal entre estrógeno e progesterona entre outros
hormônios sexuais. Pode causar endometriose se não tratada. Endometriose é
o crescimento do endométrio atingindo as cavidades adjacentes ao útero. A
endometriose e a hiperplasia uterina podem causar esterilidade.

METAPLASIA

· É uma substituição adaptativa reversível que só ocorre em tecidos

renováveis (epitélios e conjuntivos, nunca em músculo ou tecido nervoso.). E'
um processo indireto, i.e., a camada de células indiferenciadas de reserva
(células tronco) é que se diferenciam de modo alterado.

-Tipos:
· Metaplasia Escamosa, Epidermóide ou Córnea:
Transformação do epitélio simples pseudoestratificado colunar ciliado com
células caliciformes das vias aéreas (nos fumantes crônicos e nas
broncopneumonias parasitárias). O epitélio colunar residente normal desse
tecido é frágil diante da agressão mais comum, que é a fumaça do cigarro, e
morre. Em substituição a esse epitélio ocorre nas células tronco o
desligamento de genes específicos do epitélio colunar e o ligamento ou
ativação da transcrição de genes específicos de epitélio escamoso (mais
resistente a agressão química). Portanto ocorre a substituição de um epitélio
normal por outro também normal. A célula tronco se diferencia em outro tipo
celular como meio de proteção a uma agressão. O novo epitélio normalmente
é mais resistente ao agente agressor. O que é anormal é o novo epitélio no
local agredido. Quando cessa o estímulo agressor o epitélio colunar volta a ser
diferenciado a partir das células tronco.
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Outros exemplos : Metaplasia escamosa na bexiga e vias genitais (infecções,

traumatismos, intoxicação com Naftalenos clorados e administração de
estrógenos), ductos das glândulas salivares na sialolitíase (sialo=salivar litiase
= cálculo ou vulgarmente “pedra”).

Metaplasia Óssea: Transformação do tecido conjuntivo frouxo ou cartilaginoso

de articulações cronicamente irritadas (ex.: traumas constantes) em tecido
conjuntivo ósseo (mais resistente ao ambiente adverso) na artrose.

ANAPLASIA
-"Retrocesso da formação (i.e., na diferenciação)". Perda de diferenciação
celular de um tecido, esse tipo de alteração ocorre nas neoplasias.
DISPLASIA:
As displasias podem ser conceituadas como uma resposta proliferativa atípica
e irregular as irritações crônicas, reversível, caracterizada por atipia celular
(pleomorfismo e hipercromasia). Tais displasias podem ser enquadradas
também no grupo das lesões pré-malignas. Ocorre um crescimento celular
descontrolado, o tipo celular permanece o mesmo, mas, alterado na forma e
controle do ciclo celular. O controle do ciclo celular começa a ser perdido,
sendo o início de alterações como as observadas no câncer. As células
começam a replicar de modo mais independente e assim todo câncer tem
inicio em uma displasia. Portanto tecido ou células displásicas são um grave
sinal de alerta. Entretanto nem toda displasia se torna uma neoplasia
estabelecida.
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2. LESÃO CELULAR REVERSÍVEL

Também chamada de degeneração celular. Ocorrem alterações nas
membranas ou na produção de ATP, mudando a forma e dificultando a função
celular. Reversível desde que seja possível para a celular retomar as funções
normais de crescimento, ou seja quando o estímulo que iniciou a lesão tenha
desaparecido ou seja metabolizado e eliminado.

2.1.Tumefação hidrópica

É um aumento do volume celular devido aumento do teor de água. O

citoplasma aparece pálido e grande, com núcleo de localização normal. Ao ME
as cisternas do ret. endoplasmático aparece dilatado.
Causas: toxinas biológicas ou químicas, viroses, infecções bacterianas,
isquemia, frio ou calor excessivo.
Mecanismo: comprometimento da regulação do volume celular através do da
interferência no controle de concentrações iônicas no citoplasma. Agentes
lesivos podem interferir no funcionamento das bombas de sódio por
a) Aumentar a permeabilidade da membrana ao sódio superando a
capacidade das bombas de sódio em expulsar o íon.
b) Lesar as bombas de sódio diretamente
c) Interferir na síntese de ATP prejudicando o funcionamento indiretamente

O aumento de sódio intracelular leva aumento do teor hídrico para manter as

condições isosmóticas, provocando a tumefação celular.

Exemplos:
Alterações degenerativas no fígado após exposição a produtos tóxicos.
Alterações degenerativas do disco intervertebral devido a disfunções
posturais podendo causar lesão crônica e irreversível do disco (hérnia de
disco).

3. LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL

As alterações ocasionadas na estrutura e função de uma célula submetida a
estresse agudo superam sua capacidade reacional de adaptação e acarretam
sua morte. As causas mais comuns de morte celular incluem, vírus, redução
na vascularização diminuindo o fluxo sanguineo (isquemia) e agentes físicos
como radiação ionizante, temperaturas extremas ou substâncias tóxicas. A
morte celular classifica-se em dois tipos, de acordo com os prováveis
mecanismos responsáveis pela perda de viabilidade, a necrose e apoptose.

3.1.NECROSE

CLASSIFICAÇÃO
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A necrose é conseqüência de uma lesão catastrófica aos mecanismos

responsáveis pela integridade celular. A necrose é a norma para identificação
da morte celular.

a) Necrose por coagulação

O citoplasma quando corado de forma usual com hematoxilina-eosina
apresenta-se eosinofílico do que o normal devido a reação da eosina com
proteínas desnaturadas. Portanto em um corte histológico uma região de
isquemia vai aparecer corada de vermelho mais intensamente.
O núcleo pode apresentar alterações morfológicas típicas com diversos níveis
de degradação dependendo do estágio observado ao microscópio:
- picnose – núcleo menor e intensamente basofílico. Inicio da degradação
nuclear
-cariorrexis – estágio intermediário. Núcleo picnótico fragmenta-se em muitos
pedaços pequenos espalhados pelo citoplasma. Esses 2 perfis também são
visíveis em células apoptóticas.
-cariólise – núcleo picnótico pode ser expulso da célula, ou com perda
progressiva de coloração. Estágio avançado de necrose, o núcleo já foi todo
degradado.

O tecido necrótico na maioria das vezes é removido por uma reação

inflamatória. Os fibroblastos invadem o local e secretam colágeno tipo I que
ocasiona uma fibroplasia local ou a formação de uma cicatriz (evidenciável
pelo patologista). Todavia, quando as áreas de necrose por coagulação são
particularmente grandes, como na oclusão da artéria coronária e morte
(infarto) de uma grande área do miocárdio, a região central pode ser
inacessível ao processo inflamatório. Nesse caso, o tecido necrótico
permanecerá no local de origem, às vezes durante anos. Inclusive detectável
pelo patologista forense.

b)Necrose por liquefação

Os leucócitos polimorfonucleares da reação inflamatória aguda possuem
hidrolases potentes capazes de digerir as células mortas por completo. Em
geral isso ocorre em resposta a uma infecção bacteriana que produz morte
rápida e dissolução do tecido, a denominada necrose por liquefação. O
resultado final em geral é um abscesso. Também é designado o tempo
autólise das células.
A necrose por coagulação do cérebro, em virtude da oclusão da artéria
cerebral, acompanha-se, com freqüência, de decomposição rápida – necrose
por liquefação - do tecido morto do SNC. Devido provavelmente mas, não se
sabe ao certo, a característica extremamente lipídica dos componentes do
SNC. Ver mecanismo da necrose coagulativa para entender melhor.

c)Necrose gordurosa
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Afeta o tecido gorduroso e com freqüência resulta de pancreatite ou

traumatismo no tecido adiposo. No pâncreas o processo começa quando as
enzimas digestivas, em geral encontradas apenas no duto pancreático e
intestino delgado, são liberadas a partir dos dutos e células acinares
pancreáticas para dentro dos espaços extracelulares. Estas enzimas, após
ativação extracelular digerem adipócitos e inclusive o pâncreas, bem como
tecidos circunjacentes da seguinte maneira:
- as fosfolipases e proteases atacam a membrana plasmática das células
adiposas, liberando os TG estocados.
- a lipase pancreática hidrolisa os TG, produzindo ácidos graxos livres.
- os ácidos graxos reagem com cálcio abundante no meio extracelular em
uma reação química chamada de saponificação. Os sabões que formam se
acumulam microscopicamente como depósitos basofílicos amorfos na
periferia das ilhas irregulares de células mortas.
Macroscopicamente a necrose gordurosa apresenta-se como uma área
irregular, de coloração esbranquiçada, tipo giz, ou gotas de vela derretida em
um tecido aparentemente normal. No caso da necrose gordurosa traumática,
presume-se que os triglicerídeos e lipases são liberados pelos adipócitos
lesados.

d)Necrose Caseosa
É uma lesão característica da tuberculose. Essas lesões são chamadas
granulomas. As células mononucleares acumuladas que medeiam a reação
inflamatória crônica contra as micobactérias são mortas no centro desse
granuloma. As células mortas permanecem de forma indefinida como restos
celulares amorfos e granulares. Macroscopicamente com semelhança ao
queijo cremoso, daí a designação de caseosa (caseos=queijo).

PATOGÊNESE DA NECROSE POR COAGULAÇÃO.

A manifestação de morte celular – necrose por coagulação-é a mesma,
independentemente de as células terem sido mortas por vírus, radiação
ionizante, ou pela interrupção da vascularização.
A membrana plasmática, por mecanismos ativos e passivos, mantém os
numerosos gradientes de concentração que caracterizam a diferença entre os
meios intra e extracelular. O maior gradiente observado em todos os seres
vivos é o do cálcio. A concentração de íons cálcio nos líquidos extracelulares
está na faixa do milimolar (10-3M). Por outro lado, a concentração no citosol é
quase 10.000 vezes menor, da ordem de 10-7M. Esse enorme gradiente é
mantido tanto pela impermeabilidade passiva da membrana plasmática aos
íons cálcio quanto pela expulsão ativa de cálcio existente na célula. Portanto
não parece surpresa que a necrose por coagulação acompanhe-se de acúmulo
de cálcio nas células mortas.
Os íons cálcio são, biologicamente, bastante ativos, e seu acúmulo nas células
mortas, ou em processo de morte, pode, na realidade, contribuir para as
transformações morfológicas que caracterizam a necrose por coagulação. A
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seqüência de eventos que leva a necrose por coagulação poderia, então ser
descrita da seguinte forma:
a) Perda da capacidade da membrana plasmática em manter o gradiente
de íons de cálcio
b) Influxo e acúmulo de íons cálcio na célula
c) Lesão irreversível e morte celular
d) Aspecto morfológico de necrose por coagulação

Lesão celular por isquemia

A interrupção do fluxo sangüíneo – isquemia - representa, provavelmente, a
causa mais importante de necrose por coagulação na patologia humana. A
isquemia é mais grave que a hipoxia por si só. Porque além do oxigênio,
ocorre a diminuição do fluxo de nutriente principalmente a glicose. A isquemia
pode ocorrer devido a complicações da aterosclerose que resultam, em geral,
de lesão celular no cérebro, coração, intestino delgado, rins e membros
inferiores. Ou a qualquer fator que interrompa o fluxo sanguineo levando as
células irrigadas pelo vaso obstruído, a ausência total ou parcial de oxigênio
(apoxia ou hipoxia) com a conseqüente diminuição ou ausência de produção
de ATP e colapso celular até a morte.
Os efeitos da lesão isquêmica são todos reversíveis, caso a isquemia seja de
curta duração e dependendo do tecido envolvido. Os miócitos cardíacos
superam relativamente bem a isquemia até 20 minutos. Já os hepatócitos
suportam até 2 horas.
Alterações no metabolismo celular
A diminuição da síntese de ATP pela fosforilação oxidativa conduz a glicólise
anaeróbica com consumo do glicogênio. Ocorre também a perda de potássio e
entrada de sódio e água, que produzem intensa tumefação celular (a célula
fica volumosa devido a entrada de água).

Alteração no metabolismo dos fosfolipídeos

A lesão da membrana plasmática na isquemia irreversível ocorre devido a 2
fatores
1) falta de ATP a qual leva a parada de funcionamento de proteínas que
atuam como bombas de íons, entre eles o cálcio. O cálcio acumulado no
citosol, proveniente das organelas e do meio extracelular ativa fosfolipases
que degradam as membranas. Segundo essa hipótese, a depleção de energia
dissipa o gradiente mitocondrial, que permite a retenção de cálcio na
organela.
2) A diminuição da síntese de ATP na isquemia estaria também prejudicando a
síntese de fosfolipídeos.

RADICAIS LIVRES DE OXIGÊNIO

Formas parcialmente reduzidas de oxigênio foram identificadas como causa
provável de lesão celular em um grande número de patologias.
O oxigênio tem um papel metabólico como aceptor final de elétrons na
mitocôndria. A citocromo oxidase catalisa a transferência de elétrons ao
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oxigênio produzindo água. A energia resultante é aproveitada como um

potencial eletroquímico através da membrana mitocondrial interna. A redução
parcial do oxigênio pode ocorrer produzindo formas altamente reativas de
oxigênio.
Existem 3 formas parcialmente reduzidas que são intermediárias entre o O2 e
a H2O, representando a transferência de um número variável de elétrons.
Entre elas tem-se o radical O2- , superóxido (um e-) ;
H2O2, peróxido de hidrogênio (dois e-) não é um radical livre por definição
mas participa ativamente dos processo de lesão e ∙OH, o radical hidroxila (3
e-) ver a reação completa abaixo:

1e- 1e- + H+
1e- 1e- + 2H+ -
-

Oxigênio Ânion radical Peróxido de H2O Radical Água

Molecular Superóxido Hidrogênio Hidroxila (H2O)
(O2) (O2• - ) (H2O2) (OH•)

Superóxido
Os ânions superóxidos produzidos no citosol ou mitocôndrias são
catabolisados pela superóxido dismutase. São formados uma molécula de
peróxido de hidrogênio e uma molécula de oxigênio a partir de duas
moléculas de ânion superóxido.
Peróxido de hidrogênio
A maioria das células possui mecanismos eficientes para remoção do H2O2.
Duas enzimas diferentes reduzem o H2O2 a água: a catalase localizada nos
peroxissomos e a glutationa peroxidase no citosol e nas mitocôndrias. A
glutationa peroxidase utiliza a glutationa reduzida (GSH que é um tripeptídeo
glutamato, cisteína e glicina) como co-fator, produzindo duas moléculas de
glutationa oxidada (GSSG) para cada molécula de H2O2. A GSSG é novamente
reduzida a GSH pela glutationa redutase, com o dinucletídeo de nicotinamida-
adenina-fosfato reduzida (NADPH) atuando como cofator.
Radicais hidroxilas
Estes radicais são conhecidos por se formarem nos sistemas biológicos
apenas de duas maneiras: pela radiólise da água ou pela reação do peróxido
de hidrogênio com o ferro ferroso (reação de Fenton).

O papel do ferro
Existe um pool de ferro férrico livre que pode ser reduzido a ferroso por ânions
superóxido. O peróxido de hidrogênio, formado de modo direto ou pela
dismutação de ânions superóxido, reage então com o ferro ferroso e produz
radicais hidroxilas.
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Danos que os Radicais livres causam às macromoléculas

O radical hidroxila (•OH) é uma forma extremamente reativa e pode lesar
membranas por diversos mecanismos.

Peroxidação lipídica. O radical hidroxila remove um átomo de hidrogênio

dos ácidos graxos saturados dos fosfolipídeos de membrana. O radical lipídico
livre, por sua vez, reage com o oxigênio molecular e forma o radical peróxido
lipídico livre. Este radical peróxido como o radical hidroxila, tb pode funcionar
como iniciador, removendo outro átomo de hidrogênio de um segundo ácido
graxo insaturado, ocorrendo assim uma reação em cadeia. Uma forma de
proteção é provida pela vitamina E que é lipossolúvel e encontra-se livre na
membrana e é capaz de inibir a continuidade da lipoperoxidação. Ver a figura
abaixo.

Interações protéicas
Os radicais hidroxila promovem ligação cruzada de proteínas de membrana
através da formação de ponte dissulfeto (S-S).

Lesão do DNA
Podem ocorrer quebras do filamento, modificações de bases. Na maioria dos
casos, a integridade do genoma pode ser reconstituída pelas diversas vias de
reparação do DNA.

Como a radiação ionizante mata as células

Refere-se a capacidade de efetuar a radiólise da água e, por conseguinte, de
formar diretamente radicais hidroxila. Estes radicais produzem lesão como já
explicado acima.
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LESÃO POR REPERFUSÃO E OXIGÊNIO ATIVADO

Parece paradoxal que as formas de oxigênio causem lesão celular quando
está é atribuída ao suprimento insuficiente de oxigênio. As formas tóxicas de
oxigênio são geradas durante o período de restauração do fluxo sangüíneo, ou
reperfusão. Certos eventos ocorrem no período de isquemia, o que resulta na
superprodução de formas tóxicas de oxigênio ao se restaurar o seu
suprimento.
Uma fonte das formas de oxigênio ativado pode ser representada pelos
neutrófilos. Acredita-se que as alterações na superfície celulares ocorridas na
isquemia e na reperfusão induzam a aderência e a ativação dos neutrófilos
circulantes. Essas células liberam formas de oxigênio ativado e enzimas
hidrolíticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as células
previamente isquêmicas.

Mecanismo da lesão por reperfusão e oxigênio ativado

Parece paradoxal que as formas de oxigênio causem lesão celular quando
está é atribuída ao suprimento insuficiente de oxigênio. As formas tóxicas de
oxigênio são geradas durante o período de restauração do fluxo sangüíneo, ou
reperfusão. Certos eventos ocorrem no período de isquemia, o que resulta na
superprodução de formas tóxicas de oxigênio ao se restaurar o seu
suprimento. Foram propostas duas fontes para as formas de oxigênio ativado,
a saber, a produção pela xantina oxidase intracelular e a liberação
extracelular pelos neutrófilos ativados.
Em algumas circunstâncias, como descrito na isquemia intestinal
experimental, por exemplo, a xantina desidrogenase pode ser convertida por
proteólise, durante o período de isquemia em xantina oxidase (flavoenzima
que catalisa reação entre a hipoxantina em xantina no processo de
degradação das purinas produzindo tb água oxigenada H2O2).
O retorno do suprimento de oxigênio com a reperfusão possibilita que a
enorme quantidade de purinas derivadas do catabolismo do ATP durante a
isquemia forneça substratos para a atividade da xantina oxidase.

AMP adenosina inosina hipoxantina

Hipoxantina xantina ácido úrico

XO H2O2 XO H2O2
H2O H2O
+ O2 + O2 (XO= xantina
oxidase)
A xantina oxidase requer oxigênio para catalisar suas reações e as formas de
oxigênio ativado constituem os produtos secundários dessa reação.
Uma segunda fonte das formas de oxigênio ativado pode ser representada
pelos neutrófilos. Acredita-se que as alterações na superfície celulares
ocorridas na isquemia e na reperfusão induzam a aderência e a ativação dos
neutrófilos circulantes. Essas células liberam formas de oxigênio ativado e
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enzimas hidrolíticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as células

previamente isquêmicas.

3.2. APOPTOSE

Mecanismo geneticamente programado de autodestruição. Pode ser

fisiológico: morfogênese do desenvolvimento (eliminação de membranas
interdigitais, produzindo os dedos separados), renovação celular, regulação
imunológica com a deleção de células T auto-reativas no timo e linfonodos,
privação de hormônios e outros fatores tróficos (regressão das mamas e do
útero após a gestação, atrofia ovariana na menopausa).
ou patológico produtos químicos tóxicos como os benzopirenos
(componente da fumaça do cigarro) contaminantes ambientais, viroses,
exposição à luz ultravioleta, radiação ionizante, lesão celular tóxica, Câncer
(na ausência de apoptose) – deleção de genes que induzem a apoptose de
células defeituosas mutagenizadas ou hiperexpressão de genes anti-apoptose.

Morfologia da apoptose
Em contraste com a necrose (que ocorre em grande número de células) a
apoptose ocorre em células individuais contra um background de células
viáveis. As células em apoptose tendem a se apresentar com menor volume e
destacada das células vizinhas vivas e normais, sendo muitas vezes digerida
por macrófagos residentes nos tecidos. A resposta inflamatória é
praticamente ausente. À microscopia eletrônica é possível observar
condensação e fragmentação nuclear, segregação das organelas em regiões
distintas, formação de vesículas na superfície celular com fragmentação
formando corpos apoptóticos (blebs!!!). A fragmentação do núcleo apresenta
característica única porque a clivagem do DNA ocorre por endonucleases
específicas que reconhecem a região dos nucleossomos. A eletroforese
mostra bandas em forma de escada. Os corpos apoptóticos expõem
fragmentos de fosfolipídeos de fase interna que são reconhecidos por
macrófagos e células vizinhas para serem fagocitados, fazendo a organização
do local.

Mecanismos de apoptose
As proteínas mediadoras da apoptose ou seja aquelas que executam a morte
celular pertencem a uma família de cisteína proteases conhecidas
coletivamente como caspases. O termo caspase vem de sua função de
cisteína protease cujo aminoácido na proteína alvo de clivagem é o ácido
aspártico.
Via mitocondrial
O citocromo C (cit C) com sua função no transporte de elétrons é restrito a
matriz mitocondrial. Entretanto devido a lesões na membrana mitocondrial,
por exemplo, por exposição a radicais livres, medicamentos, produtos tóxicos,
radiação, etc, podem provocar a formação de poros na membrana
mitocondrial externa e o citocromo C sair para o citosol. No citoplasma então,
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o cit C liga-se a uma outra proteína a Apaf-1 e mais a primeira enzima da

cascata das caspases. Esse trio de proteínas ativa de maneira irreversível a
apoptose. Entretanto existe na superfície externa da mitocôndria uma
proteína chamada Bcl2 que forma de homodímeros e tenta bloquear poros
formados na membrana, por causa dos fatores de lesão e tem a função de
evitar ao máximo a saída do cit C para o citosol, e ainda seqüestra a Apaf-1.
Sendo assim a proteína Bcl2 é uma proteína anti-apoptótica.
A proteína Bcl2 tem função antagonizada pela proteína Bax que forma
heterotrímeros com Bcl2, procurando evitar sua função. Bax é, portanto uma
proteína apoptótica pq interfere com a Bcl2, auxiliando a saída do cit C.
Quando as caspases são ativadas desencadeiam a ativação de proteínas que
levam a degradação do citoesqueleto e do núcleo.
Via Lesão do DNA
Diversos agentes que lesam o DNA, como radiação ionizante, compostos
quimio-terapêuticos e formas de oxigênio ativadas podem induzir apoptose. A
proteína P53 é uma das proteínas responsáveis pela monitoração de
integridade do DNA. Quando detecta erros ou quebras na dupla fita, esta
proteína que é um ativador de transcrição, atua sobre a proteína p21 que
bloqueia o ciclo celular e ativa a transcrição para produção de uma proteína
de reparo de DNA. Quando o dano no DNA é muito grande, impossível de ser
consertado, a proteína P53 ativa o promotor do gene bax produzindo a
proteína Bax que tem ação antagonista sobre a Bcl2 produzindo apoptose via
mitocôndrial.

4 CALCIFICAÇÃO PATOLÓGIA

O depósito de sais de cálcio é um processo normal na formação óssea.

Calcificação em outros tecidos que não ósseo é patológico.

4.1.Calcificação distrófica
Depósito macroscópico de sais de cálcio em tecidos lesados chama-se
calcificação distrófica. Esse tipo de calcificação reflete não só a calcificação da
célula mas tb a deposição extracelular a partir da circulação do líquido
intersticial. A calcificação distrófica requer a permanência do tecido necrótico,
é visível a olho nu e varia de um grão de areia a material firme como rocha. A
calcificação não acarreta conseqüências funcionais em muitas localizações
como nos casos de necrose caseosa da tuberculose no pulmão ou linfonodos.
Todavia, a calcificação distrófica pode ocorrer em locais críticos como nas
válvulas cardíacas. Nesses casos, a calcificação produz obstrução do fluxo
sanguíneo porque produz folhetos valvares inflexíveis e estreitamente dos
orifícios valvares (estenose). A calcificação distrófica na aterosclerose
coronariana contribui para a estenose desses vasos.
A calcificação distrófica tb tem importância na radiografia para firmar
diagnóstico. A mamografia baseia-se principalmente na detecção de
 15

calcificações no câncer de mama. Tb na calcificação do cérebro em lactantes

devido à toxoplasmose congênita.

O mecanismo de calcificação envolve a exposição de fosfatos para o meio

externo devido o rompimento das membranas. Como o cálcio é abundante no
meio, reage com os fosfatos. Uma enzima chamada fosfatase permanece
ativa, mesmo com a célula em necrose e produz íons fosfatos que reagem
com o cálcio, e assim ao longo do tempo, cálcio e fosfatos produzem cristais
de hidroxiapatita (o mesmo tipo de cristal que compõe os dentes e o tecido
ósseo). A calcificação em áreas de necrose produz muitos danos dependendo
do local. Por exemplo, dentro de placas de gordura na parede das artérias. O
endurecimento do ateroma com o passar do tempo pode produzir um trombo
devido o rompimento da placa. O trombo obstruindo a passagem do sangue
pelo vaso, produz um infarto no tecido adjacente a irrigação desse vaso.
Exemplo clássico e mais comum é a calcificação de artérias coronárias em
locais de ateroma, rompimento da placa endurecida, formação de um coágulo
sanguineo devido a exposição de matriz conjuntiva que induz a agregação
plaquetária. Obstrução do vaso e infarto do miocárdio adjacente. Morte do
paciente dependendo da extensão da necrose isquêmica produzida.
Prevenção, não fazer uso do tabaco e de bebidas alcoólicas, bons hábitos
alimentares, com controle dos níveis de colesterol LDL e triglicerídeos.
Atividades físicas saudáveis regulares. Acompanhamento anual quando
acompanhado de casos na família. Homens maior predisposição do que as
mulheres (estrógenos tem função protetora???).

4.2.Calcificação metastática
Ocorre devido hipercalcemia e por causa dela pode ocorrer calcificação em
qualquer tecido sadio. As causas da hipercalcemia podem ser devido a
distúrbios no metabolismo do cálcio como o que ocorre no hiperpatireoidismo
ou ainda quando tumores ósseos lançam no sangue grandes quantidades de
cálcio.

5. ACÚMULO INTRACELULAR DE LIPÍDEOS

Conceitos
O acúmulo intracelular de lipídeos é chamado de esteatose ou metamorfose
gordurosa. Os lipídeos comuns que se acumulam são os triglicerídeos e o
órgão mais afetado é o fígado. Podem ocorrer acúmulos de lipídeos
subcutâneos conhecidos como xantomas em indivíduos com problemas na
metabolização da lipoproteína LDL.

Esteatose na subnutrição
Na subnutrição protéica o metabolismo nos hepatócitos fica muito prejudicado
devido a deficiência na síntese de proteínas inclusive as apoproteínas. Deste
 16

modo, faltando o carreador de triglicerídeos para o sangue, estes ficam

aprisionados dentro da célula ocasionando a esteatose. É um paradoxo que o
indivíduo tem nutrição deficiente, mas apresenta o fígado gorduroso. Este
estado pode até levar a hepatomegalia com distensão abdominal intensa e
edema subcutâneo. O edema subcutâneo tem como causa a produção
deficiente de albumina. A albumina é responsável pela manutenção da
pressão osmótica do plasma, ou seja, auxilia no retorno do líquido intersticial
para a circulação sangüínea. Deste modo o indivíduo subnutrido apresenta um
aspecto de abdômen distendido e edema sistêmico, muitas vezes até
parecendo saudável, principalmente em crianças pequenas.

Esteatose no alcoolismo
O etanol é metabolizado principalmente no fígado pelas enzimas álcool
desidrogenase e acetaldeídeo desidrogenase. A reação dessas enzimas com
seus substratos o etanol e o acetaldeídeo consomem nicotinamida adenina
dinucletídeo oxidado (NAD) produzindo a forma reduzida (NADH). O consumo
exagerado e prolongado do etanol em qualquer de suas formas produz
portanto alterações metabólicas aumentado os níveis de cofatores reduzidos
e deste modo conduzindo o metabolismo para o armazenamento, ou seja, o
aumento do poder redutor na célula reduz a oxidação de ácidos graxos e
aumenta a biossíntese de lipídeos. Por sua vez parece que ao longo do tempo
e ainda não comprovado o acetaldeídeo poderia produzir em alguns pacientes
lesões irreversíveis nos sinusóides hepáticos prejudicando a saída das
lipoproteínas. Por isso ao longo do estado crônico da doença os lipídeos se
acumulam nos hepatócitos. Com a diminuição do suprimento de lipídeos para
os tecidos muscular e gorduroso aumenta o catabolismo periférico
aumentando ainda mais os lipídeos que chegam ao fígado. Nesse estágio o
fígado do paciente pode apresentar aumento de até três vezes no volume,
aspecto macroscópico amarelo alaranjado. As células são difíceis de
reconhecer, o hepatócito passa a assemelha-se a um adipócito.
Surpreendentemente, os pacientes com esteatose hepática alcoólica não
complicada apresentam poucos sintomas. Os níveis de bilirrubina são normais
bem como de aminotransferases. Todas essas alterações são reversíveis.
Além disso, pode ocorrer esteatose também no paciente obeso ou com
diabetes.
Hepatite alcoólica
Alguns pacientes podem nessa etapa ou ainda logo em um consumo agudo de
etanol apresentar hepatite através de uma lesão necrosante hepática, com
resposta inflamatória neutrofílica e fibrose. Esse estágio pode surgir
subitamente sem alterações nos hábitos do alcoólatra e ainda não sabe
exatamente as causas. O paciente ao contrário da esteatose que é
assintomática apresenta mal estar, anorexia, dor abdominal e icterícia. A
atividade da aspartato aminotransferase é elevada bem como da fosfatase
alcalina. Ocorre fibrose com produção de colágeno e infiltração inflamatória
intensa.O prognóstico é sombrio podendo chegar a insuficiência hepática e
morte. No estágio agudo a mortalidade varia de 10 a 30%. Se o paciente
sobreviver e continuar consumindo etanol, o estágio agudo pode ser seguido
 17

de hepatite alcoólica persistente, com progressão para cirrose em 1 a 2 anos

em alguns pacientes. Uma pequena quantidade de pacientes se recupera sem
seqüelas. A grande maioria evolui para problemas graves em mais ou menos
tempo.
Cirrose hepática
Cerca de 15% dos pacientes a necrose hepatocelular, a fibrose e a
regeneração produzem a formação de septos fibrosos que circundam os
nódulos hepatocelulares, constituindo as características que definem a
cirrose. Este estágio é irreversível e somente curável com transplante
hepático.

6. INFLAMAÇÃO AGUDA

Inflamação é a reação de um tecido e de sua microcirculação a uma lesão

patogênica. Caracteriza-se pela formação de mediadores inflamatórios e
movimentação de líquido e leucócitos do sangue para os tecido
extravasculares. Geralmente a inflamação é uma expressão da tentativa do
hospedeiro de localizar e eliminar células com alteração metabólica, partículas
estranhas, microrganismos ou antígenos.
Os sinais clínicos de inflamação foram citados no segundo século d.C.
por Aulus Celsus que descreveu os quatro sinais cardinais da inflamação
rubor, (eritema), calor (temperatura elevada no local), tumor (edema e
acúmulo de células) e dor (algia).
As características mais importantes na inflamação aguda incluem
1) acúmulo de líquido e componentes do plasma no tecido afetado
2) estimulação intravascular das plaquetas e,
3) presença de leucócitos polimorfonucleares
Por outro lado, os componentes celulares característicos da inflamação
crônica são os linfócitos, plasmócitos e macrófagos.

6.1 Permeabilidade vascular e edema

Primeira fase – o EDEMA- Existe movimentação contínua de líquidos do

meio intravascular para o espaço extravascular, nas condições fisiológicas
normais. O líquido que provém da porção arterial do capilar (14ml/min)
conduz nutrientes e oxigênio para as células e retorna com metabólitos
através da porção capilar venosa (12 ml/min) e linfática (2ml/min).

O acúmulo de líquidos nos tecidos ocorre em função de alterações na

anatomia e função da microvasculatura. Isso ocorre devido a mediadores
vasoativos provenientes de fontes plasmáticas e celulares ligam-se a
receptores nas células do músculo liso e células endoteliais provocando:
 18

1) vasodilatação das arteríolas – aumenta o fluxo sanguíneo tecidual, uma

condição conhecida como hiperemia. A vasodilatação ocorre em resposta a
mediadores específicos e é responsável pelo menos em parte pelo eritema e
calor encontrados nos locais de lesão.
2) aumento da permeabilidade da barreira de células endoteliais – provoca a
saída de líquido para o meio extravascular. Isto ocasiona aumento da
viscosidade do sangue e estase local.

Mediadores vasoativos do plasma

O plasma contém as três principais cascatas de enzimas em estado de
inatividade, cada uma delas compostas de uma série de proteases ativadas
em série. Esses sistemas inter-relacionados compreendem (1) a cascata de
coagulação, (2) geração de cininas e (3) complemento.

Fator de Hageman e as Cininas e cascata da coagulação:

Estas vias envolvem as seguintes proteínas que são sintetizadas no fígado e
circulam de forma inativa no plasma: Fator XII (Fator Hageman), pré-
calicreína, cininogênio de alto peso molecular (CAPM) plasminogênio,
proteínas da cascata da coagulação e proteínas do sistema complemento.

O fator de Hageman (XII) é ativado por exposição com superfícies com

carga negativa, como as membranas basais, enzimas proteolíticas,
lipopolissacarídeos bacterianos e substâncias estranhas (inclusive cristais de
urato na gota).
Na ativação do fator XII ocorre a produção do fator XIIa que atua em
duas vias em paralelo:
Em uma via ele ativa a cascata da coagulação ativando o fator XI produzindo
XIa e assim por diante até ativar a pró-trombina (II) produzindo trombina. A
trombina atua estimulando o endotélio a produzir óxido nítrico (produz
vasodilatação,) estimula a aderência de monócitos e neutrófilos sobre o
endotélio, estimula agregação plaquetária e estimula a proliferação celular de
células da musculatura lisa. E ainda continuando a cascata da coagulação a
trombina cliva o fibrinogênio produzindo a fibrina que como o nome já diz são
fibras protéicas que atuam como uma rede facilitando a agregação
plaquetária e formando um tampão plaquetário que bloqueia a hemorragia ou
seja é um tampão hemostático.
Por outro lado, em uma segunda via paralela a cascata do coagulação, o fator
XII atua (2) na cascata das cininas sobre a pré-calicreína produzindo
calicreína, esta por sua vez atua sobre o CAPM que libera um nonapeptídeo, a
bradicinina, que induz o aumento da permeabilidade vascular atuando sobre o
endotélio, efeitos estes semelhantes aos da histamina (que é também um
peptídeo). A calicreína também atua amplificando o sistema por ser um
potente ativador do fator XII. A calicreína também atua no sistema fibrinolítico
ativando o plasminogênio em plasmina que produz degradação da rede de
fibrina, e deste modo fazendo um controle sobre a cascata da coagulação. Os
 19

produtos de degradação da fibrina ativam o sistema complemento clivando

C3 e C5 produzindo C3a e C5a (opsoninas). Essas moléculas aumentam a
permeabilidade vascular na pele.

.Sistema complemento:
O sistema complemento consiste em um grupo de 20 proteínas plasmáticas.
Os componentes do sistema complemento, além de serem uma fonte de
mediadores vasoativos, constituem parte integrante do sistema imunológico e
têm grande importância na defesa do hospedeiro contra a infecção
bacteriana.
As proteínas envolvidas são ativadas em série por três vias convergentes,
denominadas clássica, alternativa e de ligação de lectina atuam como:
• Uma fonte de mediadores vasoativos: anafilatoxinas
• São quimioatrativos de leucócitos
• Induzem fagocitose leucocitária
• E promovem lise celular.

São produzidos pela cascata moléculas com uma ligação tioéster que
são C3a e C5a. C3b que reagem com as proteínas de bactérias para que
estas sejam digeridas por macrófagos. Ou seja é uma marcação de superfície
indicando ao macrófago algo para ser englobado e digerido. O revestimento
do patógeno com uma molécula capaz de incrementar a fagocitose é
denominado opsonização, e a molécula conhecida como opsonina.
A molécula de C5b serve como um núcleo na superfície das membranas
das células-alvo para a ligação em série de C6, C7 e C8 bem como para a
polimerização das moléculas de C9.Ocorre assim a formação de um complexo
macromolecular lipossolúvel, formador de poro, denominado complexo de
ataque à membrana (membrane attack complex- MAC).A agregação do MAC
altamente lipofílico na superfície das células-alvo cria um orifício cilíndrico, um
efeito capaz de ocasionar lise celular.
As bactérias Gram-negativas são protegidas pela ação citolítica do MAC por
uma camada de peptídeoglicano. Todavia, a lisozima, uma enzima que
presente nos grânulos das células fagocitárias, é capaz de causar a clivagem
da camada de peptídeoglicano. Após exposição da bactéria a lisozima, o MAC
insere-se na membrana celular e então começa a lise bacteriana.

Mediadores vasoativos derivados de células

Mediadores primários são aqueles que estão prontos, estocados no interior de

células específicas e que são liberados imediatamente no início do processo
inflamatório.
Mediadores secundários são aqueles que precisam ser sintetizados no
decorrer do processo inflamatório, isto é requerem ativação de enzimas
 20

específicas para que sejam produzidos. Estas moléculas atuam na

manutenção do processo inflamatório.

Células inflamatórias produtoras de mediadores vasoativos

primários
Plaquetas
A plaqueta é derivada de uma célula precursora na medula óssea tem ±
2mm de diâmetro, sem núcleo e que contém, serotonina, histamina, cálcio e
ADP (adenosina difosfato), fibrinogênio, proteínas da cascata de coagulação,
e outros peptídeos.
Quando as plaquetas entram em contato com colágeno (após lesão
vascular por exposição de proteínas da matriz intersticial), ou trombina (após
ativação da cascata da coagulação no sangue) ocorre, adesão, agregação e
desgranulação plaquetária no local da lesão.

Mastócitos
Os mastócitos localizam-se no tecido conjuntivo do corpo humano. Os
mastócitos têm grande prevalência ao longo das mucosas do pulmão e trato
gastrintestinal e derme. Essa distribuição coloca o mastócito na interface
entre os antígenos do ambiente e o hospedeiro, participando em diversas
condições alérgicas e inflamatórias.
Quando um mastócito ou basófilo sensibilizado pela IgE é estimulado com
antígeno, ou ainda exposição ao frio, ou calor intensos e traumatismos,
diversos mediadores inflamatórios contidos nos grânulos citoplasmáticos são
secretados nos tecidos. Esses grânulos contêm histamina,
mucopolissacarídeos ácidos (inclusive heparina), proteases.
A histamina atua através de receptores H1 específicos na parede vascular. A
estimulação dos mastócitos e basófilos também promove a liberação de
produtos do metabolismo do ácido araquidônico, inclusive os leucotrienos C4,
D4 e E4. Estes produtos promovem a contração do músculo liso e aumentam a
permeabilidade vascular na pele.

Células endoteliais:
Uma das funções mais importantes das células endoteliais é a regulação da
perfusão tecidual em condições fisiológicas e patológicas. Esta regulação é
mediada pela secreção de substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras,
bem como pela influência das vias de agregação plaquetária e coagulação.
Os mediadores vasoativos mais importantes das células endoteliais
incluem a prostaglandina I2 (PGI2), óxido nítrico (NO) e endotelina.
A PGI2, um mediador metabólito do ácido araquidônico, possui efeito
vasodilatador e anti-agregante potente.
O óxido nítrico (nitric oxide- NO) é gás vasodilatador que inibe a agregação
plaquetária e estimular o relaxamento do músculo liso. O óxido nítrico é
sintetizado in vivo a partir da L-arginina e é o composto ativo produzido por
diversas substâncias vasodilatadoras de utilização clínica. A endotelina
 21

consiste em um peptídeo de baixo peso molecular produzido pelas células

endoteliais que induz vasoconstrição prolongada da musculatura lisa vascular.

6.2. Recrutamento e ativação leucocitária e fagocitose

A segunda fase da resposta inflamatória aguda envolve o acúmulo de

leucócitos em especial os leucócitos polimorfonucleares (PMN), nos locais de
lesão tecidual. Verifica-se acúmulo de muitos PMN logo nos primeiros minutos
e estendendo-se às primeiras 24 horas após a lesão. Os mediadores primários
responsáveis pelo recrutamento dos leucócitos consistem em compostos
solúveis de baixo peso molecular coletivamente fatores químiotáticos. Estes
fatores são formados em concentração elevada nos locais de lesão tecidual,
com o gradiente diminuindo à medida que se afasta do tecido lesado.
As respostas fisiológicas aos leucócitos circulantes expostos aos fatores
quimiotáticos são as seguintes:
 Rolagem das células ao longo da parede vascular
 Adesão dos leucócitos ao endotélio ou membrana basal vascular
 Quimiotaxia, a migração unidirecional em direção a concentrações
crescentes de agente quimiotático solúvel. Haptotaxia, quimiotaxia ao
longo de um gradiente quimiotático fixo na superfície das células.
 Ativação leucocitária e diapedese. Requer a ativação leucocitária (ver
ativação leucocitária abaixo)
 Fagocitose

Rolagem
O fluxo sanguíneo das vênulas, em circunstâncias normais, caracteriza-
se por uma corrente central de elementos formados e uma zona periférica
clara de plasma. Qaundo ocorre a vasodilatação após a lesão, o fluxo
sanguineo diminui no local e os leucócitos aparecem na região periférica que
era previamente acelular. Esse processo é denominado marginação ou
rolagem.
Essa etapa e as posteriores de adesão e migração são possíveis porque
existem moléculas de adesão celular. Estas moléculas são glicoproteínas
principalmente seletinas ligadas na membrana que promovem aderência e
promovem a ligação da célula fagocitária às paredes vasculares .

Seletinas: São moléculas de adesão intercelular. Por exemplo, as células

endoteliais não ativas guardam receptores de seletivas em organelas. Quando
há liberação de histamina essa organela libera os receptores para a superfície
da célula. Assim os leucócitos que sempre expressam seletivas podem se ligar
as células endoteliais ativas no processo chamado rolagem.

Adesão
A adesão das células inflamatórias ao endotélio ou membrana basal vascular
é crítica para o recrutamento destas células circulante aos locais de lesão
tecidual.
 22

Moléculas de adesão celular:

INTEGRINAS: Estas moléculas de adesão transmembrana são compostas de

subunidades α e β , dispostas como heterodímeros. As integrinas atuam na
regulação das interações entre a adesão célula-matriz e célula-célula. As
integrinas são em geral inativas nos leucócitos circulantes e sofrem mudança
conformacional proveniente da ligação de fatores quimiotáticos (C3b, C5a
LTB4etc) tornando-as aptas para a ligação ao seu receptor no endotélio
vascular.

MOLÉCULAS DE ADESÃO DA SUPERFAMÍLIA DAS IMUNOGLOBULINAS: Certas

moléculas de adesão intercelulares (p. Ex., ICAM-1,-2) são membros da
superfamília das imunoglobulinas e auxiliam a localizar os leucócitos nas
áreas de lesão tecidual.

Quimiotaxia
Quimiotaxia refere-se ao processo de migração celular dirigido, uma atividade
dinâmica e dependente de energia. Célula projeta um pseudópodo na direção
do crescente gradiente quimiotático. A parte dianteira do pseudópodo sofre
alterações acentuadas nos níveis de cálcio intracelular que provoca a
contração das proteínas citoesqueléticas. Este processo está relacionado com
a fagocitose.

Os fatores quimiotáticos mais importantes:

• C3a, C5a, derivados do complemento (opsoninas).

• Produtos bacterianos e mitocondriais
 Produtos do metabolismo do ácido araquidônico, em especial o leucotrieno
B4 (ver a seguir)
 Quimiocinas, em especial a IL-8
 Citocinas (quimiocinas)

Ativação leucocitária e diapedese

Os leucócitos polimorfonucleares, mastócitos, células fagocitárias
mononucleares e plaquetas são componentes celulares importantes da reação
inflamatória. Essas células, uma vez estimuladas, liberam mediadores
inflamatórios que podem causar lesão tecidual, destruir um agente lesivo,.

As vias intracelulares comuns relacionadas com a ativação da célula

inflamatória incluem as seguintes :
Por exemplo, a ligação de um fator quimiotático com seu receptor
específico na membrana celular resulta na formação de complexo ligante-
receptor. A proteína reguladora guanina nucleotídeo (proteína G) acopla o
complexo ligante-receptor e ativa enzimas específicas associadas à
membrana plasmática do leucócito, inclusive fosfolipase C. Por sua vez, a
fosfolipase C hidrolisa o fosfoinositídeo na membrana plasmática (PIP2), e
 23

assim forma dois metabólitos potentes, diacilglicerol e trifosfato de inositol. O

trifosfato de inositol libera cálcio armazenado no retículo endoplasmático e
mitocôndrias. A liberação do cálcio intracelular em conjunto com o influxo de
íons cálcio a partir do meio extracelular, aumenta o cálcio livre citosólico, um
evento fundamental pra a ativação da maioria das células inflamatórias.
 Ativação da fosfolipase A2 e fosfolipase D
 Ativação da proteína quinase C e outras proteínas quinases.
 Reunião de elementos do citoesqueleto: o sistema microtubular e os
complexos actina-miosina são fundamentais para a secreção de grânulos
citoplasmáticos e para a quimiotaxia de neutrófilos e outras células
inflamatórias.

A fosfolipase A2 libera ácido araquidônico das membranas. Este composto é

substrato para as lipoxigenases que produzem leucotrienos, e também é
substrato para as cicloxigenases (Cox1, Cox2 e outras) que em diversas
etapas produzem as prostaglandinas. Prostaglandinas e leucotrienos são
mediadores de dor, febre, vasodilatação e vasoconstrição.

O ácido araquidônico é um ácido graxo de 20 carbonos que no leucócito

inativo se encontra ligado a membrana interna através de fosfatidilserina.
Quando o leucócito é ativado ocorre liberação de cálcio no citoplasma que
ativa a fosfolipase A2 como dito acima. O ácido araquidônico é substrato para
a lipoxigenase produzindo leucotrienos como o LTB4 que faz quimiotaxia e
ativa leucócitos. E outros leucotrienos são produzidos e atuam fazendo
vasocontrição e vasodilatação, agregação plaquetária. Por outro lado as
cicloxigenases utilizam o ácido araquidônico para produzir diversas
prostaglandinas. Alguns exemplos. Até o momento são bem conhecidas as
cicloxigenases Cox1 e Cox2. A cox1 presente em plaquetas e leucócitos
produz tromboxano A2 (plaquetas) e prostaglandinas de dor e febre a PGD2.
O tromboxano atua como vasoconstritor. As células endoteliais produzem
prostaciclinas como a PGI2 que atua como vasodilatador e inibidor da
agregação plaquetária. Esses dados são importantes para compreender
porque o uso de alguns anti-inflamatórios inibidores especificamente da cox2
podem causar infarto do miocárdio em algumas pessoas.

Atividade Bactericida das Células Inflamatórias

A atividade bactericida dos PMN e macrófagos é mediada, pelo menos em
parte, pela produção de formas de oxigênio reativo e produtos de reação com
estes. E também pela ação de hidrolases e outras enzimas que destroem
parede celular e compostos químicos estranhos.

Morte bacteriana pelas formas de oxigênio ativado

.Ânion superóxido (O2-)

 24

A fagocitose, além de liberar grânulos enzimáticos nos fagolissomos, ativa o

dinucleotídeo de nicotinamida-adenina-fosfato (NADPH) na membrana celular
dos PMN. A NADPH oxidase é um complexo de transporte de elétrons com
múltiplos componentes que reduz o oxigênio molecular ao ânion superóxido,
O2-.

Peróxido de oxigênio (H2O2)

O O2- é reduzido para H2O2 pela reação superóxido dismutase na superfície
celular e dentro dos fagolissomos.

Ácido hipocloroso
O H2O2 pode reagir com a mieloperoxidase na presença de halogênio para
formar o ácido hipohalogenoso. O halogênio mais proeminente nos sistemas
biológicos é o cloro e, por conseguinte, verifica-se produção do ácido
hipocloroso (HOCl) após estimulação dos neutrófilos. Este ácido (o
componente primário da água sanitária) é um oxidante mais potente que o
próprio peróxido de hidrogênio e parece ser o principal agente bactericida
produzido pelas células fagocitárias.

A importância dos mecanismos dependentes de oxigênio na destruição

bacteriana pelas células fagocitárias é exemplificada na doença
granulomatosa crônica da infância. Crianças com esta doença apresentam
uma deficiência hereditária da NADPH oxidase. Esse defeito resulta na
incapacidade de produzir ânion superóxido e o peróxido de hidrogênio
durante a fagocitose. Os indivíduos com esse distúrbio apresentam maior
suscetibilidade às infecções recorrentes, em especial quando causadas por
cocos Gram-positivos. Da mesma forma, pacientes com deficiência de
mieloperoxidase mostram-se incapazes de produzir HOCl e experimentam
maior incidência de infecções causadas pelo fungo Cândida albicans.

7. INFLAMAÇÃO CRÔNICA

A inflamação crônica pode ser uma seqüela da inflamação aguda ou

então a resposta imunológica contra um antígeno estranho. O processo pode
tornar-se crônico caso a resposta inflamatória seja incapaz de eliminar o
agente agressor ou levar o tecido lesado ao seu estado normal. A inflamação
crônica serve, primariamente, para conter e remover um agente ou processo
patológico intratecidual.
Os componentes celulares da resposta inflamatória crônica são (1)
macrófagos, (2) plasmócitos, (3) linfócitos, e, em certas condições, (4)
eosinófilos. A inflamação crônica é mediada por mecanismos imunológicos ou
não e mostra-se, com freqüência, associada a respostas de reparação, como
tecido de granulação e fibrose.

O macrófago é a célula básica na regulação das reações que evoluem para a

inflamação crônica. Ele funciona como fonte de mediadores inflamatórios e
 25

imunológicos. Os macrófagos regulam as respostas linfocitárias aos antígenos

e secretam mediadores que modulam a proliferação e função dos fibroblastos
e células endoteliais, além de gerar mediadores inflamatórios.
Os linfócitos são células características das reações inflamatórias crônicas e
realizam funções vitais nas respostas imunológicas humorais e mediadas por
células. Os linfócitos T não só funcionam na regulação da ativação e
recrutamento dos macrófagos, através da secreção de mediadores específicos
(linfocinas), como também modulam a produção de anticorpos e a
citotoxidade mediada por células.

7.1. Inflamação Crônica como Resposta Primária

Observa-se a resposta inflamatória crônica em associação a certas

neoplasias malignas. Nesse caso, a presença de células inflamatórias
crônicas, em especial macrófagos e linfócitos T, pode corresponder à
expressão morfológica de uma resposta imune contra o câncer. Muitas
doenças auto-imunes, inclusive a artrite reumatóide, tireoidite crônica e
cirrose biliar primária, caracterizam-se por uma resposta inflamatória crônica
nos tecidos afetados. Acredita-se que a resposta auto-imune seja responsável
pela lesão celular nos órgãos afetados. Podem-se verificar graus variáveis de
fibrose, dependendo da extensão da lesão tecidual, da persistência do
estímulo patológico e da resposta inflamatória.

7.2. Inflamação granulomatosa

Os neutrófilos em geral removem os agentes que incitam a resposta

inflamatória aguda por fagocitose e digestão. Quando as substâncias capazes
de provocar a reação inflamatória aguda não podem ser digeridas pelos
neutrófilos reativos pode ocorrer um círculo vicioso de fagocitose,
incapacidade de digestão, morte do neutrófilo e liberação do agente agressor,
não digerido. O material agressor, uma vez livre do neutrófilo, é novamente
fagocitado por um neutrófilo recém-recrutado. O resultado é ma inflamação
aguda destrutiva e persistente. O mecanismo capaz de lidar com substâncias
indigeríveis, é a inflamação granulomatosa.
Os macrófagos e linfócitos constituem as principais células envolvidas
na inflamação granulomatosa. Os macrófagos têm maior longevidade do que
os neutrófilos. Se não forem eliminados pelo agente nocivo que incita a
reação inflamatória, eles seqüestram o agente em seu citoplasma por
períodos indefinidos, evitando assim que o agressor continue a provocar a
reação inflamatória aguda.
Os macrófagos são células móveis que migram continuamente através
do tecido conjuntivo extravascular do organismo. Seu recrutamento para os
locais de lesão, bem como sua ativação, são regulados pela geração local de
fatores quimiotáticos: produtos bacterianos (p.ex., LPS) e citocinas secretadas
pelos linfócitos T ativados.
Os macrófagos após fagocitarem as substâncias que não conseguem
digerir, perdem sua mobilidade e acumulam-se no local da lesão. Sofrem
 26

então uma alteração característica em sua estrutura e transformam-se em

células epitelióides. Estas últimas apresentam um citoplasma bem mais pálido
que os monócitos e macrófagos teciduais e são assim denominados devido a
sua semelhança com as células epiteliais. As coleções nodulares de células
epitelióides formam os granulomas, que representam os marcos morfológicos
da inflamação granulomatosa.
Os granulomas são pequenos (2 mm) coleções de células epitelióides
que, com freqüência, são rodeadas por um halo de linfócitos. As células
epitelióides, ao contrário dos monócitos circulantes, possuem vacúolos e
numerosos grânulos lisossômicos. Além disso, os granulomas são povoados
por células gigantes multinucleadas, formadas pela fusão do citoplasma dos
macrófagos. Estas células podem conter até 50 núcleos separados. A célula é
denominada célula gigante tipo Langehans quando os núcleos ficam dispostos
ao redor da periferia da célula em um padrão em ferradura. O agente
patogênico estranho (p. ex. Silica ou esporo de Histoplasma) ou outro material
indigerível é identificado dentro do citoplasma da célula gigante
multinucleada, quando então se utiliza a designação célula gigante tipo corpo
estranho. As células gigantes não possuem atividade funcional. Todos os
outros tipos celulares característicos da inflamação crônica, inclusive
linfócitos, eosinófilos e fibroblastos, também podem ser encontrados no
granuloma.
Apesar da vida longa dos macrófagos nas reações granulomatosas,
essas células se renovam bem lentamente. O agente agressor pode ser
liberado após a morte do macrófago e continuar assim a provocar reação
inflamatória aguda em granulomas e continuar assim a provocar reação
inflamatória aguda em granulomas já existentes há meses ou anos. Por
conseguinte, muitas reações granulomatosas apresentam números variáveis
de PMN. A renovação das células epitelióides também é influenciada pela
toxicidade do agente agressor. Quanto mais inerte o agente, mais lenta a
renovação das células.
O destino da reação granulomatosa é influenciado não só pela
citoxicidade do agente agressor, mas também pela sua imunogenicidade.
Sensibilidade imunológica pode desenvolver-se contra um agente nocivo que
é lentamente liberado pelos macrófagos e células epitelióides. Em especial, as
respostas imunológicas mediadas por células contra o agente agressor podem
modificar a reação granulomatosa pelo recrutamento e ativação de mais
macrófagos e linfócitos.
Esse tipo de inflamação é típico da resposta tecidual desencadeada por
micoses, tuberculose, hanseníase, esquistossomose e existência de material
estranho (p. ex., sutura ou talco). Ela associa-se, de forma característica, com
áreas de necrose caseosa produzida por agentes infecciosos, em particular
Mycobacterium tuberculosis.

7.3. Manifestações sistêmicas da inflamação

O objetivo da resposta inflamatória é (1) limitar a área de lesão, (2)
remover o agente patológico agressor e também o tecido lesado e (3)
restaurar a função tecidual. Todavia, em certas condições, a lesão local pode
 27

causar efeitos sistêmicos proeminentes, por si só debilitantes. Muitas vezes,

estes efeitos resultam da entrada de um agente patogênico na corrente
sangüínea, um quadro conhecido como sépsis. Este evento pode resultar na
ativação sistêmica dos sistemas de mediadores no plasma e nas células
inflamatórias. Por outro lado, a lesão local pode ser grave e levar à liberação
de mediadores inflamatórios, em especial citocinas, para dentro da circulação,
provocando assim efeitos sistêmicos. As manifestações sistêmicas mais
proeminentes da inflamação são as seguintes:
 Linfadenite
 Febre
 Choque
 Leucocitose
 Leucopenia
 Resposta da fase aguda

.Linfadenite
A inflamação aguda e crônica localizadas acarretam reação nos linfócitos e
linfonodos que drenam o tecido afetado. Os mediadores inflamatórios gerados
nos locais de lesão, bem como os restos necróticos, drenam para o sistema
linfático e acabam alcançando os linfonodos regionais. Por conseguinte, lesão
grave causa inflamação secundária dos canais linfáticos (linfangite) e
linfonodos (linfadenite). Essa resposta representa uma reação inespecífica
contra mediadores liberados no tecido lesado ou então uma resposta
imunológica contra determinado antígeno estranho. Na prática clínica, os
canais linfáticos inflamados manifestam-se na pele como estrias eritematosas,
e os próprios linfonodos apresentam-se aumentados de volume e dolorosos.
Os linfonodos, à microscopia óptica, exibem hiperplasia dos folículos linfóides
e proliferação de fagócitos mononucleares nos seios (sinus histiocytosis). A
presença de linfonodos palpáveis e dolorosos encontra-se mais comumente
associada a processos inflamatórios, enquanto os linfonodos fixos e indolores
são mais característicos de neoplasias.

Febre
A febre é o marco clínico da inflamação. Há evidência de que a liberação de
pirogênio exógenos (moléculas que causam febre) pelas bactérias, vírus ou
células lesadas afete diretamente, o centro termorregulador hipotalâmico. Na
realidade, eles estimulam a produção de pirogênios endógenos, a saber, IL-1,
IL-6 e TNF-α . A IL-1 é uma proteína de 15 kDa liberada pelos macrófagos após
exposição a endotoxina bacteriana, vírus ou produtos linfocitários. A IL-1
estimula a síntese de prostaglandinas nos centros termorreguladores
hipotalâmicos, alterando assim o “termostato” que controla a temperatura
corporal. Os inibidores da cicloxigenase (p. ex. aspirina) bloqueiam a resposta
da febre ao inibirem, no hipotálamo, a síntese de PGE 2 estimulada pela IL-1.
Os TNF-α e a IL-6 também aumentam a temperatura por ação direta sobre o
 28

hipotálamo. Além disso, o TNF-α promove a liberação de IL-1 a partir dos

macrófagos, e tanto a IL-1 como o TNF- α induzem a síntese hepática de IL-6.

Choque
O TNF-α é um dos mediadores primários das citocinas associado à resposta
inflamatória, protegendo o hospedeiro contra a infecção bacteriana. Todavia,
nos casos de lesão ou infecção tecidual maciça que se dissemina ao sangue
(sépsis), pode haver formação de quantidade significativa de TNF-α na
circulação. Nesses casos, mesmo pequenas quantidades desta citocina podem
exercer efeitos deletérios no paciente. A vasodilatação sistêmica, com
aumento da permeabilidade vascular e perda de volume intravascular, pode
acarretar hipotensão e choque. Os casos graves cursam com ativação
sistêmica das vias de coagulação, o que acarreta formação de microtrombos
em todo o organismo, com consumo dos componentes da coagulação e
predisposição subseqüente a hemorragia. Este quadro foi denominado
coagulação intravascular disseminada e pode resultar em falência múltipla de
órgãos e morte do paciente.

Leucocitose
Leucocitose é definida como o aumento no número de leucócitos circulantes
que em geral acompanha a inflamação aguda. A leucocitose apresenta-se
como aumento de duas a três vezes no número de leucócitos: os PMN são
quase sempre as células predominantes (neutrofilia). O aumento no número
de PMN imaturos (formas “em bastão”) também ocorre no sangue periférico.
A neutrofilia relaciona-se, quase sempre, com infecções bacterianas e
lesão tecidual. Ela tem como causa a liberação de mediadores específicos (IL-
1 e TNF-α ) pelos macrófagos e talvez outras células que promovem, a
princípio, uma liberação acelerada dos PMN a partir da medula óssea. A
seguir, os macrófagos e linfócitos T são estimulados a produzir um grupo de
proteínas, conhecidas como fatores estimuladores de colônias, que induzem a
proliferação das células precursoras hemopoiéticas da medula óssea.
Ás vezes, os níveis de leucócitos circulantes e de seus precursores
atingem taxas muito elevadas, de até 100.000 células/ µ L. Às vezes, é difícil
diferenciar essa situação, conhecida como reação leucemóide, da leucemia.
As viroses, ao contrário das infecções bacterianas (inclusive
mononucleose infecciosa), caracterizam-se por um aumento absoluto no
número de linfócitos circulantes (linfocitose). As infestações parasitárias e
certas reações alérgicas causam aumento no número de eosinófilos no
sangue periférico (eosinofilia). Os eosinófilos, que constituem normalmente 1
a 3% dos leucócitos periféricos, podem alcançar taxas de até 90% em certas
parasitoses, em particular a triquinose (causada por nematódeo Trichinella
spiralis).

.Leucopenia
Leucopenia é definida como uma diminuição absoluta no número de
leucócitos circulantes. A leucopenia pode ser ocasionalmente encontrada nos
 29

casos de inflamação crônica, em especial no pacientes desnutridos ou nos que

apresentam patologia crônica debilitante como neoplasia disseminada. Os
mecanismos responsáveis pela supressão da leucopoiese ainda não forma
bem definidos.

8. NEOPLASIAS

8.1 TUMORES BENIGNOS VERSUS MALIGNOS

Por definição os tumores benignos não invadem os tecidos adjacentes

nem se disseminam (metastizam) para locais distantes. Permanecem como
crescimento excessivo localizado na área em que surgem. Como regra, os
tumores benignos são mais diferenciados do que os malignos exibindo grande
semelhança com o tecido de origem. Por outro lado os tumores malignos, ou
cânceres tem a propriedade de invadir tecidos contíguos e metastizar para
locais distantes, onde subpopulações de células malignas estabelecem
residência, crescem novamente e mais uma vez invadem tecidos.
Na maioria das circunstâncias os tumores malignos matam o
hospedeiro, enquanto os benignos o poupam. Entretanto tumores benignos
em localizações críticas podem ser fatais. Assim um meningioma (tumor
intracraniano benigno das meninges) pode matar por exercer muita pressão
sobre o cérebro. Um tumor mesenquimatoso benigno no átrio esquerdo
(mixoma) pode resultar em morte súbita ao bloquear o orifício da válvula
mitral.

CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS

A nosologia dos tumores reflete conceitos históricos, jargão técnico,

localização, origem, indicadores de comportamento biológico. A linguagem da
classificação dos tumores não é totalmente lógica nem consistente, mesmo
assim serve como meio de comunicação.

8.2.Tumores Benignos
O principal termo descritivo de qualquer tumor é a sua célula ou tecido
de origem. A classificação dos tumores benignos constitui a base para os
termos que descrevem suas variantes malignas. Os tumores benignos são
identificados pelo sufixo “oma”, precedido da referência à células ou tecido de
origem.
Exemplo, tumor benigno que se assemelha a condrócitos é chamado
condroma. Se o tumor tiver alguma semelhança com o precursor do
condrócito, é denominado condroblastoma. Os tumores de origem epitelial
recebem uma variedade de nomes, com base naquilo que se acredita seja sua
característica proeminente. Assim, um tumor benigno de epitélio escamoso
pode ser denominado epitelioma ou, quando ramificado, papiloma. Os
 30

tumores benignos que surgem do epitélio glandular, como no cólon ou nas

glândulas endócrinas, são denominados adenoma (por ex. adenoma da
tireóide, um adenoma de células das ilhotas do pâncreas).
Os tumores benignos que se originam de células germinativas e contem
derivados de diferentes camadas germinativas são denominados teratomas.

8.3.Tumores malignos

Em geral, os correspondentes malignos dos tumores benignos recebem o

mesmo nome, porém com o sufixo “carcinoma” para referir-se a tumores
epiteliais e “sarcoma” para aqueles de origem mesenquimatosa. Por
exemplo, um tumor maligno do estômago é um adenocarcinoma gástrico ou
adenocarcinoma do estômago. Um carcinoma de células escamosas é um
tumor invasivo da pele ou uma neoplasia que surge no epitélio escamoso
metaplásico do brônquio ou endocérvix. O carcinoma de células transicionais
é uma neoplasia maligna da bexiga. A persistência de certos termos históricos
contribui para a confusão. O hepatoma do fígado, o melanoma da pele, o
seminoma do testículo e o tumor linfoproliferativo, linfoma, são todos
altamente malignos. Os tumores do sistema hematopoiético representam um
caso especial em que a relação com o sangue é indicada pelo sufixo “emia”.
Assim a leucemia refere-se a uma proliferação maligna de leucócitos. Os
tumores malignos diferem do tecido de origem tanto do ponto de vista
morfológico quanto funcional, embora o diagnóstico preciso da sua origem
não dependa apenas da sua localização, mas também de uma semelhança
histológica e citológica com determinado tecido normal. Algumas das
características histológicas que indicam malignidade incluem:- anaplasia ou
atipia celular – ausência de características diferenciadas, e em geral o grau de
anaplasia relaciona-se com a gravidade do tumor. A evidência citológica de
anaplasia inclui (1) variação no tamanho e forma das células e núcleos
(pleomorfismo), (2) núcleos aumentados e hipercromáticos com cromatina
agregada, (3) mitoses atípicas e (4) células bizarras, incluindo células
gigantes tumorais.- atividade mitótica – mitoses numerosas, porém não é uma
regra geral.- invasão – característico do processo maligno, sobretudo dos
vasos sanguíneos e linfáticos.- metástases estudado em detalhes a seguir.

8.4. Mecanismos moleculares do câncer

Fonte diversos trabalhos científicos citados no texto

A pesquisa do câncer nos últimos anos tem proporcionado bases de
conhecimento demonstrando que o câncer é uma doença envolvendo
mudanças dinâmicas no genoma. Tais mudanças proporcionam o crescimento
celular descontrolado evoluindo para um tumor inicialmente benigno
normalmente de bom prognóstico. A evolução para um tumor maligno pode
ter conseqüências muito ruins para saúde da paciente levando-a a morte
 31

dependendo do local, de quando foi diagnosticada, idade da paciente entre

outros fatores. HANAHAN E WEINBERG 2000 sugerem que o câncer ocorre
devido a manifestações de 6 alterações essenciais na fisiologia celular que
coletivamente direcionam o crescimento maligno:
1. Capacidade adquirida de auto-suficiência para fatores de crescimento.
2. Insensibilidade a sinais antiproliferativos.
3. Capacidade adquirida de evitar a apoptose
Diversos modelos demonstram a importância desses mecanismos na
tumorigênese. Linfomas foliculares podem se originar da translocação do gene
bcl2 provocando a sua hiperexpressão (VAUX et al 1988). Tumores em que o
supressor tumoral Rb foi funcionalmente inativado apresentam crescimento
lento e altos níveis de células apoptóticas. A inativação adicional do gene do
supressor tumoral p53 acelerou o crescimento do tumor e diminuiu
drasticamente a ativação da apoptose

4. Potencial replicativo sem limites.

Desde 1971 já se estudava o potencial replicativo limitado das células
(OLOVNIKOV, 1971). A parada no crescimento celular após um número de
duplicações é chamada de senescência. Os telômeros estão envolvidos nesse
processo. Eles formam as pontas dos cromossomos e são compostos de
milhares de repetições de 6 pb, e a cada ciclo de replicação celular são
perdidas 50-100 pb dessa região do DNA. O encurtamento progressivo tem
sido atribuído a inabilidade das DNA polimerases replicarem completamente
as pontas 3’ do DNA durante a fase S. A perda sucessiva de DNA leva
inevitavelmente a morte da célula .
As células tumorais propagadas em cultura são imortalizadas sugerindo
que o limite no potencial replicativo é um fenótipo adquirido durante a
progressão tumoral e é essencial para malignidade do tumor. A manutenção
dos telômeros é evidente em todos os tipos de células tumorais nos quais 85-
90% voltam a expressar a enzima telomerase que tem a capacidade de
adicionar hexanucleotídeos nas pontas do DNA telomérico (BRYAN E CECH,
1999).

5. Angiogênese.
Oxigênio e nutrientes são essenciais para função e sobrevivência
celulares em uma distância máxima de 100 µ m de um capilar. O processo de
angiogênese é transitório e cuidadosamente regulado ocorrendo sempre que
há necessidade por exemplo após uma lesão ou processo inflamatório. A
capacidade de expansão dos tumores depende da angiogênese habilidade
essa adquirida no decorrer da proliferação patológica. A angiogênese surge
em lesões pré-malignas de cervix, mama e pele (melanócitos).

6. Invasão e metástases.
O tumor inicial ou primário a medida que vai crescendo invade os
tecidos adjacentes e pode mover-se para locais distantes formando novas
colônias que são chamadas de metástases. Essas massas tumorais distantes
 32

são a causa de morte em 90% dos casos de câncer (HANAHAN e WEIBERG

2000).
Muitas classes de proteínas envolvidas na manutenção das células
unidas formando um tecido estão alteradas em células possuindo capacidade
invasiva ou metastática. Entre as proteínas incluem-se as moléculas de
adesão célula-célula (CAMs) membros da família das imunoglobulinas e a
família de caderinas cálcio dependentes. Fazem parte ainda as proteínas de
interação célula-matriz extracelular como as integrinas. Todas essas
interações de aderência comunicam sinais regulatórios para as células.
Estudos revelam que a arquitetura do tecido regula a sensibilidade para
estímulos apoptóticos exógenos. Uma das interações largamente estudada é
das E-caderinas, moléculas expressas nas células epiteliais. O acoplamento
entre caderinas em células adjacentes resulta em sinalização antiproliferação
ou manutenção de G1 via contato citoplasmáticos. As E-caderinas são
perdidas na maioria dos carcinomas por mecanismos que incluem inativação
ou metilação do gene da E-caderina, ou proteólise do domínio extracelular da
E-caderina .

8.4.1- Oncogenes e genes supressores de tumor

Fontes- Bases da Oncologia – Brentani et al, Patologia – e Rubin

O câncer como uma doença genética

Todos os tecidos vivem constantemente em equilíbrio entre proliferação

celular e morte celular. Esse equilíbrio é conseguido por meio de sinais
moleculares intra e extracelulares. Quando esse equilíbrio é perdido forma-se
uma massa de células com crescimento exagerado constituindo um tumor
primário. Ou seja as células tumorais são capazes de se dividir na ausência de
sinais positivos para proliferação e readquirem características de células
primordiais, alterando sua forma com intensa atividade nuclear. A progressão
do crescimento tumoral produz células com funções novas para aquele tipo
celular, como produção de fatores de crescimento vascular, enzimas
proteolíticas de matriz extracelular e esses eventos conduzem a perda de
adesão entre as células do tecido inclusive com extravasamento de células na
corrente sangüínea, desse modo disseminando o tumor para outros locais
formando as metástases.
O câncer tem como origem células com alterações genéticas e ou
epigenéticas iniciais e ao longo do tempo novas alterações vão ocorrendo,
tendo deste modo uma população celular com diferentes características e
grande potencial de crescimento e invasão ou seja a formação de um tumor
maligno.
As alterações genéticas relacionadas ao câncer podem ser herdadas ou
mais comumente adquiridas somaticamente durante a vida do indivíduo.
O tumor de cólon retal é um exemplo de como o acúmulo de pequenas
alterações pode culminar no desenvolvimento do câncer. Indivíduos sofrendo
 33

de polipose adenomatosa familial (FAP) carregam alterações no gene APC

(Adenomatous poluposis coli) que gera a formação de múltiplos pólipos.
Pólipos são tumores benignos de epitélio estratificado que ao sofrerem
mutações somáticas.
O modelo de FAP começa com a alteração cromossômica 5q com a
perda do gene APC produzindo de um epitélio normal a um epitélio
hiperproliferativo ou hiperplásico. No cromossomo 12p ocorre a ativação do
proto-oncogene Ras produzindo um adenoma (tumor benigno de epitélio
glandular), outras mutações e a mutação com perda da proteína P53 produz
um adenocarcinoma. A partir daqui o tumor maligno vai ampliar o leque de
mutações até se espalhar para outros locais secundários.
O câncer é uma doença genética e as primeiras evidências disso
surgiram nas décadas de 1950 e 1960. Ao se observar células tumorais ao
microscópio algumas alterações cromossômicas podiam ser associadas a
certos tipos de câncer. A primeira evidência foi obviamente macroscópica e
não a nível genético demonstrando relação do denominado cromossomo
Filadélfia, resultante da troca recíproca entre os cromossomos 9 e 22, e
pacientes com leucemia mielóide crônica.
Nas últimas duas décadas do século XX se tornou possível identificar os
genes envolvidos no controle da proliferação celular divididos em classes
funcionais: proto-oncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo de
DNA
Os proto-oncogenes estão relacionados com a proliferação celular e
quando alterados são chamados de oncogenes. Os genes supressores de
tumor são repressores da proliferação exagerada e sua inativação está
associada com perda de função.

Oncogenes
Os proto-oncogenes se transformam em oncogenes por ativação que
envolve: mutação na estrutura do gene produzindo uma proteína mutante ou
mutações sem alterar a estrutura do gene mas sim produzindo várias cópias
do gene, ou mudando o gene de lugar de um cromossomo para outro ou ainda
alterando a expressão do gene sendo que qualquer um desses modos de
alteração produzem aumento na quantidade da proteína.
Os proto-oncogenes são classificados em quatro grupos de acordo com
seu modo de atuação na proliferação celular: 1) fatores de crescimento, 2)
receptores para fatores de crescimento, 3) transdutores de sinal e 4) fatores
de transcrição.
Os fatores de crescimento estimulam a célula a se dividir, na ausência
dessas proteínas a celular normal sai do seu ciclo de divisão e entra em um
estado quiescente conhecido como G0. As mutações nesses tipos de genes
aumentam a quantidade de proteínas produzida sem alterar sua estrutura
molecular. Um exemplo é o oncogene sis que codifica para uma das cadeias
do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e a célula mutada fica
sob controle autócrino independente da regulação externa.
 34

A segunda classe de oncogenes corresponde aos receptores para

fatores de crescimento presentes na superfície da célula. Esses receptores
são proteínas transmembrana com um domínio externo ao qual se liga o fator
de crescimento. A interação essas duas proteínas desencadeia uma cascata
de reações intracelulares. Exemplo o oncogene c-erb que codifica o receptor
de EGF (fator de crescimento epidermal).
A terceira classe de oncogenes compreende as proteínas localizadas na
face interna da membrana citoplasmática, as quais são envolvidas no
processo de sinalização intracelular. Essas proteínas atuam como
transdutoras ou amplificadoras do sinal desencadeado pela ligação do fator
de crescimento ao seu receptor. Essas proteínas comumente sofrem
alterações estruturais que fazem com que emitam sinais proliferativos,
mesmo na ausência de estímulo externo. Exemplo clássico de proto-oncogene
dessa classe é o ras.
A quarta classe de proto-oncogenes engloba proteínas nucleares que
agem como fatores de transcrição que regulam diretamente a expressão
gênica. Essas proteínas possuem domínios protéicos capazes de interagir com
a região promotora dos genes assim como com outros membros do
mecanismo de transcrição da célula. Os fatores de transcrição
freqüentemente relacionados à formação de tumores são as proteínas das
famílias myc, fos e jun.

Ativação dos proto-oncogenes

Alteração na estrutura do gene:

30% do tumores humanos são provenientes de uma mutação de ponto
no gene ras preferencialmente nos códons 12, 13 e 61. Uma dessas
mutações pontuais produzem a proteína Ras alterada. A proteína Ras ao
receber um estímulo externo sofre a troca de GDP por GTP e nessa forma fica
ativada. Sua ativação desencadeia uma cascata de sinais que chegam ao
núcleo ativando myc que ativa a transcrição e a proliferação celular. Na
proteína Ras normal ocorre a rápida clivagem autocatalítica de GTP em GDP,
restaurando a proteína inativa. A proteína Ras mutada em determinados
aminoácidos específicos que se localizam no sítio de clivagem autocatalítica
produzem uma proteína Ras sempre ligada a GTP e portanto sempre ativa
independente de sinais hormonais externos.
As mais freqüentes são as translocações e amplificações.
A translocação ocorre pela quebra de DNA com a realocação de um
gene por exemplo myc para um outro cromossomo em especial na região que
codifica para as cadeias pesadas de imunoglobulinas. Nesse local os genes
são constitutivos, ou seja não dependem de ativação externa. O gene myc
nesse novo local torna-se portanto ativado sempre que os genes vizinhos são
ativados, independente de sinais externos. Esse tipo de alteração é visível
microscopicamente com alteração no tamanho e bandeamento dos
cromossomos e ocorre comumente no linfoma de Burkit.
 35

Esse mesmo linfoma pode ocorrer por amplificação gênica, nesse caso
ocorre a multiplicação do número de cópias do gene myc no seu mesmo local
de origem. Já foram descritos linfomas com mais de 700 cópias do gene myc.
Um outro exemplo importante de amplificação gênica ocorre com os
genes das ciclinas. Existem várias ciclinas que atuam em diferentes pontos do
ciclo celular fazendo a progressão de uma etapa para outra. As ciclinas atuam
em conjunto com quinases dependente de ciclinas e a duas juntas fosforilam
proteínas importantes para progressão do ciclo celular. Normalmente as
ciclinas são rapidamente degradadas, entretanto quando alterações
oncogênicas ocorrem o ciclo celular permanece sempre ativo devido ao
aumento na quantidade de ciclinas.

Genes supressores de tumor

Este grupo de genes tem importante papel no controle do ciclo celular.
Ou seja sua ação suprime ou estaciona o crescimento celular que só deve
ocorrer de acordo com sinais moleculares específicos extremamente
controlados. Alguns produtos desses genes são muito bem estudados e
clássicos como a proteína P53 e a proteína RB.
A proteína P53 é conhecida como guardiã do genoma. Quando ocorrem lesões
no DNA devido por exemplo, a radiação branda, radicais livres como radicais
hidroxila ou peróxido de hidrogênio, ocorre a rápida expressão da proteína
P53. A P53 é uma proteína ativadora da transcrição de alguns genes bem
específicos. Na situação de dano ao DNA ela ativa a transcrição e produção de
uma proteína inibidora de ciclinas, bloqueando assim o ciclo celular e também
ativa o gene que codifica para uma proteína de reparo do DNA. Assim os
danos podem ser consertados enquanto a célula está estacionada em G1.
Após o conserto por exemplo de dímeros de timina que são comuns devido a
exposição aos raios ultravioleta, ocorre a diminuição da proteína P53 e a
célula volta ao normal. Caso o dano no DNA seja muito extenso e impossível o
conserto, a proteína P53 ativa a expressão e produção da proteína Bax. Esta
proteína como já mencionado acima antagoniza a atividade da proteína Bcl2
(proteína anti-apoptose) levando a célula a morte por ativação das caspase e
levando a célula a apoptose. Desse modo uma célula com danos no DNA deve
morrer para evitar danos futuros. Quando ocorre uma mutação que produza a
proteína P53 defeituosa ou faltando a ocorrência de câncer é quase certa.
Alterações no gene da P53 estão presentes na maioria dos tipos de câncer.
Outro gene supressor de tumor muito importante é o que codifica para a
proteína RB. Essa proteína foi estudada primeiro em crianças com um tumor
raro de retina o retinoblastoma. Essa proteína quando a célula está em G1
está hipofosforilada. E nessa forma ela seqüestra fatores de transcrição
importantes para passagem da fase G1 para S no ciclo celular. Quando ocorre
um estimulo externo e ativação das ciclinas ocorre a fosforilação da proteína
RB que com essa mudança de cargas libera os fatores de transcrição.
Diversos tipos de câncer estão relacionados a alterações no gene da proteína
RB.
 36

8.4.2 -Epigenética e câncer

Os mecanismos moleculares que levam ao câncer incluem amplificação

gênica, deleções mutações de ponto, perda de heterozigosidade e rearranjos
cromossômicos. Além desses tem-se destacado o estudo de alterações
epigenéticas.
Epigenética é o termo aplicado a mudanças hereditárias na expressão
de um gene sem alteração na seqüência de DNA. Nos últimos 10 anos,
diversos trabalhos indicam que as mudanças epigenéticas têm um papel
essencial na tumorigênese. As principais alterações epigenéticas que ocorrem
durante o desenvolvimento de um tumor são anormalidades na metilação de
genes supressores tumorais e modificações das histonas na cromatina . O
padrão de metilação em células normais é conservado depois da replicação e
divisão celular por DNA metilases como a DNMT1 . A atividade de metilase no
genoma de mamíferos é predominante em dinucletídeos CG hemimetilado. O
processo de metilação do DNA envolve a adição de um grupo metil para
citosinas específicas. A reação ocorre por ataque nucleofílico através do
grupo SH de uma cisteína no sítio ativo da enzima na posição C6 da citosina
alvo criando a protonação do carbono C5 para o qual será finalmente
transferindo o grupo metila de um doador S-adenosil L-metionina Apesar da
diversidade entre promotores, genes transcritos pela RNA polimerase II
podem ser classificados em 2 grupos diferentes de acordo com a distribuição
de CpG dinucletídeos. Em uma classe a freqüência de CpGs é a mesma que a
encontrada no genoma em geral que é em torno de 1 para cada 100
nucleotídeos. Esta classe inclui genes cuja expressão é restrita a um limitado
de tipos celulares como a alfa-fetoproteína, caseína (camundongo). Por outro
lado alguns genes pertencendo ao segundo grupo apresentam na região 5’
aproximadamente 1 kb do início do gene uma freqüência de CpGs 10 vezes
mais freqüente que no restante do genoma. Essas regiões são chamadas de
Ilhas de CpG Aproximadamente 60% dos genes humanos são associados com
ilhas CpG, isso inclui os genes constitutivos e aqueles tecido-específicos. De
uma maneira geral, a metilação do DNA impede a expressão gênica. A
metilação do DNA inibe a transcrição gênica através de dois mecanismos.
Primeiramente os dinucleotídeos CG metilados interferem na ligação dos
fatores de transcrição ao promotor do gene. E além disso as citosinas
metiladas são reconhecidas por proteínas que se ligam ao grupamento metil
(“methyl binding proteins”) e competem com os fatores de transcrição pelo
sítio do promotor. As “methyl binding proteins” podem ainda atrair complexos
protéicos contendo co-repressores e histona deacetilases.
 37

9. DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS

9. 1. EDEMA
Acúmulo anormal de líquido (água + sais ± proteínas) no compartimento
extracelular intersticial e / ou nas cavidades corporais.
60% do peso corporal = água
Nomenclatura:
• Prefixo HIDRO + Cavidade afetada (exemplos: Hidrotórax, hidroperitonio,
hidrartro, hidrocele, hidrocefalia, etc...);
• "EDEMA DE + Órgão afetado" ou Órgão HIDRÓPICO. (ex.: edema pulmonar
ou pulmão hidrópico);
• ANASARCA ("Ana" = sobre + "sarx" = carne) = edema generalizado.
ASCITE (gr. "Askytes" /lt. "Ascitis" = tumefação abdominal) : o mesmo
que hidroperitonio.

Mecanismos envolvidos: (agindo isoladamente ou concomitantemente)

Saída excessiva de líquido, por:

Aumento da Permeabilidade Vascular: causando edema local, com
tendência a formar Exsudato(alto teor de proteínas/ 3g%, alta densidade/
1020, alta celularidade e aspecto turvo, se coagulando quando exposto ao ar
longamente). Macromoléculas passam para o interstício, diminuindo a Pressão
Coloidosmótica intravascular e aumentando a Pressão Coloidosmótica
intersticial.

Causas: Inflamações, intoxicações, toxemias, alergias, hipóxia.

Retorno deficiente do filtrado, por:

Aumento da Pressão Hidrostática a nível da extremidade venular do
capilar: causando edema local ou geral, com tendência a formar
Transudato(baixo teor de proteínas/  1g%, baixa densidade/ 1010 a 1018,
pequena celularidade e aspecto límpido). Aumenta o tempo de filtração
[transudação] e diminui o tempo de reabsorção.
Causas: Obstáculos ao fluxo venoso (Trombose; embolia; compressão venosa
por abscessos, granulomas, tumores, útero gravídico, cirrose hepática, etc... ;
força da gravidade x postura)

Diminuição da Pressão coloidosmótica intravascular: causando edema

geral, com tendência a formar transudato. A diminuição dos colóides
intravasculares reduz a atração do líquido durante a fase de reabsorção na
extremidade venular do capilar.
Causas: Hipoproteinemias por perda (Albuminúria, verminoses,
gastroenteropatias) ou por deficiência de síntese (Desnutrição,
hipotireoidismo, cirrose hepática).
 38

Diminuição da drenagem linfática: causando edema local, com tendência

a formar transudato (neste caso chamado de "LINFEDEMA").
Causas: Linfangites; compressão e/ou invasão com bloqueio de vias linfáticas
por neoplasias, granulomas, abscessos, etc...; infestação com filarídeos
[Wulchereria brancofti e Parafilariabovis];

Características Macroscópicas:
Anasarca/ edema no tecido subcutâneo - "Sinal de Cacifo"(Compressão digital
depressão de retorno lento).
Visceral - Aumento de volume e peso, diminuição de consistência, aspecto liso
e brilhante, palidez (em conseqüência da compressão vascular), com vasos
linfáticos acinzentados distendidos na serosa
Conseqüências:
Lembrar que o edema é uma alteração reversível.
o Benéficas:
 Diluição de toxinas bacterianas e de metabólitos tóxicos;
 Dispersão de colônias bacterianas e facilitação da fagocitose;
o
o Maléficas:
 Dependem principalmente do órgão afetado e da intensidade do
processo. O hidrotórax, o edema pulmonar ou o de glote dificultam ou
impedem uma aeração adequada e podem levar à asfixia. O
hidropericardio pode provocar tamponamento cardíaco (i.e., limitar a
expansão diastólica), levando rapidamente à morte. O edema cerebral
quando intenso e agudo determina hipertensão craniana e às vezes
até mesmo herniação de tonsilas cerebelares pelo forame magno. Já o
edema do tecido subcutâneo não determina por sí só riscos para a
vida do indivíduo

9.2.Hiperememia

Define-se como a quantidade de sangue excessiva em um órgão. Pode

ser causada por um aumento do suprimento sangüíneo pelo sistema
arterial (hiperemia ativa) ou pelo impedimento da saída do sangue
venoso (hiperemia passiva ou congestão).

Hiperemia ativa
É o aumento da oferta de sangue para um órgão geralmente como uma
resposta fisiológica a uma demanda funcional maior como no caso do coração
e do músculo esquelético durante o exercício. Uma função útil seria a perda
de excesso de calor por exemplo nos estados febris. Além disso durante o
exercício físico a oferta de oxigênio pode aumentar até 20 vezes devido ao
aumento do fluxo de sangue. O rubor em processos inflamatórios também é
devido a hiperemia por dilatação dos vasos sangüíneos.
 39

Hiperemia passiva (congestão)

Excesso de sangue venoso em um órgão. Do ponto de vista clínico a
congestão passiva aguda é conseqüência da insuficiência aguda do ventrículo
esquerdo. O resultante ingurgitamento venoso do pulmão determina acúmulo
de um transudato (líquido com pouca densidade em proteínas) nos alvéolos,
uma afecção denominada edema pulmonar.
O aumento generalizado da pressão venosa, por causa da insuficiência
cardíaca crônica, acarreta lentidão do fluxo venoso e o conseqüente aumento
no volume de sangue em muitos órgãos, incluindo o fígado, baço e rins.
A congestão passiva também pode ser restrita a um membro ou órgão como
resultado da obstrução localizada da drenagem venosa. O exemplos são a
tromboflebite na perna com o resultante edema da extremidade inferior, e a
trombose das veias hepáticas que determina congestão passiva crônica do
fígado.
 40

9.3.Hemorragia
Hemorragia (sangramento) é a saída de sangue do compartimento
vascular para fora do corpo ou para fora do espaço vascular do
corpo. A causa mais comum é o traumatismo. Uma artéria pode
romper-se por vários motivos por laceração. Por exemplo, a
aterosclerose grave pode enfraquecer tanto a parece da aorta
abdominal que ela abaúla e forma um aneurisma, que depois
rompe e sangra para o espaço retroperitoneal. Além disso, o
aneurisma pode complicar uma artéria cerebral congenitamente
frágil (aneurisma sacular) e provocar uma hemorragia
subaracnóidea.
Qualquer traumatismo mínimo nos pequenos vasos e capilares
provado por um movimento anormal requer um sistema de
coagulação íntegro para impedir a hemorragia. Dessa forma a
redução grave no número de plaquetas (trombocitopenia) ou a
deficiência de um fator da coagulação (fator VIII na hemofilia)
associa-se com hemorragias espontâneas sem relação com
qualquer traumatismo evidente.
Algumas definições:
Hematoma= hemorragia nos tecidos moles, profundos ex.
contusão
Hemotórax=hemorragia na cavidade pleural
Hemopericárdio=hemorragia no espaço pericárdico
Hemartrose= hemorragia no espaço articular
Púrpura=hemorragia superficial difusas de até 1 cm, comum nos
idosos.
Equimose= hemorragia superficial após uma contusão com uma
mancha inicial roxa que fica esverdeada e depois amarela antes
de desaparecer devido a oxidação lenta da bilirrubina liberada da
hemoglobina dos eritrócitos decompostos. Um bom exemplo de
equimose é o olho roxo ou a canela roxa após bater em alguma
coisa no caminho.
Petéquia= hemorragia puntiforme na pela ou conjuntiva. Represente ruptura
capilar e corre nas coagulopatias ou vasculites

9.4.INFARTO:

Conceito: Necrose que se instala após interrupção do fluxo sangüíneo.

Classificação:

Infarto Branco ou Anêmico ou Isquêmico:

Área de necrose de coagulação (isquêmica) ocasionada por hipóxia letal local,

em território com circulação do tipo terminal. A causa é sempre arterial
(oclusão trombo-embólica, compressiva). Os órgãos mais comumente lesados
são os rins, o baço, o coração e o cérebro.
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Características morfológicas:

de 0 a 6 horas - Sem alterações visíveis, mesmo à microscopia óptica;

de 6 a 12 horas - Área pálida pouco definida, com ou sem estrias
hemorrágicas (resto de sangue X paredes vasculares lesadas pela anóxia);
de 12 a 24 horas - Área pálida delimitada por halo hiperêmico -
hemorrágico, cuneiforme, com base voltada para a cápsula do órgão e vértice
para o vaso ocluído;
do 5o dia em diante - Proliferação fibro e angioblástica (avermelhamento
leve centrípeto com posterior cicatrização e retração cicatricial).

Infarto Vermelho ou Hemorrágico: Área de necrose edematosa e

hemorrágica, ocasionada por hipóxia letal local, em território com circulação
preferencialmente do tipo dupla ou colateral. Tanto a oclusão arterial como a
venosa podem causar infartos vermelhos.

A oclusão arterial, mesmo em órgãos de circulação terminal como o baço,

pode provocar também infartos vermelhos quando a área de necrose
isquêmica é pequena e a hemorragia da periferia invade a área isquêmica.
Além disso, o deslocamento de um embolo com restituição do fluxo sangüíneo
após o aparecimento de necrose (infarto branco ou isquêmico inicial)
determina hemorragias na área necrosada ("infarto vermelho secundário" -
comuns no cérebro e cerebelo). Nos órgãos de circulação dupla (ex: pulmões
e fígado) e nos de circulação única, mas com anastomoses arterio - arteriais
(como nos intestinos), a oclusão de um ramo arterial faz com que o sangue
que chega pela irrigação colateral nem sempre tenha pressão de perfusão
suficiente para manter a nutrição e oxigenação. Assim, com a hipóxia, ocorre
abertura de esfíncteres pré-capilares, com hiperemia e hemorragia capilar
associada ao infarto.

A obstrução venosa (causa mais comum de infarto vermelho) vista nas

torções de vísceras determina hipertensão vênulo-capilar, com edema,
hemorragia e necrose. Outros órgãos comumente acometidos são: testículos,
tumores pediculados, encéfalo e intestinos. O infarto vermelho é, a despeito
do tipo de circulação dupla, raríssimo no fígado. Os infartos vermelhos não
são tão bem delimitados quanto os brancos, em virtude da infiltração de
sangue do parênquima adjacente à necrose.

Conseqüências: Dependem basicamente da extensão do infarto e do órgão

acometido. Variam de insignificantes (infarto esplênico, por exemplo) a
gravíssimos (infartos no miocardio, nos pulmões, nas alças intestinais, e no
cérebro). Em geral há dor local ou irradiante, alguma febre, aumento na
velocidade de hemossedimentação e de enzimas (transaminases, fosfatases,
desidrogenases, etc...) e às vezes até icterícia (nos infartos vermelhos
extensos
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9.5.TROMBOSE:
"A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações, agindo isolada ou
simultaneamente:
. Alterações da parede vascular ou cardíaca;
. Alterações reológicas ou hemodinâmicas;
. Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade."
"Tríade de VIRCHOW "

Classificação:

Quanto à localização:
Venosos: Geralmente vermelhos e localizados predominantemente dos
membros inferiores (Flebotrombose humana). São úmidos e gelatinosos,
associam-se às flebectasias e à estase prolongada, mas podem advir também
de flebites. Representam aproximadamente 70% das tromboses no ser
humano (AMORIM et alii, 1960).
Cardíacos: Murais (principalmente no endocárdio da aurícula direita e no
ventrículo esquerdo) ou valvulares (principalmente na aórtica e na mitral).
Representam aproximadamente 20% das tromboses no ser humano (AMORIM
et alii, 1960).
Arteriais: Geralmente brancos, acometendo mais comumente as coronárias,
as cerebrais, as ilíacas e as femurais no ser humano, representando apenas
10% das tromboses nessa espécie (AMORIM et alii, 1960); a aorta, a celíaca e
a gástrica no cão (Spirocercalupi); as mesentéricas [principalmente a cranial],
a renal, a esplênica e a cecal média nos eqüinos (Strongylusvulgaris).

Quanto ao efeito de interrupção do fluxo sangüíneo:

Oclusivos ou ocludentes: obstruem totalmente a luz vascular. É
relativamente comum tanto nas tromboses arteriais (ateroscleróticas) quanto
nas venosas.
Murais, parietais, ou semi-ocludentes: obstruem parcialmente a luz
vascular. Comuns na trombose arterial e na cardíaca. A trombose venosa
mural é rara ou não existe.(?)
Canalizado: Trombo oclusivo que sofreu proliferação fibroblástica e
neovascularização, restabelecendo pelo menos parte do fluxo sangüíneo.

Quanto à presença de infecção:

Séptico: quando o trombo sofreu colonização bacteriana ou quando se
formou às custas de um processo inflamatório infectado (Ex.: Endocardite
valvular).
Asséptico.
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Etiopatogenia: A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações

agindo isolada ou simultaneamente:
1)Alterações da parede vascular ou cardíaca;
2)Alterações reológicas ou hemodinâmicas;
3)Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade.

Alterações da parede vascular ou endocardíaca:

Evidenciável na maioria das tromboses arteriais e cardíacas, e em algumas
venosas.
Causas: Traumas (punções muito repetidas, por exemplo), localização de
bactérias na superfície vascular, infecções virais de células endoteliais,
migração de parasitos na parede vascular (angeites e endocardites),
arteriosclerose, infarto no miocardio, erosões vasculares decorrentes de
infiltrações neoplásicas.
Mecanismo: Lesão endotelial ou endocardíaca provocando exposição do
colágeno subendotelial, com conseqüente adesão e agregação plaquetária, e
desencadeamento do processo de "coagulação", além da contração das
células endoteliais ou endocardíacas.

.Alteraçõe hemodinâmicas:
Por estase ( velocidade do fluxo): Importante principalmente na trombose
venosa. A estase altera o fluxo lamelar fazendo com que as células (inclusive
plaquetas) que ocupavam a corrente axial passem à corrente marginal,
facilitando o contato plaquetas - endotélio, ao tempo que concentra os fatores
da coagulação.
Por turbulência: Predispõem à deposição de plaquetas (por alterar o fluxo
lamelar com modificação da corrente axial em marginal) e por traumatizar a
íntima cardiovascular, facilitando a exposição do colágeno subendotelial. Por
esse motivo é consideravelmente maior a freqüência de trombose nas áreas
de estenose e bifurcação vasculares.

Alterações sangüíneas
Um dos fatores mais importantes na trombogênese.é a
Hipercoagulabilidade.

Destino dos trombos:

Lise: Ação da Plasmina (Fibrinolisina) sobre alguns dos fatores da coagulação
(V, VII, XII e protrombina), fibrinogênio e fibrina digerindo-os. Impede também
a ressíntese da fibrina (impossibilita a polimerização), inibe a agregação
plaquetária com efeito anti-trombina direto. A possibilidade e a velocidade da
lise dependem do volume do trombo e da conservação parcial do fluxo (fonte
de fatores fibrinolíticos).

Canalização: Ocorre quando os vasos neoformados na fase de organização

anastomosam-se, permitindo o restabelecimento parcial do fluxo sangüíneo
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(auxiliado pela fibrose e retração do trombo). Calcificação: Comum nos

trombos sépticos e nos organizados , principalmente nos venosos (formando
os "flebólitos") que podem permanecer firmes na parede vascular ou
desprender-se e cair na corrente circulatória.

Embolização: Muito freqüente. Decorrem da fragmentação ou descolamento

de trombos inteiros. É favorecida pelo amolecimento puriforme, pela
fragilidade na fixação do trombo, pelo retardamento na lise ou na
organização, pela compressão da região, pelo esforço e aumento do
fluxosangüíneo, etc...

9.6.CHOQUE

A pressão arterial depende do rendimento cardíaco e do tônus vasomotor

periférico. Uma grande redução em um desses dois elementos, sem uma
elevação compensatória do outro, causa a hipotensão sistêmica. É importante
ter em mente também que 90% da área vascular geral corresponde à
microcirculação (Hershley, 1964). Com base nessas informações os fatores
determinantes potenciais do choque podem ser agrupados assim:

Diminuição da função miocardíaca (Choque Cardiogênico)

Diminuição da capacidade cardíaca: Infartos no miocárdio.

Obstrução ao fluxo sangüíneo: Embolia pulmonar grave, pneumotórax,

tamponamento cardíaco.

Diminuição do retorno venoso

Diminuição do volume sangüíneo (Choque Hipovolêmico):

Por perdas extensas de líquido: Hemorragia grave (Choque Hemorrágico),

queimaduras extensas, Por seqüestro interno:Ascite, hemotórax e
hemoperitonio. Traumatismos graves (Choque Traumático), depressão do
SNC, dor intensa, bloqueadores ganglionares e anti-hipertensivos, retirada
abrupta de líquido ascítico (dilatação vascular “ex-vácuo”),Anafilaxia
(Choque Anafilático), e infecções graves com bactérias Gram positivas
(Choque Septicêmico).

9.7. EMBOLIA
Qualquer massa líquida, sólida ou gasosa na circulação sanguinea que possa
causar obstrução dos vasos, produzindo isquemia local ou então ativação da
coagulação de modo sistêmico.
Exemplos, embolia gasosa, (mergulhadores), pós-parto (líquido amniótico),
gordurosa, (fratura de grandes ossos liberando medula óssea ex: fratura do
fêmur), por metástases no câncer, podendo causar trombose na fase final do
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tumor maligno. Entretanto 99% dos casos de embolia são provenientes de

êmbolos formados por trombos em veias de médio calibre localizado
internamente nos membros inferiores que se movimentam e podem alcançar
o coração, os pulmões (embolia pulmonar). Dependendo do tamanho do
embolo a embolia pulmonar bloqueando o ramo maior da artéria pode
provocar morte súbita em minutos por parada cardíaca (5% dos casos) ou
então hipertensão pulmonar (trombos pequenos). Ainda os trombos formados
podem alcançar as carótidas causando embolia cerebral fatal dependendo do
tamanho e localização final do embolo.
Os trombos podem ainda ser formados dentro das cavidades cardíacas
devido a aterosclerose, doença de chagas, lesões valvulares e o deslocamento
desses trombos superiores podem ter como conseqüências, infarto intestinal,
renal ou ainda gangrena em membros inferiores ao atingir artérias das
pernas. A gangrena nesse caso asséptica (diferente da causada por
Clostridium perfringens – gangrena úmida) chamada de gangrena seca pode
levar a morte caso o membro isquêmico não seja rapidamente reconhecido e
amputado. Os produtos da necrose maciça podem levar a morte pela
liberação de tecido necrosado na circulação sangüínea causando coagulação
intravascular disseminada e choque.
A embolia pode causar choque. Quando macromoléculas como as do líquido
amniótico, ou fragmentos de medula óssea (fratura do fêmur), ou ainda gases,
como o retorno rápido a superfície após mergulho a grandes profundidades,
(enfim grandes quantidades de substâncias estranhas na circulação
sangüínea) pode ocasionar a ativação da cascata da coagulação de modo
sistêmico. Isso ocasiona grandes áreas de isquemia na microvascularização
produzindo múltiplos focos de infarto tecidual. Após o esgotamento das
proteínas da cascata da coagulação podem ocorrer hemorragias, e ainda a
fibrinólise causa deslocamento de grandes massas protéicas. Todos esses
fatores quando iniciados em conjunto são irreversíveis só podendo ser
evitados no início do processo quando os sintomas são taquicardia e palidez
devido a vasoconstrição periférica. Caso contrário o processo é irreversível.