Patologia - Robbins - capítulo 1

Introdução:
Patologia: estudo do sofrimento
Estuda causas de doenças e as alterações a nível celular, tecidual e orgânico, que resultam em
sinais e sintomas no paciente
Etiologia: origem da doença, inclui a causa fundamental e os fatores modificadores. Fatores
genéticos e ambientais que influem no surgimento da doença. "Por que a doença surge”.
Patogenia: etapas do desenvolvimento da doença. Descreve como os fatores etiológicos iniciam
as alterações moleculares e celulares que originam anormalidades estruturais e funcionais que
caracterizam a doença. "Como a doença se desenvolve”.
Os diagnósticos são feitos pela identificação de alterações morfológicas nas células e tecidos
(macro ou microscópicas) e alterações bioquímicas nos fluidos corporais.
As células normalmente encontram-se no estado de homeostasia, no qual o meio interno é
mantido dentro dos parâmetros fisiológicos ideais. Ao encontrar um estresse fisiológico ou
estímulo patológico, as células podem sofrer adaptação, alcançando um novo estado constante,
preservando sua viabilidade e função. Essa adaptação pode ser por meio de: hipertrofia,
hiperplasia, atrofia e metaplasia.
Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse externo é inerentemente nocivo,
desenvolve-se a lesão celular, que pode ser reversível (células retornam a um estado basal
estável) ou irreversível (no caso de estresse grave, persistente e de início rápido). A lesão
irreversível resulta na morte das células afetadas.
A morte celular é resultante de várias causas, incluindo isquemia (redução do fluxo sanguíneo),
infecções, toxinas e reações imunes. A morte celular constitui também um processo essencial e
normal na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostasia.
A ocorrência de adaptação ou lesão reversível/irreversível depende não apenas da natureza e
gravidade do estresse, mas também de várias outras variáveis, como por exemplo o
metabolismo celular basal e o suprimento sanguíneo e nutricional.

Adaptações Celulares ao Estresse:

A adaptação celular pode ser fisiológica ou patológica. A fisiológica corresponde às respostas
celulares à estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos (p. ex., o
aumento da mama e do útero, induzido por hormônio, durante a gravidez). Já a patológica
corresponde às respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e
função a fim de evitar lesão.
Hipertrofia:
- Aumento do tamanho das células, que resulta em aumento de tamanho do órgão.
- Não existem células novas, apenas células maiores, contendo quantidade aumentada de
proteínas estruturais e de organelas.
- Pode ocorrer simultaneamente à hiperplasia.
- Pode ser fisiológica ou patológica, e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por
fatores de crescimento ou estimulação hormonal específica.
- A hipertrofia tem um limite, por exemplo quando o aumento da massa muscular (no caso
do miocárdio) não pode mais compensar a sobrecarga. Portanto, uma adaptação ao
estresse pode progredir para lesão celular funcionalmente significativa, caso o estresse
não seja atenuado.
Hiperplasia:
- Caracterizada por aumento do número de células devido à proliferação de células
diferenciadas e substituição por células-tronco do tecido.
- A hiperplasia é uma resposta adaptativa em células capazes de replicação, enquanto a
hipertrofia ocorre quando as células possuem capacidade limitada de se dividir.
- Ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo estímulo.
- Pode ser fisiológica ou patológica. Em ambas as situações, a proliferação celular é
estimulada por fatores de crescimento que são produzidos por vários tipos celulares.
- Hiperplasia fisiológica:
1. Hiperplasia hormonal: por ex, proliferação do epitélio glandular da mama feminina
na puberdade e durante a gravidez.
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2. Hiperplasia compensatória: crescimento de tecido residual após a remoção ou

perda da porção de um órgão. Por exemplo, quando o fígado é parcialmente
removido, a atividade mitótica das células restantes inicia-se 12 horas depois,
restaurando o fígado ao seu peso normal.
- Hiperplasia patológica: causada por estimulação excessiva hormonal ou por fatores do
crescimento. Por exemplo, após um período menstrual normal, há aumento da proliferação
do epitélio uterino, que normalmente é estritamente regulada pela estimulação dos
hormônios hipofisários, pelo estrogênio ovariano e pela inibição através da progesterona.
Entretanto, se o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é alterado, ocorre a hiperplasia
do endométrio, causa comum de sangramento menstrual anormal.
- A hiperplasia é também uma resposta importante das células do tecido conjuntivo na
cicatrização de feridas na qual os fibroblastos e os vasos sanguíneos que proliferam
auxiliam o reparo.
- A estimulação pelos fatores de crescimento está envolvida também na hiperplasia
associada a certas infecções virais; por exemplo, as papilomaviroses causam verrugas na
pele e lesões mucosas compostas de massas de epitélio hiperplásico.
- Em todas essas situações, o processo hiperplásico permanece controlado: se os sinais
que a iniciam cessam, a hiperplasia desaparece. É essa sensibilidade aos mecanismos de
controle de regulação normal que diferencia as hiperplasias patológicas benignas das do
câncer, no qual os mecanismos de controle do crescimento tornam-se desregulados ou
ineficazes. Portanto, a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual o câncer pode
surgir posteriormente.
Atrofia:
- Diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular. Pode resultar também
na diminuição de todo o tecido ou órgão.
- Embora as células atróficas tenham sua função diminuída, elas não estão mortas.
- Causas da atrofia: diminuição da carga de trabalho, perda da inervação, diminuição do
suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, perda da estimulação endócrina e
envelhecimento (atrofia senil).
- Embora alguns desses estímulos sejam fisiológicos (p. ex., a perda da estimulação
hormonal na menopausa) e outros patológicos (p. ex., a desnervação), as alterações
celulares fundamentais são idênticas: retração da célula para um tamanho menor no qual a
sobrevivência seja ainda possível; um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da
célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica.
- Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e
degradação proteica aumentada nas células.
- A síntese de proteínas diminui por causa da redução da atividade metabólica.
- A degradação das proteínas celulares ocorre, principalmente, pela via ubiquitina-
proteossoma. A deficiência de nutrientes e o desuso ativam as ligases da ubiquitina, as
quais conjugam as múltiplas cópias do pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas celulares
e direcionam essas proteínas para a degradação nos proteossomas.
- A atrofia pode ser acompanhada de aumento da autofagia, que resulta no aumento do
número de vacúolos autofágicos. Nesse processo, a célula privada de nutrientes digere
seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver.
Metaplasia:
- Alteração celular reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é
substituído por um outro tipo celular adulto.
- É um tipo de adaptação celular na qual uma célula sensível a determinado estresse é
substituído por outro tipo celular que seja mais capaz de suportar o ambiente hostil.
- Surge por uma reprogramação de células-tronco que se diferenciam de forma diferente da
habitual, e não por alteração fenotípica de células já diferenciadas.
- Um exemplo de metaplasia epitelial é a mudança que ocorre no epitélio respiratório de
fumantes: as células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios
são substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. Isso porque o epitélio
pavimentoso estratificado, torna-se mais capaz de sobreviver às substâncias químicas do
cigarro do que o epitélio especializado, que é mais frágil. Embora o epitélio escamoso
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metaplásico possua vantagens de sobrevivência,

importantes mecanismos de proteção são
perdidos, como a secreção de muco e a remoção
pelos cílios de materiais particulados. Além disso,
as influências que induzem a transformação
metaplásica, se persistirem, podem predispor à
transformação maligna do epitélio.
- A metaplasia não ocorre sempre no sentido do
epitélio colunar para o epitélio escamoso; há
também o exemplo do refluxo gástrico crônico,
em que o epitélio pavimentoso estratificado
normal da porção inferior do esôfago sofrer
metaplasia para epitélio colunar do tipo gástrico
ou intestinal.
- Quando a metaplasia ocorre em células
mesenquimais, normalmente é resultado de uma
alteração patológica e não uma resposta
adaptativa ao estresse. Um exemplo é a
ossificação heterotópica, que é a presença de
tecido ósseo em locais onde normalmente não
existe osso. Esta anormalidade é decorrente de
processo metaplásico com neoformação óssea em
tecidos moles.

Lesão Celular:
Ocorre quando as células são estressadas excessivamente, além da capacidade de adaptação,
ou quando expostas a agentes lesivos ou anomalias intrínsecas.
Lesão Celular Reversível:
- Ocorre em estágios iniciais ou formas leves de lesão
- As alterações morfológicas e fisiológicas ainda podem ser revertidas caso o estímulo
nocivo seja afastado
- Nesse estágio a lesão ainda não progrediu para dano severo à membrana e dissolução
nuclear
Morte Celular:
- Ocorre quando o dano é persistente, e a lesão torna-se irreversível
- Existem dois tipos: necrose e apoptose.
- Necrose: quando o dano às membranas é tão acentuado que as enzimas dos lisossomos
extravasam e digerem a célula, e os conteúdos celulares extravasados iniciam uma reação
inflamatória no hospedeiro. É sempre resultado de uma condição patológica.
- Apoptose: ocorre quando a célula é privada de fatores de crescimento, ou quando o DNA
celular ou as proteínas são danificadas sem reparo. É caracterizada pela dissolução
nuclear, sem perda da integridade da membrana. É importante para várias funções
fisiológicas, ou seja, nem sempre está associada à lesão celular patológica.
Privação de Oxigênio:
- Hipóxia
- Interfere na respiração oxidativa aeróbica
- Pode ser distinguida da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo em um tecido
devido ao impedimento do fluxo arterial ou à redução da drenagem venosa. Isquemia é a
causa mais comum de hipóxia, porém não é a única, visto que a deficiência de oxigênio
pode resultar também da oxigenação inadequada do sangue (pneumonia) ou da redução
da capacidade do sangue em transportar oxigênio (anemia).
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Agentes Químicos:
- Pode ocorrer tanto por agentes tóxicos/venenosos quanto por agentes inócuos, como
glicose, sal ou água se absorvidos em excesso pois perturbam o ambiente osmótico.
- Os agentes venenosos causam severos danos em nível celular por alterarem a
permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica ou a integridade de uma enzima
ou cofator.
- Outros agentes potencialmente tóxicos incluem poluentes do ar, inseticidas, CO, asbesto,
álcool, etc
Agentes Físicos:
- Trauma, extremos de temperatura, radiação, choque elétrico, alterações bruscas na
pressão atmosférica, etc
Agentes Infecciosos:
- Extremamente variáveis: vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintos, etc
Reações Imunológicas:
- Reações autoimunes contra os próprios tecidos.
- Reações alérgicas contra substâncias do ambiente.
Fatores Genéticos:
- Anomalias genéticas variam desde alterações patológicas grosseiras como nas
malformações causadas pela síndrome de Down, até alterações sutis como a substituiçãp
de um aminoácido na hemoglobina S que resulta em anemia falciforme.
- Causam lesão celular por causa da deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos
enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou
proteínas mal dobradas.
- As variações genéticas (polimorfismos) podem influenciar também a suscetibilidade das
células a lesão por substâncias químicas e outras lesões ambientais.
Desequilíbrios Nutricionais:
- Deficiências proteico-calóricas, deficiência de vitaminas, obesidade, etc são fatores que
favorecem a ocorrência de diversas lesões celulares.
Envelhecimento:
- Leva a alterações nas habilidades replicativas e de reparo das células e tecidos.
- Diminuição na capacidade de responder ao dano.

Morfologia da Lesão Celular e Tecidual

A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular, e as alterações morfológicas
na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde.
Dois fenômenos caracterizam a irreversibilidade da lesão:
- Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e
geração de ATP)
- Profundos distúrbios na função da membrana
Lesão Reversível:
- Tumefação celular: resultado da falência das bombas de íons, incapacidade de manter a
homeostasia iônica e líquida.
- Degeneração gordurosa: ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica
ou tóxica, manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma.
- Eosinofilia devido à diminuição do RNA citoplasmático.
- Perda ou distorção das microvilosidades e perda das adesões intercelulares.
- Tumefação mitocondrial.
- Dilatação do RE com destacamento dos ribossomos e dissociação dos polissomos
- Condensação da cromatina.
- Citoplasma pode conter massas fosfolipídicas (figuras de mielina) derivadas das
membranas celulares lesadas.
Necrose:
- Tipo de morte celular associada à perda da integridade da membrana e extravasamento
dos conteúdos celulares, culminando na dissolução das células.
- Os conteúdos celulares extravasados iniciam uma processo inflamatório a fim de eliminar
as células mortas e iniciar o processo de reparo.
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- As enzimas responsáveis pela digestão das células são as enzimas lisossomais,

provenientes das próprias células que estão morrendo, ou dos lisossomos dos leucócitos
que são recrutados a partir da reação inflamatória.
- As células necróticas exibem aumento da eosinofilia do citoplasma, descontinuidade das
membranas das organelas e da membrana plasmática, abundantes figuras de mielina,
dilatação das mitocôndrias com a presença de densidades amorfas, lisossomos rompidos,
etc

- Também ocorrem alterações no núcleo, que podem assumir um dos 3 padrões:

• Cariólise: basofilia da cromatina esmaece, devido à atividade da desoxirribonuclease.
• Picnose: retração nuclear e aumento da basofilia (DNA condensado).
• Cariorrexe: núcleo picnótico sofre fragmentação
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Padrões de Necrose Tecidual

Necrose de coagulação:
- É característica de infartos (áreas de necrose isquêmica) em
todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro
- A arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por alguns
dias
- Os tecidos afetados adquirem textura firme
- Proteínas estruturais e enzimas são desnaturadas, portanto não
ocorre proteólise das células mortas e então as células
anucleadas e eosinofílicas persistem por um tempo;
- Leucócitos são recrutados e digerem as células mortas
- Restos celulares são removidos por fagocitose

A. Infarto renal em forma de cunha (amarelo), com

preservação dos contornos
B. Aspecto microscópico da borda do infarto, com rim
normal (N) e células necróticas no infarto (I). As
células necróticas mostram contornos preservados,
com ausência de núcleos e infiltrado inflamatório

Necrose liquefativa:
- Observada em infecções bacterianas focais, ou Necrose liquefativa causada por infarto no cérebro
ocasionalmente nas infecções fúngicas
- Os micróbios estimulam o acúmulo de células
inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem
(“liquefazer”) o tecido
- Por motivos desconhecidos, a morte por hipóxia de
células do sistema nervoso central, com frequência leva a
esse tipo de necrose
- A liquefação digere completamente as células mortas,
resultando em transformação do tecido em uma massa
viscosa, que posteriormente será removido por fagocitose
Necrose gangrenosa:
- Não é um padrão específico de morte celular, porém é
usado na prática clínica
- Em geral, é aplicado a um membro, comumente a perna, que tenha perdido seu
suprimento sanguíneo e que sofreu necrose de coagulação, envolvendo várias camadas
de tecido
- Quando uma infecção bacteriana se superpões, a necrose de coagulação é modificada
pela ação liquefativa das bactérias e dos leucócitos atraídos (resultando na chamada
gangrena úmida)
Necrose caseosa:
- Encontrada mais frequentemente em focos de
infecção tuberculosa
- Aparência friável branco-amarelada da área de
necrose
- Foco necrótico exibe células rompidas,
fragmentadas, com aparência granular amorfa
rósea
- A arquitetura do tecido é completamente
obliterada, e os contornos celulares não podem
ser distinguidos
- A área de necrose é frequentemente contida em
uma borda inflamatória nítida (granuloma)
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Necrose gordurosa:
- Áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente
resultantes da liberação de lipases pancreáticas
ativadas na substância do pâncreas e na cavidade
peritoneal
- Ocorre na pancreatite aguda —> as enzimas
pancreáticas que escapam das células acinares e
dos ductos liquefazem as membranas dos
adipócitos do peritônio, e as lipases dividem os
ésteres de triglicerídeos contidos nessas células.
Os ácidos graxos liberados combinam-se com o
cálcio, produzindo áreas brancas (saponificação
da gordura).
- Os focos de necrose exibem contornos
sombreados de adipócitos necróticos com
depósitos de cálcio basofílicos circundados por
reação inflamatória
Necrose fibrinoide:
- Geralmente observada nas reações imunes, nas
quais complexos de antígenos e anticorpos são
depositados nas paredes das artérias
- Os imunocomplexos depositados, combinamos com
a fibrina que tenha extravasado dos vasos, resulta
em aparência amorfa e róseo-brilhante —> fibrinoide

Mecanismos da Lesão Celular

A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade.
As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo
genético da célula lesada. Ou seja, a mesma lesão gera diferentes resultados dependendo do
tipo celular, do estado nutricional e hormonal da célula, do perfil genético, etc.
A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos vários
componentes celulares essenciais. Os alvos mais importantes são: (1) mitocôndrias e sua
habilidade de gerar ATP e ERO em condições patológicas; (2) desequilíbrio na homeostasia do
cálcio; (3) danos às membranas celulares (plasmática e lisossômica) e (4) danos ao DNA e ao
drobramento das proteínas.
As múltiplas alterações bioquímicas podem ser disparadas por qualquer lesão nociva.
Depleção de ATP:
- Causada pela redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, dano mitocondrial e/ou
ações de algumas toxinas (por ex cianeto).
- Os tecidos com maior capacidade glicolítica (por ex fígado) são mais resistentes à perda
de oxigênio e ao decréscimo de fosforilação oxidativa
- Efeitos da depleção de ATP:
• A bomba de sódio na membrana plasmática é reduzida, resultando em acúmulo
intracelular de sódio e efluxo de potássio. O ganho final de soluto é acompanhado por
um ganho iso-osmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE.
• Aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de
energia celular. Como consequência, as reservas de glicogênio intracelular são
rapidamente exauridas e o ácido lático se acumula, levando à diminuição do pH
intracelular e à diminuição da atividade de muitas enzimas celulares.
• A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com efeitos danosos em vários
componentes celulares.
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• Rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado como

desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação
dos polissomos em monossomos, com consequente redução da síntese de proteína.
Finalmente, ocorre dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas, e a
célula sofre necrose.
Danos e disfunções mitocondriais:
- As mitocôndrias são sensíveis a diversos estímulos nocivos, como por exemplo hipóxia,
toxinas químicas e radiação.
- Os danos mitocondriais resultam em falha da fosforilação oxidativa, fosforilação oxidativa
anormal formando espécies reativas de oxigênio, perda do potencial de membrana da
mitocôndria e alteração do pH, etc.
Influxo de cálcio:
- Isquemia e certas toxinas: causam aumento da concentração do cálcio citosólico
(inicialmente por causa da liberação de Ca2+ armazenado intracelularmente e depois por
causa do influxo aumentado através da membrana plasmática)
- Isso ativa várias enzimas, por exemplo: fosfolipases (que causam danos à membrana),
proteases (que clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto), endonucleases (que
são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e ATPases (que aceleram a
depleção de ATP).
- O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, também, na indução da apoptose,
através da ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial.
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (estresse oxidativo):
- Radicais livres atacam ácidos nucleicos, proteínas e lipídios celulares.
Defeitos na Permeabilidade da Membrana:
- Aumento na permeabilidade da membrana: clássica forma de lesão celular que culmina em
necrose.
- Os danos às membranas podem ser causados por diversos agentes.
- Danos na membrana mitocondrial: resultam em decréscimo da produção de ATP,
culminando em necrose.
- Danos à membrana plasmática: perda do equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons,
perda dos conteúdos celulares e metabólitos vitais para a reconstituição do ATP.
- Danos às membranas lisossômicas: resultam em extravasamento de suas enzimas para o
citoplasma e ativação das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido da célula lesada. A
ativação dessas enzimas leva à digestão enzimática dos componentes celulares, levando
à necrose.
Danos ao DNA e às Proteínas:
- As células possuem mecanismos que reparam as lesões de DNA, porém se o dano é
muito grave para ser corrigido (p. ex., após lesão por radiação ou estresse oxidativo) a
célula inicia o processo de suicídio e morre por apoptose.
- Uma reação semelhante é iniciada por proteínas impropriamente dobradas, as quais
podem ser resultantes de mutações herdadas ou disparadores externos, como os radicais
livres.
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Exemplos de Lesão Celular e Necrose:

Lesão Isquêmica e Hipóxica:
- Isquemia: redução do fluxo sanguíneo para um tecido —> causa mais comum de lesão
celular aguda
- Na hipóxia, a produção de energia através da glicólise anaeróbica continua (embora
menos eficientemente do que pelas vias oxidativas); já na isquemia, por causa da redução
do fluxo sanguíneo, há comprometimento na distribuição de substratos para a glicólise, e
consequentemente, a geração de energia anaeróbica também cessa nos tecidos
isquêmicos depois que os substratos são exauridos ou quando a glicólise é inibida devido
ao acúmulo de metabólitos que normalmente poderiam ser removidos pelo fluxo
sanguíneo.
- Portanto, a isquemia lesa os tecidos mais rapidamente que a hipóxia.
- As principais alterações celulares em células privadas de oxigênio são: diminuição de
geração de ATP, lesão mitocondrial e acumulação de ERO.
Lesão de Isquemia-Reperfusão:
- A restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em restauração das células se elas foram
lesadas de modo reversível. No entanto, sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo
sanguíneo para tecidos isquêmicos (mas não mortos) resulta, paradoxalmente, em morte
das células que não estavam irreversivelmente lesadas.
- Esse tipo de lesão pode contribuir significativamente para danos no tecido, em infartos do
miocárdio e isquemia cerebral.
- Os mecanismos desse tipo de lesão se baseiam no aumento de produção de ERO e
aumento da inflamação induzida pela lesão isquêmica. Esses dois acontecimentos
decorrem da reoxigenação e reperfusão.
Lesão Química (tóxica)
- Algumas substâncias químicas atuam diretamente pela combinação com um componente
molecular crítico ou com uma organela celular. Por exemplo, no envenenamento por
cloreto de mercúrio (ingestão de frutos do mar contaminados), o mercúrio se liga aos
grupamentos sulfidrila das várias proteínas de membrana celular, causando inibição do
transporte dependente de ATP e aumento da permeabilidade da membrana.
- Outras substâncias químicas não são biologicamente ativas, mas devem ser primeiro
convertidas a metabólitos tóxicos reativos, que então agem sobre as células-alvo. Essa
modificação é normalmente realizada pelo citocromo P-450, no retículo endoplasmático
agranular do fígado e outros órgãos. Embora os metabólitos possam causar danos à
membrana e lesão celular, por ligação covalente direta a proteínas e lipídios, o mecanismo
mais importante de lesão envolve a formação de radicais livres. ex: CCl4

Apoptose:
Via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as
células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas
nucleares e citoplasmáticas.
A membrana plasmática permanece intacta, mas é alterada de maneira que a célula e seus
fragmentos tornam-se alvos atraentes para os fagócitos.
As células mortas e seus fragmentos são rapidamente removidos antes que seus conteúdos
extravasem, e por isso a apoptose não induz uma reação inflamatória no hospedeiro.
A apoptose difere da necrose, que é caracterizada pela perda da integridade da membrana,
digestão enzimática das células, extravasamento dos conteúdos celulares e, frequentemente,
uma reação no hospedeiro.
Em H&E, os núcleos das células apoptóticas são condensados e possuem agregação da
cromatina, e finalmente, cariorrexe.
Apoptose em Situações Fisiológicas:
- Fenômeno que serve para eliminar células que não são mais necessárias, e para manter
constante o número de populações celulares nos tecidos.
- Destruição programada de células durante a embriogênese: o desenvolvimento normal
está associado à morte de algumas células e ao surgimento de novas células e tecidos.
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- Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação de hormônio: por ex, células

endometriais que se desprendem durante o ciclo menstrual e regressão da mama após o
desmame.
- Perda celular em populações celulares proliferativas: como o epitélio de cripta intestinal,
mantendo assim um nº constante.
- Morte de células que já tenham cumprido seu papel: por ex, neutrófilos na resposta
inflamatória aguda.
- Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos: antes ou depois de eles
terem completado sua maturação, para impedir reações autoimunes.
- Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos: mecanismo de defesa contra viroses e
tumores que mata e elimina células neoplásicas e infectadas por vírus.
Apoptose em Condições Patológicas:
- Eliminação de células que estão geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável,
sem iniciar um reação severa no hospedeiro, mantendo mínima a lesão tecidual.
- Lesão de DNA: A radiação, as drogas citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura e
mesmo a hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou através da produção de radicais
livres. Se os mecanismos de reparo não podem competir com a lesão, a célula dispara
mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose, a fim de evitar mutações. Esses
estímulos nocivos causam apoptose se a lesão é leve, mas doses maiores resultam em
morte celular por necrose.
- Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas: proteínas impropriamente dobradas
podem surgir de mutações nos genes que as codificam ou devido a fatores extrínsecos,
como a lesão causada por radicais livres. O acúmulo excessivo dessas proteínas no RE
leva ao estresse do RE, que culmina em morte apoptótica das células.
- Lesão celular em certas infecções: especialmente as infecções virais, nas quais a perda de
células infectadas é devida em grande parte à morte apoptótica que pode ser induzida pelo
vírus (adenovírus e vírus da imunodeficiência humana) ou pela resposta imune do
hospedeiro (hepatite viral).
- Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto: ocorre no pâncreas,
parótida e rim.
Mecanismos da Apoptose:
- A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases. Duas vias distintas
convergem para a ativação da caspase: via mitocondrial e via receptor de morte.
- Via mitocondrial (intrínseca):
• Mitocôndrias possuem proteínas capazes de induzir a apoptose: por ex, citocromo c
que neutraliza inibidores endógenos da apoptose.
• A escolha entre sobrevivência e morte celular é determinada pela permeabilidade da
mitocôndria, que é controlada por várias proteínas.
• Ativa a caspase 9.
- Via receptor de morte da apoptose (extrínseca):
• Muitas células expressam moléculas de superfície, chamadas receptores de morte,
que disparam a apoptose.
• Ativa a caspase 8 que cliva e ativa um membro pró-apoptótico da via mitocondrial.
- Ativação e Função das Caspases: as vias mitocondrial e de receptor de morte levam à
ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, respectivamente. As formas ativas
dessas enzimas são produzidas e clivam outra série de caspases chamadas de caspases
executoras. Essas caspases ativadas clivam numerosos alvos, culminando na ativação
das nucleases, que degradam as nucleoproteínas e o DNA. As caspases degradam
também os componentes da matriz nuclear e do citoesqueleto, promovendo a
fragmentação das células.
- Remoção das Células Apoptóticas: as células apoptóticas produzem sinais que atraem os
fagócitos, facilitando a remoção imediata das células mortas, antes que sofram alguma
lesão na membrana e liberem seus conteúdos celulares.
Patologia - Robbins - capítulo 1

Exemplos de Apoptose:
- Privação de Fator de Crescimento: células sensíveis a hormônios privadas do hormônio
em questão, linfócitos que não são estimulados por antígenos e citocinas, etc. Apoptose
iniciada pela via mitocondrial.
- Lesão de DNA: exposição das células à radiação ou a agentes quimioterápicos induz lesão
de DNA, que se não puder ser reparada, dispara a morte por apoptose. Quando o DNA é
lesado, ocorre acúmulo de proteína p53 nas células que desencadeia a apoptose.
- Acúmulo de Proteínas Anormalmente Dobradas (Estresse do RE): o acúmulo excessivo de
proteínas anormalmente dobradas no RE (decorrente de mutações herdadas ou
perturbações ambientais) leva ao estresse do RE que ativa caspases que levam à
apoptose.
- Apoptose de Linfócitos Autorreativos: a deficiência de apoptose dos linfócitos autorreativos
é uma das causas das doenças autoimunes.
- Apoptose Mediada por Linfócito T Citotóxico: os linfócitos T citotóxicos reconhecem
antígenos estranhos da superfície de células hospedeiras infectadas e de células tumorais
e induzem a apoptose dessas células, pois liberam grânulos que ativam várias caspases.
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