Tayná Sakamoto Carcinogenese 1

Tutoria 01

C!ceitos iniciais no estudo da • Câncer em Estágio

carcinogênese"tumor, câncer, neoplasia
Carcinogenese- Tumor
• Tumor:  aumento ou crescimento
anormal de um tecido. Pode ser
originado por um processo
inflamatório, por uma neoplasia
benigna ou por uma neoplasia
maligna (câncer), ou seja, a
presença de um tumor não significa
que seja um câncer.  •
Cancer
I n i c i a l .  T e r m o u s a d o p a r a
descrever o câncer que está no
início de seu crescimento, e que
provavelmente ainda não se
disseminou para outros órgãos.
• Câncer Invasivo.  Câncer que se
disseminou para além da camada
de tecido em que se desenvolveu e
está crescendo em torno dos
tecidos saudáveis.
Câncer Localmente
A v a n ç a d o .  C â n c e r q u e s e
disseminou para tecidos
adjacentes ou linfonodos.

Câncer:  é o nome genérico para um • Câncer Metastático.  Câncer que

grupo de mais de 200 doenças que têm se disseminou para outros órgãos.
em comum o crescimento desordenado
(maligno) de células que invadem os CÂNCER
tecidos e órgãos, e podem espalhar-se
(metástase) para outras regiões do
Crescimento desordenado de células
corpo. Apesar de existirem diversos
que tendem a invadir tecidos e órgãos
tipos de câncer, todos começam com
vizinhos
esse crescimento anormal e fora de
controle das células. O câncer também
Neoplasia é a formação, como se
possui outro nome chamado neoplasia
chegou. Câncer é a doença. São
maligna. 
coisas diferentes.

Neoplasia

Neoplasia: (nova + formação):

Lesão constituída por proliferação

celular anormal, descontrolada e
autônoma, e tende a perpetuação, com
efeitos agressivos ao hospedeiro. Com
perda ou redução da diferenciação.
Tayná Sakamoto
Alterações celulares reversíveis e
irreversíveis ( hipertrofia, aplasia,
hiperplasia, atrofia, metaplasia,
displasia, anaplasia)
Hipertrofia
A hi pe r t r ofia é u m aumento do
tamanho das células que resulta em
aumento do tamanho do órgão. O órgão
hipertrofiado não possui novas células,
apenas células maiores. O tamanho
aumentado das células é devido à
síntese de mais componentes
estruturais das células. Células capazes
de divisão podem responder ao estresse
submetendo-se a ambas, hiperplasia
(descrita a seguir) e hipertrofia,
enquanto em células que não se
dividem (p. ex., fibras miocárdicas) o
aumento da massa tecidual é devido à
h i p e r t r o fi a . E m m u i t o s ó r g ã o s ,
hipertrofia e hiperplasia coexistem,
contribuindo para o aumento do
tamanho.
A hipertrofia pode ser fisiológica ou
patológica e é causada pelo aumento da
demanda funcional ou por estimulação
de hormônios e fatores de crescimento.
As células musculares estriadas da
musculatura esquelética e do coração
possuem capacidade limitada de
divisão e respondem ao aumento da
demanda metabólica sofrendo
principalmente hipertrofia. O estímulo
mais comum para a hipertrofia do
músculo é o aumento da carga de
trabalho. Por exemplo, os músculos
definidos dos fisiculturistas envolvidos
em “fisioculturismo” resultam do
aumento do tamanho das fibras
musculares individuais, em resposta ao
aumento da demanda. No coração, o
e s t í m u l o p a r a a h i p e r t r o fi a é
geralmente uma sobrecarga
hemodinâmica crônica, devido ou à
hipertensão arterial ou a valvas
Carcinogenese 2
deficientes. Em ambos tecidos, as
células musculares sintetizam mais
proteínas e o número de miofilamentos
aumenta. Isto aumenta a quantidade de
força que cada miócito pode gerar,
aumentando assim a força e a
capacidade de trabalho do músculo
como um todo.
O massivo crescimento fisiológico do
útero durante a gravidez constitui um
bom exemplo de aumento do órgão
induzido por hormônio, resultante
principalmente de hipertrofia das fibras
musculares. A hipertrofia celular é
estimulada por hormônios estrogênicos
que agem nos receptores de estrogênio
do músculo liso, resultando em maior
síntese de proteínas do músculo liso e
em aumento do tamanho celular.
Aplasia
Falta de desenvolvimento;
Caráter do órgão (animal ou vegetal)
q u e s e e n c o n t r a i n c o mp l e t o o u
imperfeito: aplasia do coração.
Hiperplasia
Hiperplasia é um aumento do número
de células em um órgão ou tecido,
resultando geralmente em aumento da
massa de um órgão ou tecido. Embora
h i p e r p l a s i a e h i p e r t r o fi a s e j a m
processos diferentes, frequentemente
elas ocorrem juntas e podem ser
induzidas pelos mesmos estímulos
externos. A hiperplasia ocorre se uma
população celular é capaz de se dividir,
aumentando, portanto, o número de
células. A hiperplasia pode ser
fisiológica ou patológica.
Tayná Sakamoto
Hiperplasia Fisiológica
A hiperplasia fisiológica pode ser
dividida em:
(1)hiperplasia hormonal, que aumenta
a capacidade funcional de um
tecido, quando necessário
(2)hiperplasia compensatória, que
aumenta a massa de tecido após
lesão ou ressecção parcial.
A hiperplasia hormonal é bem ilustrada
pela proliferação do epitélio glandular
da mama feminina na puberdade e
d u r a n t e a g r av i d e z , ge r a l m e n t e
acompanhada por aumento
(hipertrofia) das células epiteliais
glandulares. A ilustração clássica de
hiperplasia compensatória vem do mito
de Prometeu, que mostra que os gregos
antigos reconheceram a capacidade do
fígado de regenerar-se. Como castigo
por ter roubado o segredo do fogo dos
deuses, Prometeu foi acorrentado a
uma montanha e seu fígado era
devorado diariamente por uma águia,
mas regenerava-se de novo a cada
noite.1 Em indivíduos que doam um
lobo do fígado para transplante, as
células restantes proliferam de tal
maneira que logo o órgão cresce e
retorna ao seu tamanho original. Os
modelos experimentais de
hepatectomia parcial têm sido
especialmente úteis para definir os
mecanismos que estimulam a
regeneração do fígado7 (Cap. 3).
Hiperplasia Patológica
A maioria das formas de hiperplasia
patológica é causada por excesso de
hormônios ou fatores de crescimento
atuando em células-alvo. A hiperplasia
endometrial é um exemplo de
hiperplasia anormal induzida por
hormônio. Normalmente, após um
período menstrual, há um surto rápido
de atividade proliferativa no epitélio
que é estimulado por hormônios
Carcinogenese 3
hipofisários e por estrogênio ovariano.
É detida pelos níveis crescentes de
progesterona, em geral cerca de 10 a 14
dias antes do fim do período menstrual.
Entretanto, em alguns casos, o
equilíbrio entre estrogênio e
progesterona é alterado. Isso resulta
em aumentos absolutos ou relativos de
estrogênio, com consequente
hiperplasia das glândulas endometriais.
Essa forma de hiperplasia patológica é
uma causa comum de sangramento
menstrual anormal. Um outro exemplo
comum de hiperplasia patológica é a
hiperplasia prostática benigna induzida
por respostas ao hormônio, neste caso,
os androgênios. Embora essas formas
de hiperplasia sejam anormais, o
processo permanece controlado porque
não há mutações em genes que regulam
a divisão celular e a hiperplasia regride
se a estimulação hormonal é eliminada.
Como discutido no Capítulo 7, no
câncer, os mecanismos de controle do
crescimento tornam-se desregulados ou
ineficientes devido às aberrações
genéticas, resultando em proliferação
irrefreável. Portanto, a hiperplasia é
d i f e r e n t e d o c â n c e r, p o r é m a
hiperplasia patológica constitui um solo
fértil no qual a proliferação cancerosa
pode surgir posterior mente. Por
exemplo, pacientes com hiperplasia do
endométrio estão sob risco aumentado
de desenvolverem câncer endometrial
(Cap. 22).
A hiperplasia é uma resposta
característica a certas infecções virais,
como os papilomavírus, que causam
verrugas cutâneas e várias lesões de
mucosa compostas por massas de
epitélio hiperplásico. Nesses locais,
fatores de crescimento produzidos por
genes virais ou por células infectadas
podem estimular a proliferação celular
(Cap. 7).
Tayná Sakamoto
Atrofia
Atrofia é a redução do tamanho de um
ó rg ã o o u t e c i d o qu e r e s u l t a d a
diminuição do tamanho e do número de
células. A atrofia pode ser fisiológica ou
patológica. A atrofia fisiológica é
comum durante o desenvolvimento
normal. Algumas estruturas
embrionárias, como a notocorda e o
ducto tireoglosso, sofrem atrofia
durante o desenvolvimento fetal. O
útero diminui de tamanho logo após o
parto, e esta é uma forma de atrofia
fisiológica.
A atrofia patológica depende da causa
básica e pode ser local ou
generalizada.As causas comuns de
atrofia são:
• Redução da carga de trabalho
(atrofia de desuso). Quando um
osso fraturado é imobilizado em um
cilindro de gesso ou quando um
paciente é restrito a repouso
completo no leito, rapidamente
sobrevém atrofia dos músculos
esqueléticos. A redução inicial do
tamanho celular é reversível
quando a atividade é reiniciada.
Com um desuso mais prolongado, as
fibras musculares esqueléticas
diminuem em número (devido à
apoptose), assim como em tamanho;
essa atrofia pode ser acompanhada
por aumento da reabsorção óssea,
levando à osteoporose por desuso.
• Perda da inervação (atrofia por
desnervação). O metabolismo e a
função normais do músculo
esquelético dependem de seu
suprimento nervoso. Uma lesão dos
nervos leva à atrofia das fibras
musculares supridas por esses
nervos (Cap. 27).
• Diminuição do suprimento
sanguíneo. Uma redução do
Carcinogenese 4
suprimento sanguíneo para um
tecido em consequência de doença
oclusiva arterial que se desenvolve
lentamente resulta em atrofia do
tecido. Na idade adulta avançada, o
cérebro sofre atrofia progressiva,
principalmente por causa da
redução do suprimento sanguíneo
causada pela aterosclerose (Fig.
1-5). Isto é chamado de atrofia senil
e afeta também o coração.
• Nutrição inadequada. Uma
desnutrição proteico-calórica
profunda (marasmo) está associada
ao uso do músculo esquelético como
fonte de energia, após a depleção de
outras fontes de reserva, como o
tecido adiposo. Isso resulta em
emaciação muscular acentuada
(caquexia; Cap. 9). A caquexia é
observada também em pacientes
com doenças inflamatórias crônicas
e câncer. Na primeira, a produção
excessiva de fator de necrose
tumoral (TNF, do inglês, tumor
necrosis factor), uma citocina
inflamatória, é responsável pela
perda de apetite e depleção lipídica,
culminando em atrofia muscular.
• Perda de estimulação endócrina.
Muitos tecidos que respondem a
hormônios, como a mama e os
órgãos reprodutores, dependem da
estimulação endócrina para função
e metabolismo normais. A perda de
estimulação estrogênica após a
menopausa resulta em atrofia
fisiológica do endométrio, epitélio
vaginal e mama.
• Pressão. A compressão tecidual por
qualquer período de tempo pode
causar atrofia. Um tumor benigno
em crescimento pode causar atrofia
nos tecidos saudáveis circundantes.
A a t r o fi a n e s s e c o n t e x t o é
provavelmente o resultado de
alterações isquêmicas causadas por
Tayná Sakamoto
comprometimento do suprimento
sanguíneo pela pressão exercida da
massa em expansão.
As alterações celulares fundamentais
associadas com a atrofia são idênticas
em todos esses contextos.Aresposta
inicial é uma diminuição do tamanho da
célula e das organelas, o que reduz as
necessidades metabólicas da célula o
s u fi c i e n t e p a r a p e r m i t i r s u a
sobrevivência. No músculo atrófico, as
células contêm menos mitocôndrias e
miofilamentos e uma menor quantidade
de retículo endoplasmático granular.
Ao restabelecer a proporção entre a
demanda metabólica da célula e
menores níveis de suprimento
sanguíneo, nutrição ou estimulação
trófica, um novo equilíbrio é alcançado.
No início do processo atrófico, as células
têm sua função diminuída, mas não
estão mortas. No entanto, a atrofia
causada por redução g radual do
suprimento sanguíneo pode progredir
até o ponto no qual as células são
lesadas de modo irreversível e morrem,
frequentemente por apoptose. A morte
celular por apoptose contribui para a
atrofia de órgãos endócrinos após
retirada hormonal.
Metaplasia
Metaplasia é uma alteração reversível
na qual um tipo celular diferenciado
(epitelial ou mesenquimal) é
substituído por outro tipo celular. Ela
representa uma substituição
adaptativa de células sensíveis ao
estresse por tipos celulares mais
capazes de suportar o ambiente hostil.
A metaplasia epitelial mais comum é
a colunar para escamosa (Fig. 1-6),
como ocorre no trato respiratório em
resposta à irritação crônica. Nos
fumantes habituais de cigarros, as
células epiteliais normais, colunares e
ciliadas da traqueia e dos brônquios,
Carcinogenese 5
são, com frequência, substituídas por
células epiteliais escamosas
estratificadas. Cálculos nos ductos
excretores das glândulas salivares,
pâncreas ou ductos biliares podem
também causar a substituição do
epitélio colunar secretor normal por
epitélio escamoso estratificado. A
deficiência de vitamina A (ácido
retinoico) induz metaplasia escamosa
no epitélio respiratório (Cap. 9). Em
todos esses exemplos, o epitélio
escamoso estratificado mais resistente
é capaz de sobreviver sob
circunstâncias nas quais o epitélio
colunar especializado mais frágil teria
sucumbido. Entretanto, a mudança
para células escamosas metaplásicas
tem um preço. Por exemplo, no trato
respiratório, embora o revestimento
epitelial se torne rígido, os importantes
mecanismos de proteção contra
infecções – secreção de muco e a ação
dos cílios do epitélio colunar – são
perdidos. Portanto, a metaplasia
epitelial é uma faca de dois gumes e, na
maioria das circunstâncias, representa
uma alteração não desejada. Além
disso, as influências que predispõem à
metaplasia, se persistirem, podem
iniciar a transformação maligna no
epitélio metaplásico. Assim, uma forma
comum de câncer no trato respiratório
é composta por células escamosas que
surgem em áreas de metaplasia do
epitélio colunar normal para epitélio
escamoso.
A metaplasia do tipo escamoso para
colunar também pode ocorrer, como
no esôfago de Barrett, no qual o epitélio
escamoso do esôfago é substituído por
células colunares semelhantes às
intestinais, sob influência do refluxo do
ácido gástrico. Os cânceres podem
surgir nessas áreas e são tipicamente
carcinomas glandulares
(adenocarcinomas) (Cap. 17).
Tayná Sakamoto
A metaplasia do tecido conjuntivo é a
formação de cartilagem, osso ou
tecido adiposo (tecidos mesenquimais)
em tecidos que normalmente não
contêm esses elementos. Por exemplo, a
for mação de osso no músculo,
designada miosite ossificante, ocorre
ocasionalmente após uma hemorragia
intramuscular. Esse tipo de metaplasia
é interpretado menos claramente como
uma resposta adaptativa e pode ser o
resultado de uma lesão celular ou
tecidual.
Displasia
Displasia  é o nome dado para o
desenvolvimento celular fora do
normal, que pode gerar a má-formação
de um tecido ou órgão de qualquer
parte do corpo humano. Existem
diversos tipos de displasias, que
mudam de acordo com a região afetada
do corpo.
Vistas em um microscópio, essas
células chegam a apresentar uma
alteração em sua forma. Além disso, em
muitas situações, a displasia pode ser
uma lesão pré-cancerígena.
A displasia, entretanto, não é câncer.
Conforme esclarece o médico Fábio
Rodrigues, ela é uma condição de
transformação de tecidos relacionada a
alterações genéticas e externas. "Não é
a mesma coisa que câncer, mas em
alguns tecidos representa uma
alteração que pode evoluir para um
tumor
A  displasia mamária  é um caso que
não tem nenhuma relação com o câncer
de mama. Atualmente, esta condição é
chamada de "alterações funcionais
benignas de mamas"  "No câncer, as
células precisam ter a capacidade para
invasão e gerar metástase"
Carcinogenese 6
A displasia pode ser encontrada
principalmente em epitélios, e é
caracterizada por uma constelação de
alterações que incluem a perda da
uniformidade das células individuais,
assim como a perda de sua orientação
arquitetônica. As células displásicas
exibem pleomorfismo considerável e
f r e qu e n t e m e n t e c o n t ê m n ú c l e o s
hipercromáticos grandes com uma
grande razão núcleo-citoplasma. A
arquitetura do tecido pode ser
desordenada. Por exemplo, no epitélio
escamoso, a maturação progressiva
usual das células altas pertencentes à
camada basal em células escamosas
achatadas da superfície pode ser
perdida e substituída por uma mistura
de células escuras, de aspecto basal,
por todo o epitélio. As figuras mitóticas
são mais abundantes do que o normal,
apesar de, quase invariavelmente, elas
a p r e s e n t a r a m u m a c o n fi g u r a ç ã o
normal. Contudo, frequentemente, as
mitoses aparecem em localizações
anormais dentro do epitélio. Por
exemplo, no epitélio escamoso
estratificado displásico, as mitoses não
estão confinadas à camada basal, pelo
contrário, podem aparecer em todos os
níveis, inclusive nas células da
superfície. Quando as alterações
displásicas são marcantes e envolvem
toda a espessura do epitélio, porém a
l e s ã o p e r m a n e c e c o n fi n a d a p e l a
membrana basal, ela é considerada
como um neoplasma pré-invasivo e é
denominada carcinoma in situ (Fig.
7-10). Uma vez que as células tumorais
tenham rompido a membrana basal,
diz-se que o tumor é invasivo. As
alterações displásicas são
frequentemente encontradas
adjacentes a focos de carcinoma
invasivo e em algumas situações, tais
como em fumantes de cigarro de longo
prazo e em pessoas com esôfago de
Barrett, a displasia epitelial grave
comumente antecede o aparecimento
do câncer. Contudo, a displasia não
Tayná Sakamoto
necessariamente prog ride para
câncer. Alterações leves a moderadas
que não envolvem toda a espessura do
epitélio podem ser reversíveis, e com a
remoção dos agentes causadores, o
epitélio pode retornar à normalidade.
Até mesmo o carcinoma in situ pode
levar anos para se tornar invasivo.
Anaplasia
O termo diferenciação refere-se à
extensão com que as células do
parênquima neoplásico lembram as
células parenquimatosas normais
correspondentes, tanto morfológica
quanto funcionalmente; a falta de
diferenciação é denominada anaplasia.
Em geral, os tumores benignos são bem
diferenciados
Algumas características anaplásicas:
• Pleomorfismo celular e nuclear
• Núcleos hipercromáticos;
• Nucléolos evidenciados;
• Atividade mitótica aumentada,
inclusive com mitoses atípicas;
• Perda de coesão celular;
Neoplasmas malignos que são
compostos por células pouco
d i fe r e n c i a d a s s ã o d e n o m i n a d o s
anaplásicos. A falta de diferenciação, ou
anaplasia, é considerada uma marca
registrada da malignidade. O termo
anaplasia significa, literalmente,
“transformar-se para trás”, indicando
uma reversão da diferenciação para um
nível mais primitivo. Acredita-se,
contudo, que a maioria dos cânceres
não representa uma “diferenciação
reversa” das células normais maduras,
mas, de fato, surgem de células menos
maduras com propriedades
“semelhantes a células- tronco”, tais
como as células-tronco teciduais (Cap.
3). Em tumores bem diferenciados (Fig.
7-7), as células-filhas derivadas dessas
“células-tronco cancerosas” retêm a
Carcinogenese 7
capacidade de diferenciação, enquanto
em tumores pouco diferenciados tal
capacidade se perde.
A falta de diferenciação, ou anaplasia,
frequentemente está associada a
muitas outras alterações morfológicas.
• Pleomorfismo. Tanto as células
quanto os núcleos mostram,
caracteristicamente, um
pleomorfismo – uma variação no
tamanho e na forma (Fig. 7-8).
Portanto, as células dentro do
mesmo tumor não são uniformes,
mas variam desde grandes células,
muitas vezes maiores do que suas
vizinhas, até células extremamente
pequenas e de aspecto primitivo.
• Mor fologia nuclear anor mal.
Caracteristicamente, o núcleo
contém cromatina abundante e se
cora fortemente (hipercromático).
Os núcleos são
desproporcionalmente grandes em
comparação com a célula, e a razão
núcleo-citoplasma pode chegar a
1:1, em vez da relação normal de
1:4 ou 1:6. A forma do núcleo é
variável e frequentemente
i r r e g u l a r, e a c r o m a t i n a ,
comumente, está grosseiramente
agrupada e distribuída pela
membrana nuclear. Normalmente,
grandes nucléolos estão presentes
nesses núcleos.
• Mitoses. Quando comparados a
tumores benignos e a alguns
neoplasmas malignos bem
diferenciados, os tumores
indiferenciados usualmente
possuem grande número de
m i t o s e s , r e fl e t i n d o a m a i o r
atividade proliferativa das células
parenquimatosas.A presença de
mitoses, contudo, não indica,
necessariamente, que um tumor
seja maligno ou que o tecido seja
Tayná Sakamoto
neoplásico. Muitos tecidos normais
exibindo rápida renovação, como a
medula óssea, apresentam
numerosas mitoses, sendo que
proliferações não neoplásicas, como
as hiperplasias, também contêm
muitas células em mitose. Mais
importante como característica
morfológica de malignidade são as
figuras mitóticas atípicas, bizarras
e, algumas vezes, produzindo fusos
tripolares, quadripolares ou
multipolares algumas vezes,
õœë@ëéÓûë
produzindo fusos tripolares,
quadripolares ou multipolares
• Perda de polaridade. Além das
anormalidades citológicas, a
orientação das células anaplásicas é
marcantemente alterada (i.e., elas
perdem a polaridade normal).
Lençóis ou grandes massas de
células tumorais crescem de
maneira anárquica e desorganizada.
• Outras alterações. Outra
característica da anaplasia é a
for mação de células gigantes
tumorais, algumas possuindo
somente um único núcleo gigante e
p o l i m ó r fi c o , e n q u a n t o o u t r a s
apresentam dois ou mais grandes
núcleos hipercromáticos (Fig. 7-8).
Essas células gigantes não devem
ser confundidas com as células de
Langhans inflamatórias, ou com as
células gigantes de corpo estranho,
que são derivadas dos macrófagos e
contêm muitos núcleos pequenos de
aspecto normal. Apesar de as
células tumorais em crescimento
obviamente requererem um
suprimento sanguíneo,
frequentemente o estroma vascular
é escasso e, em muitos tumores
anaplásicos, grandes áreas centrais
sofremnecrose isquêmica.
Carcinogenese 8
Neoplasia maligna e benigna c!ceitos,
n#enclatura, morfologia,
c#portamento" diferenciação,
velocidade de crescimento, invasão
local, metástases.
Neoplasia maligna
Neoplasias malignas caracterizam-se
por ampla gama de diferenciações
celulares parenquimatosas, desde as
bem diferenciadas até as
completamente indiferenciadas.
Por exemplo, adenocarcinomas bem
diferenciados da tireoide podem conter
folículos com aparência nor mal.
Algumas vezes pode ser difícil
distinguir esses tumores das prolifera-
ções benignas. Entre os dois extremos
situam-se os tumores livremente
referidos como moderadamente bem
diferenciados. O estroma que contém o
suprimento sanguíneo é crucial para o
crescimento de tumores, mas não ajuda
na separação dos tumores benignos dos
malignos. A quantidade de te- cido
conjuntivo estromal determina, porém,
a consistência da neoplasia. Certos
cânceres induzem um estroma fibroso
abundante (desmoplasia), tornando-os
duros, os chamados tumores cirrosos.
Diz-se que as neoplasias malignas
compostas por células indiferenciadas
são anaplásicas. A falta de
diferenciação, ou anaplasia, é
considerada uma característica de
malignidade. O termo anaplasia
s i g n i fi c a l i t e r a l m e n t e “ fo r m a ç ã o
retrógrada” — sugerindo
desdiferenciação ou perda de
diferenciação es- trutural e funcional
das células normais. Sabe-se agora,
contu- do, que pelo menos alguns
cânceres surgem de células-tronco nos
tecidos; nesses tumores, a falha na
i d e n t i fi c a ç ã o , e m v e z d e
desdiferenciação de células
Tayná Sakamoto
especializadas, é a responsável por sua
aparência indiferenciada. Estudos
recentes também indicam que, em
alguns casos, a desdiferenciação de
células aparentemente maduras ocorre
durante a carcinogênese. As células
anaplásicas mostram acentuado
pleomorfismo (isto é, variação de
tamanho e forma). Muitas vezes, os
núcleos são extremamente
hipercromáticos (coloração escura) e
grandes, resultando em aumento da
proporção nuclear para a
citoplasmática que pode se aproximar
de 1:1 em vez do normal 1:4 ou 1:6.
Células gigantes que são
consideravelmente maiores que suas
vizinhas podem se formar e têm um
núcleo enorme ou vários núcleos. Os
núcleos anaplásicos são variáveis e têm
tamanho e forma bizarros. A cromatina
é grosseira e gru- mosa, e os nucléolos
podem ter tamanho surpreendente. O
mais importante é que as mitoses com
frequência são numerosas e
distintamente atípicas; múltiplos fusos
anárquicos podem pro- duzir figuras
mitóticas tripolares ou quadripolares.
Além disso, células anaplásicas
normalmente falham em de- senvolver
padrões reconhecíveis de orientação
para um outro padrão (isto é, elas
perdem a polaridade normal). Elas
podem crescer em lâminas, com perda
total de estruturas comunais, como
glândulas ou arquitetura escamosa
estratificada.
Quanto mais diferenciada é a célula
tumoral, mais ela retém de forma
completa as capacidades funcionais de
suas contrapartes normais. Neoplasias
benignas e até cânceres bem
diferenciados de glândulas endócrinas
geralmente elaboram os hormônios ca-
r a c t e r í s t i c o s d e s u a o r i ge m . O s
carcinomas de células escamosas bem
diferenciados produzem queratina,
assim como os carcinomas
hepatocelulares bem diferenciados
Carcinogenese 9
secretam bile. Em outros casos,
emergem funções imprevistas. Alguns
cânceres podem elaborar proteínas
fetais não produzidas por células
comparáveis no adulto. Os cânceres de
origem não endócrina podem produzir
os chamados hormônios ectópicos. Por
exem- plo, cer tos carcinomas
pulmonares podem produzir hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio
do tipo hormônio para- tireóideo,
insulina, glucagon e outros. Mais será
dito sobre esses fenômenos
posteriormente. Apesar das exceções,
quanto mais depressa crescer e mais
anaplásico for um tumor, menos
probabilidade haverá de que tenha
atividade funcional especializada.
Neoplasia benigna
Neoplasias benignas são compostas por
células bem diferenciadas que se
assemelham estreitamente a suas
contrapartes normais. Um lipoma é
constituído por células adiposas ma-
d u r a s c a r r e ga d a s c o m v a c ú o l o s
lipídicos, e um condroma é constituído
por células de cartilagem maduras que
sintetizam sua matriz cartilaginosa —
evidência de diferenciação fun- cional e
morfológica. Em tumores benignos bem
diferencia- dos, nor malmente as
mitoses são raras e sua configuração é
normal.
Tumores não neoplásicos
O termo “tumor” é classicamente usado
em Medicina como “qualquer massa
anômala”, podendo corresponder a
lesões dos vários capítulos da Patologia
geral. Assim, por exemplo, “abscessos”
são tumores de natureza inflamatória,
“coristomas” são massas de tecidos mal
formados, estranhos ao tecido em que
se localizam (ectópicos). Tecido
suprarrenal no interior do rim ou
tecido paratireoidiano dentro da
Tayná Sakamoto Carcinogenese 10

tireoide são exemplos dessa ocorrência. maturação progressiva usual das

“Hamartomas” são massas que
misturam tecidos (normais) de várias
origens dentro de um determinado
órgão, como os nódulos de tecido
cartilaginoso e muscular maduros que
ocorrem no pulmão, por exemplo.
“Cistos” são tumores com luz
preenchida habitualmente por líquido,
envoltos por uma parede com
revestimento epitelial, enquanto
“pseudocistos” são tumores contendo
líquidos e envoltos por parede
habitualmente fibroinflamatória sem
revestimento epitelial. Os tumores
císticos podem, então, ser originados de
malformações, de processo inflamatório
e até podem corresponder a neoplasias
benignas ou malignas que, durante sua
formação, desenvolveram cavidades em
seu interior, como, por exemplo, os
cistadenomas (benignos) ou os
cistadenocarcinomas (malignos)
ovarianos.
células altas na camada basal para
escamas achatadas na superfície pode
se perder e ser substituída por uma
desorde- nada mistura de células
escuras que parecem basais (Fig.°5-6).
Quando as alterações displásicas são
acentuadas e envolvem toda a
espessura do epitélio, a lesão é referida
como carcinoma in situ, um estádio pré-
invasivo de câncer (Capítulo°18).
Embora alterações displásicas
geralmente sejam encontradas
adjacentes aos focos de transformação
maligna e estudos a longo prazo de
fumantes mostrem que a displasia
epitelial quase invariavel- mente
antecede o aparecimento do câncer, o
termo displasia não é sinônimo de
câncer; displasias leves a moderadas
que não envolvem toda a espessura do
epitélio algumas vezes reg ridem
completamente, em especial se as
causas incitantes forem removidas.

É relevante, na discussão da
diferenciação e anaplasia, a displasia,
referindo-se à proliferação
desordenada, mas não neoplásica. A
displasia é encontrada principalmente
em lesões epiteliais. É a perda de
uniformidade de células individuais e
em sua orientação arquitetural. As
células displásicas exibem con-
s i d e r á v e l p l e o m o r fi s m o e , c o m
frequência, possuem núcleos
hipercromáticos que são anormalmente
grandes para o tama- nho da célula. O
número de mitoses é mais abundante
que o nor mal e frequentemente
aparecem em localizações anormais
dentro do epitélio; as mitoses não estão
confinadas às camadas basais, onde
normalmente ocorrem, mas podem ser
vistas em todos os níveis e até nas
células de superfície. Há considerável
anarquia arquitetural. Por exemplo, a
Tayná Sakamoto Carcinogenese 11
↑

&
Tayná Sakamoto
Metástases
A metástase, que é responsável por
mais de 90% das mortes por câncer, é
uma doença sistêmica definida como o
desenvolvimento de tumores
secundários a certa distância do local
primário do câncer. Os tumo- res
malignos primários podem
frequentemente ser removidos
cirurgicamente; no entanto, os tumores
metastáticos podem migrar para todo o
corpo, seme- ando e proliferando em
órgãos distantes. A metástase
representa um grande desafio para as
atuais estratégias terapêuticas contra o
câncer, uma vez que produz os efeitos
mais nocivos. Essas terapias, que
geralmente são eficazes para controlar
tumores localmente cir- cunscritos,
frequentemente não são bem sucedidas
no tratamento dos cânceres
metastáticos, por vezes, imprevisíveis e
inacessíveis.
Geralmente, acredita-se que o processo
de metástase segue uma cascata
estocástica, sequencial, que envolve
intravasamento de células tumorais,
disseminação através do sangue e/ou
vasos linfáticos, extravasamento para
órgão secundário, angiogênese e,
finalmente, crescimento de tumor
secundário. No entanto, nos últimos
anos, estudos têm proposto
perspectivas novas e interessantes
sobre a natureza da doença
metastática, impulsionando uma
mudança conceitual na teoria
metastática canônica. Esses modelos
têm rompido com a estrutura de
progressão do tumor aceita e levantam
questões difíceis e intrigantes para os
pesquisadores no campo da terapêutica
do câncer.
As áreas de progresso incluem não
apenas a natureza das células tumorais
que iniciam a metástase, quando e
como elas migram da massa tumoral
Carcinogenese 12
primária, como sobrevivem e
proliferam em locais secundários, mas
também os locais secundários para os
quais elas migram preferencialmente e
porquê. Por exemplo, evidências de
estudos de perfil de expressão gênica
sugeriram que a capacidade
metastática pode ser uma
característica intrínseca dos tumores
que é adquirida muito mais cedo na
progressão da doença do que se
pensava anteriormente. Além disso,
e s t u d o s r e c e n t e s t ê m fo r n e c i d o
evidências crescentes não apenas com
relação ao grau até o qual as células
tumorais são dependentes de células
normais no microambiente imediato,
mas também em relação à importância
do sistema imunológico na progressão
d a d o e n ç a _ i n fo r m a ç õ e s v i t a i s
necessárias para aperfeiçoar novos
modelos.
At u a l m e n t e , a c r e d i t a - s e q u e a s
metástases são de- rivadas de células
cancerosas que escaparam da massa do
tumor primário. Esse processo, também
conhecido como cascata metastática, é
composto por uma série de etapas que
devem ser concluídas por uma célula
tumoral para que seja atingido seu
nicho metastá- tico. Essas medidas
incluem mudanças na migração e
propriedades de adesão célula-célula,
degradação e invasão da membrana
basal (MB) e da matriz ex- tracelular
(MEC), entrada (também conhecida
como intravasamento) na corrente
sanguínea e sobrevida em seu interior,
identificação de um órgão adequado no
qual se estabelecer e extravasamento
seguido pela invasão do órgão
metastático. Esse processo também
depende do desenvolvimento de novos
v a s o s s a n g u í n e o s n o l o c a l a lv o
(angiogênese) (Figura 30.1).
Tayná Sakamoto
Cascata de metástase: (1) alterações na
migração e adesão célula-célula (transição
epitelial-mesenquimatosa), degradação e
invasão da membrana basal; (2)
intravasamento; (3) sobrevida na corrente
sanguínea; (4) extravasamento; (5) formação
de micrometástase; (6) angiogênese e
crescimento de tumor secundário.
É importante ter em mente, porém, que
nem todos os tumores são metastáticos
e nem todas as células no interior dos
chamados tumores metastáticos são
capazes de sofrer metástase. A fim de
se superarem os controles de
crescimento homeostático, o ataque
imunológico e as restrições ambientais,
características como instabilidade
genética e fenotípica, juntamente de
uma seleção do tipo darwinista –
sobrevivência dos mais aptos – são
cruciais para o desenvolvimento de
células tumorais resistentes. Além
disso, seguindo a hipótese de Steven
Paget da “semente e solo” que afirma
que é necessário um microambiente
receptivo para as células malignas
e n xe r t a r e m t e c i d o s d i s t a n t e s e
formarem metástase, as pesquisas
atuais têm des- tacado a importância
crucial de eventos que podem ocorrer
simultaneamente ou até antes dessa
cascata, como a formação de nichos
pré-metastáticos tornados mais
adequados para alojar células
metastáticas pelos fatores liberados
pela massa tumoral primária.
Carcinogenese 13
Estudar a carcinogênese
Como surge o câncer?
Uma mutação genética, ou seja, uma
alteração no DNA da célula é o ponto de
partida para o surgimento de um
câncer. Devido a essa alteração, a célula
passa a receber informações erradas
para suas atividades
O câncer surge a partir de uma
mutação genética, ou seja, de uma
alteração no DNA da célula, que passa a
receber instruções erradas para as
suas atividades. As alterações podem
ocorrer em genes especiais,
denominados proto-oncogenes, que a
princípio são inativos em células
normais. Quando ativados, os proto-
oncogenes tor nam-se oncogenes,
responsáveis por transformar as
células normais em células cancerosas. 
Câncer in situ e câncer invasivo
O câncer não invasivo ou carcinoma in
situ é o primeiro estágio em que o
câncer pode ser classificado (essa
classificação não se aplica aos cânceres
do sistema sanguíneo). Nesse estágio
(in situ), as células cance- rosas estão
somente na camada de tecido na qual se
desenvolveram e ainda não se
espalharam para outras camadas do
órgão de origem. A maioria dos
cânceres in situ é curável se for tratada
antes de progredir para a fase de
câncer invasivo.
Tayná Sakamoto
No c â n c e r i n v a s i v o , a s c é l u l a s
cancerosas invadem outras camadas
celulares do órgão, ganham a corrente
sanguínea ou linfática e têm a capaci-
dade de se disseminar para outras
partes do corpo. Essa capacidade de
invasão e disseminação que os tumores
malignos apresentam de produzir
outros tumores, em outras partes do
corpo, a partir de um já existente, é a
principal característica do câncer.
Esses novos focos de doença são
chamados de metástases (Figura 6).
A FORMAÇÃO DO CÂNCER
Uma célula normal pode sofrer uma
mutação genética, ou seja, alterações
no DNA dos genes. As células cujo
material genético foi alterado passam a
receber instruções erradas para as
suas atividades (Figura 7).
Independentemente da exposição a
agentes cancerígenos ou carcinógenos,
as células sofrem processos de mutação
espontânea, que não alteram seu
desenvolvimento normal.
As alterações podem ocorrer em genes
especiais, denominados
protooncogenes, que, a princípio, são
inativos em células normais. Quando
ativados, os protooncogenes
transfor mam-se em oncogenes,
Carcinogenese 14
responsáveis pela malignização
(cancerização) das células normais.
Essas células diferentes são
denominadas cancerosas.
Oncogênese
O processo de formação do câncer é
chamado de carcinogênese ou
oncogênese e, em geral, aconte- ce
lentamente, podendo levar vários anos
para que uma célula cancerosa se
prolifere e dê origem a um tumor
visível. Os efeitos cumulativos de
diferentes agentes cancerígenos ou
carcinógenos são os responsáveis pelo
início, promoção, progressão e inibição
d o t u m o r. A c a r c i n o g ê n e s e é
determinada pela exposição a esses
agentes, em uma dada frequência e
período de tempo, e pela interação
entre eles. Devem ser consideradas, no
entanto, as características individuais,
que facilitam ou dificultam a instalação
do dano celular.
Esse processo é composto por três
estágios:
• Estágio de iniciação:  os genes
sofrem ação dos agentes
c a n c e r í ge n o s , qu e p r o vo c a m
modificações em alguns de seus
genes. Nessa fase, as células se
encontram geneticamente
alteradas, porém ainda não é
possível se detectar um tumor
clinicamente. Elas encontram-se
"preparadas", ou seja, "iniciadas"
para a ação de um segundo grupo
de agentes que atuará no próximo
estágio.
Tayná Sakamoto
• Estágio de promoção:  as células
geneticamente alteradas, ou seja,
"iniciadas", sofrem o efeito dos
agentes cancerígenos classificados
como oncopromotores. A célula
iniciada é transformada em célula
maligna, de forma lenta e gradual.
Para que ocorra essa
transformação, é necessário um
longo e continuado contato com o
agente cancerígeno promotor. A
suspensão do contato com agentes
promotores muitas vezes
interrompe o processo nesse
estágio. Alguns componentes da
alimentação e a exposição
excessiva e prolongada a
hormônios são exemplos de fatores
que promovem a transformação de
células iniciadas em malignas
• E s t á g i o d e p r o g r e s s ã o :  s e
caracteriza pela multiplicação
descontrolada e irreversível das
células alteradas. Nesse estágio, o
câncer já está instalado, evoluindo
até o surgimento das primeiras
manifestações clínicas da doença.
O s fa t o r e s qu e p r o m o ve m a
iniciação ou progressão da
carcinogênese são chamados
agentes oncoaceleradores ou
carcinógenos. O fumo é um agente
carcinógeno completo, pois possui
componentes que atuam nos três
estágios da carcinogênese.
Carcinogenese 15
O período de latência varia com a
intensidade do estímulo
carcinogênico, com a presença ou
ausência dos agentes oncoiniciadores,
oncopromotores e oncoaceleradores,
e com o tipo e localização primária do
câncer.
Agentes cancerígenos
A presença dos agentes cancerígenos,
por si só, não pode ser responsabilizada
pelo desenvolvimento dos tumores. Há,
porém, casos em que isso acontece.
Sabe-se que a exposição prolongada à
substância química benzina pode
aumentar o risco de produzir câncer na
bexiga (principal tipo de câncer
encontrado em trabalhadores das
antigas indústrias de tintas, couros,
borracha e papel que utilizavam
benzina na sua fabricação), e o câncer
de pulmão, que ocorre entre fumantes,
em mais de 90% dos casos é
consequência do tabagismo crônico.
Esses dois exemplos remetem a dois
conceitos utilizados na epidemiologia:
causa necessária e causa suficiente, em
que, para que um indivíduo desenvolva
uma doença, não basta a presença do
agente especí- fico da doença em seu
organismo. É necessário que, sobre o
indivíduo, atuem outras forças (ou
causas) capa- zes de, em conjunto com
o agente específico, provocar a doença
específica.
O a g e n t e e s p e c í fi c o é a c a u s a
necessária. As outras forças são ditas
causas predisponentes. Causa ne-
cessária e causas predisponentes
Tayná Sakamoto Carcinogenese 16

formam a causa suficiente. Assim, as

doenças multicausais, como o câncer,
podem ter distintas causas suficientes.

A EVOLUÇÃO DOS TUMORES

O c o n h e c i m e n t o d a fo r m a c o m o
evoluem ou crescem alguns tumores
permite que eles sejam previs- tos ou
identificados quando a lesão ainda está
na fase pré-neoplásica, ou seja, em uma
fase em que a doença ainda não se
desenvolveu.

A evolução do tumor maligno depende:

• Da velocidade do crescimento
tumoral.
• Do órgão onde o tumor está
localizado.
• De fatores constitucionais de cada
pessoa.
• De fatores ambientais etc.

Frente a essas características, os

tumores podem ser detectados em
diferentes fases:

• Fase pré-neoplásica (antes de a

doença se desenvolver).
• Fase pré-clínica ou microscópica
(quando ainda não há sintomas).
• Fase clínica (apresentação de
sintomas).