Adaptações celulares

Adaptações celulares são alterações reversíveis que ocorrem em resposta a alterações no

ambiente celular. Elas podem ocorrer no tamanho celular, no numero de células, no
fenótipo, na atividade metabólica ou na função celular. As principais adaptações celulares
são:
a) Alterações no tamanho das células e na atividade metabólica: Hipertrofia ou atrofia;
b) Alteração no numero de células: hiperplasia ou hipoplasia;
c) Alteração no fenótipo e na função celular: Metaplasia;

Hipertrofia
É um aumento no tamanho das células em função do aumento da demanda fisiológica em
resposta a alterações no ambiente celular. Ocorre em células que não podem se proliferar e
respondem ao estímulo aumentando o seu metabolismo e o número de organelas
citoplasmáticas para atender as necessidades ambientais ou pode ocorrer em conjunto com
a hiperplasia, ou seja, em células que possuem capacidade proliferativa. É induzida pela ação
conjunta de sensores mecânicos, fatores de crescimento (TGF-beta; IGF-1, fator de
crescimento fibroblástico) e agentes vasoativos (endotelina-1, agonista alfa adrenérgico) que
estimulam a síntese de proteínas estruturais. Para que a hipertrofia ocorra é indispensável
que haja um suprimento sanguíneo aumentado para a chegada de nutrientes e O2 no local.
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica.
Exemplos:
Hipertrofia fisiológica:
 Hipertrofia muscular esquelética = induzida por exercícios onde a isoforma alfa da
cadeia pesada da miosina é substituída pela isoforma beta através de uma mudança
na expressão gênica, pois a isoforma beta possui uma contração mais lenta e
energeticamente mais econômica.
 Hipertrofia induzida por hormônios = útero durante a gravidez
Hipertrofia patológica:
 Hipertrofia muscular cardíaca = em resposta a uma sobrecarga hemodinâmica
crônica ocorre uma maior síntese de proteínas, um aumento no número de
miofilamentos e a indução de genes fetais como o fator natriurético que age nos rins
aumentando a secreção de sal e de água na tentativa de reduzir o volume sanguíneo
e a sobrecarga, inicialmente esses mecanismos funcionam, porém se o estímulo que
induz a hipertrofia cardíaca não for retirado várias alterações regressivas ocorrem e
as células sofrem lesão celular e perda de elementos contráteis levando a uma
condição de insuficiência cardíaca crônica.
Hipertrofia seletiva:
 Ocorre quando apenas uma organela subcelular sofre hipertrofia: nos casos de
pacientes que fazem uso de barbitúricos que exibem hipertrofia do retículo
endoplasmático agranular dos hepatócitos para aumentar a quantidade de enzimas
P-450 que tem como principal função a metabolização da droga na tentativa de
desintoxicação, com o passar do tempo o paciente responde menos a droga,
necessitando de um ajuste de dose.

Atrofia
É a redução do tamanho de células em função da diminuição da síntese protéica e do
aumento da degradação das proteínas nas células em função da atividade metabólica
reduzida. A atrofia pode ser de origem fisiológica ou patológica. Exemplos de atrofia
fisiológica:
 Redução da notocorda e do ducto tireoglosso durante o desenvolvimento fetal;
  Redução do útero após o parto
A atrofia patológica depende da causa básica e pode ser local ou generalizada. As causas
mais comuns de atrofia patológica são:
 Redução da carga de trabalho em casos de repouso prolongado (internações);
 Perda da inervação da musculatura esquelética em casos de lesão medular;
 Redução do suprimento sanguíneo causado pela arteriosclerose;
 Nutrição inadequada leva a degradação da massa muscular magra;
 Perda de estimulação endócrina no climatério leva a redução das gônadas;
 Compressão tecidual leva a isquemia e consequente redução do suprimento
sanguíneo de O2 e nutrientes, induzindo a célula reduzir sua demanda fisiológica.
Uma célula que sofre atrofia tem uma redução do número de organelas citoplasmáticas,
uma redução das funções metabólicas e um aumento da degradação protéica que pode
ocorrer por duas vias a da ubiquitina proteassoma, na qual a organela a ser digerida é
marcada com o peptideo ubiquitina e torna-se alvo para degradação nos proteassomas e a
outra forma de degradação ocorre pela autofagia que é a digestão de seus próprios
componentes celulares por meio de vacúolos autofágicos na tentativa de obtenção de
nutrientes uma vez que a célula encontra-se privadas de alimento. Neste último caso podem
ocorrer alguns restos celulares que resistem à digestão nos vacúolos autofágicos e
microscopicamente proporcionam uma coloração castanha ao tecido, estes são chamados de
corpúsculos de lipofuscina e a este tipo de atrofia damos o nome de atrofia parda.

Hiperplasia
É um aumento do número de células em um órgão ou tecido e ocorre se a população celular
tem capacidade proliferativa. Normalmente a hiperplasia e a hipertrofia são eventos que
podem ocorrer simultaneamente. A hiperplasia pode ser de origem fisiológica ou patológica.
Hiperplasia fisiológica pode ser dividida em hormonal ou compensatória:
1) hiperplasia hormonal: aumenta da capacidade fisiológica de um tecido quando
necessário; Exemplos: epitélio glandular mamário durante a puberdade e durante a gravidez
acompanhada, geralmente, por hipertrofia das células epiteliais.
2) hiperplasia compensatória que aumenta a massa de um tecido após lesão ou ressecção
parcial. Exemplos: proliferação das células do fígado após hepatectomia parcial de um lobo,
não há a regeneração do lobo retirado e sim a proliferação das células do outro lobo que foi
mantido para compensar a massa tecidual perdida e restabelecer a demanda fisiológica.

Já a hiperplasia patológica ocorre em função de um excesso de hormônios ou de

fatores de crescimento em células alvo, exemplos: hiperplasia de células endometriais
decorrentes de um desequilíbrio entre os níveis de progesterona e estrogênio que pode
causar sangramento menstrual anormal; Hiperplasia prostática benigna decorrente do
aumento nos níveis de progesterona.
É importante ressaltar que embora as hiperplasias de origem patológicas sejam
anormais elas não decorrem de mutações em genes que regulam o processo de divisão
celular, sendo assim na retirada do estímulo há a regressão da hiperplasia. Ela difere do
câncer exatamente por não envolver mecanismos de origem mutacionais, no entanto ela
pode constituir um solo fértil no qual a proliferação cancerosa possa surgir no futuro.

Hipoplasia
É a redução do número de células que leva a redução no tamanho do órgão ou tecido em
função de uma redução na taxa de divisão celular ou de uma descompensação entre taxa de
divisão celular e taxa de morte celular. A hipoplasia pode ser de origem fisiológica ou
patológica e pode coexistir em casos de atrofia.
Exemplos:
Fisiológica: involução do timo durante a puberdade e das gônadas durante o climatério;
Patológica: involução de uma ou mais populações de componentes do sangue em anemias
hipoplásicas ou dos órgãos linfóides em pacientes com AIDS.

Metaplasia:
É a alteração de um tipo celular adulto por outro de mesma linhagem em resposta a
um estímulo estressante que induz por meio de mediadores químicos (PE citocinas e TGF-b)
uma alteração na programação das células-tronco ou de células mesenquimais
indiferenciadas presente no tecido conjuntivo a diferenciação celular por uma nova via.
Representa uma resposta adaptativa de células sensíveis ao estresse por tipos celulares
capazes de suportar o ambiente hostil.
Os três tipos mais comuns de metaplasias são a escamosa, colunar e de tecido conjuntivo e
todas são de origem patológica!
a) Metaplasia escamosa; é a alteração do epitélio colunar pseudoestratificado ciliado
para o epitélio escamoso do trato respiratório em fumantes. Em resposta a agressão
constante causada pelo cigarro as células são substituídas por outro tipo celular mais
resistente que suporta o ambiente hostil, no entanto a célula epitelial escamosa não
exerce as mesmas funções como filtrar impurezas do ar e deixa o indivíduo mais
susceptível a infecções do trato respiratório.
b) Metaplasia colunar: Ocorre em pessoas que sofrem de refluxo gástrico e há uma
constante agressão ao esôfago causada pelo retorno do conteúdo gástrico, esta
induz a reprogramação das células tronco em células semelhantes às intestinais que
secretam substancias que neutralizam o ácido gástrico, esta condição é chamada de
esôfago de barret.
c) Metaplasia do tecido conjuntivo: è a formação de cartilagem ou osso em tecidos que
normalmente não contêm esses elementos. Por exemplo, temos a formação de osso
no músculo que ocorre após uma hemorragia intramuscular que é chamada de
miosite ossificante.
As alterações metaplásicas podem regredir se o estímulo agressor for removido, no
entanto caso o estímulo persista pode-se constituir um solo fértil para uma neoplasia. Os
mediadores químicos participam de maneira singular em cada metaplasia podendo exercer
induzir alterações diferentes em tipos celulares distintos. Não se conhece os mecanismos
que levam a metaplasia, no entanto, provavelmente eventos que alterem a transcrição
gênica estão envolvidos nesse processo.
 Lesão e morte celular

A lesão celular ocorre quando os limites de adaptação celular são ultrapassados em

função de um estresse excessivo, de agentes lesivos ou de fatores intrínsecos que
prejudiquem seu funcionamento. Dependendo do tipo, da intensidade e duração do
estímulo a lesão pode ser classificada em lesão reversível ou irreversível.
Estímulos leves ou transitórios causam alterações celulares reversíveis desde que o
estímulo seja removido, caso ele persista, ou seja, insidioso desde o inicio as alterações
celulares alcançam um ponto de irreversibilidade e a célula não é mais capaz de reverter às
alterações mesmo se o estimulo cessar, nesse ponto dizemos que a célula sofre uma lesão
irreversível e levam a morte celular.
As principais causas de lesão celular são:
a) Privação de oxigênio: hipóxia ou anóxia;
b) Agentes físicos: traumas, raios UV, temperaturas extremas, alterações bruscas na
pressão atmosférica, choque elétrico;
c) Agentes químicos: drogas de abuso, venenos, herbicidas;
d) Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos, rickétssias, parasitos, vermes;
e) Reações imunológicas: doenças autoimunes e alergias
f) Desequilíbrios nutricionais: hipernutrição, hiponutrição, deficiência protéico-
calóricas.
g) Defeitos genéticos: translocações, inversões.

Alterações morfológicas na lesão celular

Após a célula sofrer um estresse ou estímulo lesivo as primeiras alterações a

surgirem são a nível molecular e as alterações morfológicas demoram um tempo para serem
visualizadas. A lesão reversível é caracterizada por tumefação generalizada das células e de
suas organelas, formação de bolhas na membrana celular, destacamento dos ribossomos no
retículo endoplasmático e aglomeração da cromatina nuclear, essas alterações morfológicas
estão associadas com a depleção nos níveis de ATP, perda da integridade da membrana,
defeitos na síntese de proteínas, danos ao citoesqueleto e danos ao DNA. Dentro de alguns
limites a célula pode repara esses distúrbios se o estímulo for reduzido, retornando assim a
normalidade.
Ao microscópico óptico podemos visualizar duas características que nos permite o
reconhecimento de uma lesão celular reversível: tumefação celular e a degeneração
gordurosa. A tumefação celular acontece quando há um desbalanço eletrolítico resultante
da falha da bomba de íons dependente de energia na membrana plasmática. A degeneração
gordurosa ocorre na lesão hipóxica e é manifestada pelo surgimento de vacúolos grandes no
citoplasma e é comum em células que estão envolvidas no metabolismo de gordura.
Na lesão irreversível a morte celular pode ocorrer por duas vias distintas a apoptose
e a necrose. A apoptose é uma morte celular programada e ocorre mediante a estímulos
fisiológicos, essa via é ativada quando há lesão de DNA, proteínas anormalmente dobradas e
outros eventos específicos. Já a necrose é a via mais comum a vários estímulos fisiológicos e
patológicos e é desencadeada quando a integridade da membrana celular não é mantida e
há uma degradação generalizada dos componentes intracelulares e das células adjacentes, o
que ativa o sistema imunológico causando inflamação.

Necrose

A desnaturação de proteínas intracelulares e a digestão enzimática das células

lesadas conferem o padrão morfológico da necrose. Como as células necróticas não
conseguem manter a integridade de sua membrana celular, seus conteúdos intracelulares
sempre extravasam e podem iniciar um processo inflamatório no tecido afetado, além de
lesar as células adjacentes com seu conteúdo lisossomal no meio intersticial.
Microscopicamente as células necróticas apresentam uma eosinofilia aumentada em função
da perda de RNA citoplasmático e da desnaturação de proteínas, evidencia-se figuras de
mielina proveniente das membranas lesadas e uma descontinuidade da membrana
plasmática. O núcleo também pode apresentar padrões morfológicos distintos: a) cariólise:
perda de DNA pela ação de endonucleases; b) picnose: retração nuclear; c) fragmentação do
núcleo picnótico e estas duram no máximo dois dias até que o núcleo desaparece
completamente.
A necrose pode apresentar padrões morfológicos distintos e seu reconhecimento nos
fornece informações importantes sobre sua causa:
a) Necrose de coagulação: neste tipo de necrose a integridade do tecido permanece por
alguns dias, até serem fagocitados pelos leucócitos. Supõe-se que a lesão atina a
célula tão intensamente que degrada todos os seus componentes citoplasmáticos
inclusive às enzimas, evitando assim que haja a degradação do tecido lesado. Uma
área localizada que tenha sofrido uma necrose de coagulação é chamada de infarto.
b) Necrose liquefativa: é caracterizada pela digestão das células mortas pelas enzimas
lisossômicas, por este motivo não há preservação do tecido. È observada em
infecções bacterianas e algumas fúngicas. O material necrótico tem um aspecto
amarelo viscoso em função da presença de leucócitos mortos e é chamado de pus. A
morte por hipóxia de células no SNC apresentam um padrão de necrose liquefativa e
não se sabe por quais razões.
c) Necrose gangrenosa: ao é um padrão específico de morte celular, mas é um termo
muito utilizado na pratica clinica que serve para designar a necrose de todo um
membro que acomete várias camadas da pele, pode ocorrer ainda à coexistência de
uma necrose liquefativa proveniente de infecção bacteriana secundária, originando a
gangrena úmida.
d) Necrose caseosa: é muito encontrada em focos de tuberculose e apresenta uma
aparência esbranquiçada, com aspecto de queijo. Ao microscópico apresenta um
aglomerado de células mortas, rompidas circundadas por uma borda inflamatória
nítida, típica de um foco de inflamação crônica e é conhecida como granuloma.
e) Necrose gordurosa: Se refere a áreas necróticas de destruição gordurosa causadas
pelo extravasamento de lípases pancreáticas na cavidade peritoneal que clivam as
moléculas de triglicerídeos contidas dentro dos adipócitos peritoneais e os ácidos
graxos liberados se combinam com cálcio formando agregados de sabão de cálcio.
Esse tipo de necrose ocorre na pancreatite aguda especificamente.
f) Necrose fibrinoide: Envolve vasos sanguíneos e é decorrente da formação de
complexos antígenos-anticorpo nas paredes das artérias que se combinam com
fibrina que tenha extravasado formando uma aparência amorfa chamada de
fibrinoide na área interna da artéria.

Os principais mecanismos da lesão celular e necrose, seus efeitos bioquímicos e funcionais

são:
a) Redução do ATP
A redução nos níveis de ATP ocorre quando o suprimento de oxigênio e nutrientes
fica reduzidos, quando há danos mitocondriais e em resposta a ação de alguma
toxina. Todos os processos celulares utilizam o ATP como fonte de energia, por este
motivo o mínimo de redução na síntese de ATP pode comprometer todo o
funcionamento celular. Como segunda opção a célula consegue realizar a glicólise
anaeróbica, porém esta perdura por pouco tempo uma vez que as reservas de
glicogênio são rapidamente exauridas, além disso, o subproduto da glicólise
 anaeróbia é o ácido lático e seu acúmulo no meio intracelular leva a uma redução no
pH tornando o ambiente mais ácido, o que interfere diretamente em processos
enzimáticos. Nessas condições as reservas de ATP e a produção caem e a bomba de
sódio e potássio colapsa levando a um desbalanço eletrolítico: um influxo de cálcio,
sódio e água e efluxo de potássio, a visualização microscópica deste evento se dá
pelo edemaciamento celular generalizado (tumefação). O excesso de cálcio no meio
intracelular causa danos mitocondriais e a síntese de proteínas é interrompida pelo
reticulo endoplasmático em função da tumefação da organela que é seguida pelo
rompimento estrutural, onde os ribossomos destacam-se da membrana do RE.
b) Danos mitocondriais
Os danos mitocondriais são causados pelo o excesso de cálcio citossólico pelo
aumento da produção de espécies reativas de oxigênio e pela privação do
suprimento de O2. A lesão mitocondrial se dá pela formação de poros na membrana
celular mitocondrial que ocasiona a perda do potencial de membrana necessário
para a execução da fosforilação oxidativa. Além disso, a lesão mitocondrial permite o
extravasamento de substâncias como o citocromo c que induzem a via apoptótica
pela a ativação das caspases no citossol.
c) Influxo de cálcio e perda da homeostasia do Cálcio
O influxo de cálcio causa danos mitocondriais e também ativa as fosfolipases,
proteases e endonucleases que são enzimas que degradam os fosfolipídeos de
membrana, proteínas celulares e DNA, respectivamente.
d) Acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ERO)
Os ERO são espécies químicas que possuem uma valência livre podendo assim se
ligar a qualquer componente intracelular alterando sai estrutura e/ou função. Os
ERO são produzidos normalmente durante os processos celulares e existem
mecanismos celulares para que evitem seu acúmulo, alterações nesses mecanismos
leva a um acúmulo destas substancias no meio intracelular e assim vários processos
de lesão celular são desencadeados. Fatores exógenos como absorção de energia
ionizante, metabolismo de algumas drogas, metais de transição como ferro
aumentam a produção de ROS no organismo. Os principais mecanismos
antioxidantes são realizados pelas enzimas catalases, superóxido dismutase,
glutationa peroxidase e os principais efeitos dos ROS são:
ROS + Ácidos graxos = degradação da membrana plasmática
ROS + Proteínas = perda de atividade enzimática ou dobramento anormal de
proteínas pela quebra das pontes dissulfeto.
ROS + DNA = metilação = quebra do DNA, mutações.

e) Defeitos na permeabilidade da membrana

Vários fatores podem gerar defeitos na membrana: EROS, redução da síntese de
fosfolipídios, aumento da degradação pelas fosfolipases e anormalidade
citoesqueléticas causadas pelas proteases e estes desencadeiam eventos de
extravasamento do conteúdo intracelular para o interstício causando lesões a células
adjacentes pela degradação enzimática levando a um processo inflamatório que é
típico da necrose.

APOPTOSE
A apoptose é um tipo de morte celular programada que pode ser
desencadeada tanto por fatores patológicos quanto por fatores fisiológicos, sendo
este último mais comum. É muito comum durante o desenvolvimento e ao longo de
toda vida, sua função é eliminar células indesejáveis, que já cumpriram sua função
ou potencialmente perigosas sem ativação do sistema imunológico. Exemplos de
apoptose fisiológica: morte celular durante a embriogênese, morte de linfócitos
 autorreativos; exemplos de apoptose patológica: lesão de DNA por fatores exógenos
e acúmulo de proteínas anormalmente dobradas.
Morfologicamente as principais características de uma célula apoptotica é a
retração celular, a condensação da cromatina, formação de bolhas citoplasmáticas e
de corpos apoptóticos contendo fragmentos celulares. Bioquimicamente os
processos que são a base das alterações morfológicas incluem-se ativação das
caspases que são proteínas que executam e desencadeiam a apoptose, a quebra do
DNA e de proteínas, alterações na membrana que promovem o reconhecimento do
sistema fagocitário.
Todas as células possuem mecanismos que sinalizam a sua viabilidade ou a sua
morte e a apoptose resulta do desequilíbrio desses sinais. O processo de apoptose
pode ser dividido em duas fases: 1) fase de iniciação que é a fase de ativação das
caspases; 2) fase de execução: as caspases iniciam a degradação de componentes
celulares críticos.
A fase de ativação pode ocorrer por duas vias distintas: a via intrínseca e a
extrínseca:
1) Via intrínseca ocorre em função do aumento da permeabilidade mitocondrial
que permite o extravasamento de proteínas pró-apoptoticas e citocromo c para
o citossol. Fatores de crescimento e sinais de sobrevivência estimulam a
produção de proteínas anti-apoptóticas, a ausência destes sinais ativam sensores
de lesão e estresse da família Bcl (BIM, BId, Bad) estes por sua vez ativam
proteínas efetoras (Bax, Bak) que formam oligômeros e inserem na membrana
mitocondrial criando poros de comunicação entre o citossol e o conteúdo
interno da mitocôndria, estes ao extravasarem para o citossol ativam a caspase 9
que inicia o processo apoptótico.
2) A via extrínseca ocorre através da marcação celular com receptores de morte da
família TNF, por exemplo, o Fas. O receptor Fas presente nas membranas
celulares tem seu receptor presente nas membranas dos linfócitos o FasL, assim
se houver a ligação entre o ligante e seu receptor, outros domínios Fas se
acoplam a primeira molécula de Fas formando um sítio de ligação para uma
proteína que contém o domínio de morte e ativa as caspases 8 e 10.

A fase executora se inicia após as caspases desencadeantes 8, 9 e 10 serem

ativadas pelas vias pelas vias extrínseca ou intrínseca elas ativam rapidamente as
caspases que vão executar efetivamente a degradação dos componentes celulares.
Como dito anteriormente a apoptose pode ser de origem fisiológica quanto
patológica:
 Privação de fatores de crescimento: células sensíveis a hormônios que deixam de
receber esse estímulo morrem por apoptose iniciada pela via intrínseca e a ativação
de membros pró-apoptóticos da família Bcl-2.
 Lesão de DNA: estresses genotóxico causados por agentes quimioterápicos ou por
radiação ionizante envolvem o gene supressor tumoral p53 que para o ciclo celular
para dar tempo do DNA se reparar, caso não haja o reparo o gene p53 desencadeia a
via apoptótica pela ativação de membros da família Bcl-2;
 Proteínas anormalmente dobradas: O acúmulo de proteínas mal dobradas causado
por mutações, envelhecimento ou fatores ambientais desconhecidos é chamado de
estresse do reticulo endoplasmático, nessas condições as respostas citoprotetoras
para reduzir a quantidade dessas proteínas são ineficazes e a célula ativa as caspases
e induz apoptose.
 Apoptose mediada por linfócitos T citotóxicos: Os CLTs reconhecem células que
apresentam antígenos estranhos em sua superfície e através de uma enzima
 chamada de perfurina eles fazem um poro na membrana da célula para secretarem
granzimas que ativam uma série de caspases celulares induzindo a apoptose.

Distúrbios na taxa de apoptose pode causar algumas doenças. Uma apoptose defeituosa
aumenta o tempo de sobrevida celular e pode permitir o desenvolvimento de um câncer ou
a manutenção de células autorreativas causando doenças autoimunes. O aumento de taxa
apoptotica leva a uma degradação demasiada de células e podem causar doenças
neurodegenerativas por exemplo. Por isso esse a importância desse processo ser altamente
regulado e programado.

ACÚMULOS INTRACELULARES

Transtornos metabólicos celulares podem ser evidenciados por acúmulos intracelulares de

várias substancias em quantidade anormal, elas podem ser de dois tipos: 1) um constituinte
celular normal em excesso; 2) uma substancia anormal: exógena como um produto
bacteriano ou endógena como um produto de síntese ou metabolismo anormal. Esses
produtos podem se acumular e ser inofensivos para a célula ou serem altamente tóxicos. A
maioria dos acúmulos é atribuída a quatro tipos de anormalidades:
1) Produção em excesso de uma substância endógena normal ou a produção a uma
taxa normal e um metabolismo ineficaz para removê-la.
2) Uma mutação gera uma proteína anormal que se acumula devido à inabilidade de
degradação da mesma.
3) Uma substância endógena normal se acumula por um defeito em enzimas
responsáveis pela sua degradação.
4) Substâncias exógenas se acumulam pela ausência de enzimas para a sua degradação.
Tipos de acúmulos:
LIPÍDICOS
Qualquer tipo de lipídios podem se acumular nas células. O termo esteatose ou
degeneração gordurosa é dado aos acúmulos anormais de triglicerídeos dentro das células
parenquimatosas. As causas da esteatose incluem toxinas, desnutrição protéica, diabetes
melito, obesidade e anóxia. Acúmulos anormais de colesterol são observados em diversos
processos patológicos como aterosclerose (acúmulo nas artérias e aorta), Colesterose
(vesícula biliar), xantomas (macrófagos, tecidos subcutâneos e tendões).

PROTEÍNAS
Acúmulos intracelulares de proteínas geralmente aparecem como gotícula s eosinofílicas
arredondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma. Em algumas formas de amiloidose
proteínas anormais se acumulam nos espaços extracelulares. As principais causas de excesso
de proteínas dentro das células são:
 Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais em doenças renais associadas
à perda de proteína na urina (proteinúria).
 Produção excessiva de proteínas como ocorre em certos plasmócitos envolvidos na
síntese de imunoglobulinas onde o retículo torna-se distendido produzindo grandes
inclusões eosinofílicas chamadas de corpúsculo de Russel.
 Transporte intracelular e secreção defeituosos de proteínas fundamentais: o defeito
da alfa-1-antitripsina o dobramento das proteínas são lentos e há um acúmulo de
proteínas parcialmente dobradas, causando um estresse no reticulo podendo levar a
enfisema.
 Acúmulo de proteínas do citoesqueleto: na doença de Alzheimer emaranhados
neurofibrilares contem neurofilamentos e outras proteínas do citoesqueleto.
  Agregação de proteínas anormais: proteínas anormais ou anormalmente dobradas
podem se depositar nos tecido e interferir com as funções normais. Os acúmulos
podem ser intra ou extracelulares e causam direta ou indiretamente alterações
patológicas, a amiloidose é um exemplo.

DEGENERAÇÃO HIALINA
Alteração dentro do espaço celular que confere uma aparência rósea, vítrea ou
homogênea na coração com H&E. Essa aparência não designa um tipo especifico de acúmulo.
Essa alteração pode ocorrer no espaço extracelular e é comum em hipertensos e portadores
de diabetes melito.

GLICOGÊNIO
É uma reserva de energia pronta para ser consumida em células saudáveis, o excesso
de glicogênio é comum em pessoas que possuem anormalidades no metabolismo de glicose
ou glicogênio. As massas de acúmulo de glicogênio aparecem de forma clara ano citoplasma,
e por ter um aspecto similar a gotículas de gordura e ser dissolvido em fixador aquoso é
necessário uma coloração específica com álcool absoluto para sua fixação e corar com
carmim de Best ou PAS que conferem ao glicogênio uma coloração rósea. O diabetes melito
é o principal exemplo de distúrbio do metabolismo da glicose, distúrbios genéticos
relacionados com o metabolismo do glicogênio são chamados de glicogenoses e há um
acúmulo maciço de glicogênio nas células causando lesão e morte.

PIGMENTOS PATOLÓGICOS

São substâncias anormais que não podem ser metabolizadas ou removidas e podem
ser de origem exógena ou endógena e seu acúmulo não é exclusivamente patogênico. Como
exemplo de pigmentos exógenos temos o carvão e a tatuagem. Já pigmentos como a
melanina, lipofuscina e os derivados da hemoglobina são endógenos.
Pigmentos exógenos
Carvão: encontrado na poeira urbana e é o pigmento exógeno mais comum, ele é assimilado
pelos macrófagos dos alvéolos e transportado para os linfonodos mais próximos, o acúmulo
desse pigmento leva a uma coloração escurecida dos pulmões chamada de antracose e dos
linfonodos envolvidos. Em trabalhadores de minas de carvão o acúmulo é excessivo e pode
levar a quadros de fibrose do tecido pulmonar ou enfisema.

Tatuagem: Os pigmentos inoculados são fagocitados pelos macrófagos na derme e não

suscitam nenhum tipo de resposta inflamatória.

Pigmentos Endógenos

Liposfuscina: Pigmento insolúvel é conhecido como pigmento do desgaste e sugere-

se que ela é derivada da peroxidação de lipídios poliinsaturados de membranas subcelulares.
Embora o seu acúmulo não represente nenhum perigo para o portador ela é o sinal de lesões
por radicais livres e peroxidação lipídica. Ela aparece como um pigmento citoplasmático
perinuclear e castanho-amarelado.
Melanina: Pigmento negro não derivado de hemoglobina que se acumula na pele,
tecido conjuntivo e cartilagem e a pigmentação é conhecida como ocronose.
Hemossiderina: é uma forma de armazenamento de Ferro. Pode acumular devido à
destruição excessiva de hemácias e pela absorção excessiva de Ferro pelo intestino. O ferro é
acumulado nas células em conjunto com a proteína ferritina e forma micelas, a
hemossiderina são agregados de micelas de ferritina. O melhor exemplo de hemossiderose é
o que ocorre nos tecidos após trauma que leva a hemorragia: a equimose comum: Primeiro
os macrófagos fagocitam todo o ferro extravasado no local a fim de recuperá-lo para a
circulação, após a fração heme é convertida a bileverdina e depois a bilirrubina,
paralelamente o ferro liberado é incorporado a ferritina e finalmente a hemossiderina.
  A bilirrubina também deriva da fração Heme da hemoglobina e sofre um processo de
conjugação no fígado que é fundamental para a constituição dos ácidos biliares. Quando a
concentração de bilirrubina no sangue é superior a 3 mg/dL, há o diagnóstico de icterícia. A
icterícia pode ser divida em três tipos: pré-hepática, hepatocítica e pós-hepática: 
A pré-hepática ocorre quando há uma intensa hemólise, fazendo com que a
quantidade de bilirrubina liberada exceda a capacidade de conjugação e eliminação pelo
fígado. Logo, há um predomínio de bilirrubina não-conjugada.
  A hepatocítica se dá quando há uma lesão direta aos hepatócitos, impedindo, assim,
a metabolização da bilirrubina. Há um acúmulo de bilirrubina conjugada e não-conjugada.
  Enquanto isso, quando há obstrução no fluxo normal da bile, a bilirrubina conjugada
não atinge o intestino e, portanto, se acumula causando a icterícia pós-hepática.
 
CALCIFICAÇÕES PATOLÓGICAS
São calcificações que decorrem da deposição anormal nos tecidos de sais de cálcio
juntamente com quantidades menores de ferro, magnésio e outros minerais. Quando a
deposição ocorre lentamente em tecidos que estão morrendo ela é chamada de calcificação
distrófica e se ocorrer rapidamente em tecidos sadios é conhecido como calcificação
metastática.
Calcificação distrófica: è encontrada em áreas de necrose, e quase sempre está
presente nos ateromas em estágio avançado. Pode se desenvolver em valvas cardíacas
envelhecidas ou danificadas. Seu aspecto macroscópicos são grumes brancos finos e
palpáveis como depósitos arenosos pela formação de fosfato de cálcio cristalino: íon cálcio +
fosfolipídeos de membrana === fostato +íons cálcio=== grupamentos se agrupam ==
rearranjo estrutural formando um microcristal que pode propagar-se.
Calcificação metastásica: Ocorre em tecidos normais e sempre quando há
hipercalcemia. As quatro causas principais de hipercalcemia são: (1) aumento de secreção de
paratormônio com aumento da reabsorção óssea; (2) destruição de tecido ósseo; (3)
distúrbios relacionados à vitamina D; (4) insuficiência renal que leva ao acumulo de fosfato e
hiperparatireodismo secundário. É encontrada normalmente na mucosa gástrica, pulmões,
rins, artérias e veias pulmonares. Normalmente não causam disfunção clinica, podem no
máximo causar cálculos renais e déficits respiratórios quando em excesso.
 INFLAMAÇÃO

A inflamação é uma reação natural do organismo a qualquer tipo de injúria celular. É

um mecanismo de defesa que tem como propósito eliminar, neutralizar e remover o agente
injuriante e os componentes do tecido lesado, promovendo o retorno da arquitetura e
função básicas do tecido ou caso o tecido não possa ser reparado há a formação de tecido
fibrótico. A resposta inflamatória tem como principais funções: destruir (fagocitose e
anticorpo), diluir (plasma extravasado), isolar (malha de fibrina) e permitir os processos
reparativos (regeneração ou cicatrização). A inflamação cessa quando o agente injuriante é
eliminado
A resposta inflamatória é inespecífica e apresenta um padrão fisiológico
independentemente do agente injuriante. Os agentes injuriantes podem ser agrupados
como agentes químicos (medicamentos, substâncias químicas), físicos (traumas, raios UV,
temperaturas extremas), patológicos (microorganismos, parasitos), genéticos (distúrbios
genéticos) e imunológicos (alergia, doenças auto-imunes).
Embora a inflamação seja uma resposta essencial ao organismo, por muitas vezes ela
pode ser danosa ao organismo. Quando a inflamação não é devidamente controlada, muito
intensa ou direcionada indevidamente a tecidos sadios, ela traz graves conseqüências ao
organismo pode reduzir a qualidade de vida do indivíduo como na síndrome do intestino
irritável, levar a condições incapacitantes como na artrite reumatóide e levar a morte em
casos extremos como o choque séptico e a aterosclerose. Por este motivo temos uma ampla
gama de medicamentos antiinflamatórios disponíveis no mercado e a pesquisa no
desenvolvimento de fármacos mais potentes e com menos efeitos colaterais não cessa.
Dependendo da sua duração, a inflamação pode ser classificada como aguda ou
crônica. A inflamação aguda dura horas ou poucos dias e é caracterizada por exsudação de
líquidos do plasma e emigração de leucócitos polimorfonucleares, principalmente
neutrófilos, já a inflamação crônica pode ser a persistência de uma inflamação aguda e dura
semanas, meses ou até anos e é caracterizada principalmente pela proliferação de vasos
sanguíneos – angiogênese, pela presença de leucócitos mononucleados principalmente
macrófagos e pela formação de tecido conjuntivo.
Os sinais clínicos que evidenciam o processo inflamatório são calor, vermelhidão,
edema, dor e perda de função, e são chamados de sinais cardinais da inflamação. O calor e a
vermelhidão são decorrentes das alterações vasculares que aumentam o fluxo sanguíneo no
local, o edema é causado pelo aumento da permeabilidade vascular que permite o
extravasamento de liquido para o meio extracelular causando inchaço, a dor é em parte
causada pelo edema que gera pressão nas terminações nervosas e por mediadores químicos
como prostaglandinas e cininas que irritam as terminações nervosas e a perda de função é a
conseqüência final de todas as outras alterações.
Inicialmente, após um estímulo injuriante o material que extravasa de células
lesadas, produtos microbicidas e as células de defesa presentes no tecido conjuntivo
(mastócitos e macrófagos) iniciam a resposta inflamatória através da secreção, produção ou
ativação de substâncias que estimulam várias alterações vasculares e celulares permitindo a
chegada de outros componentes celulares e moleculares participantes do processo
inflamatório. Essas substâncias químicas são chamadas de mediadores químicos e são
responsáveis por coordenar às alterações subseqüentes a injúria e elas exercem papéis no
local da inflamação e também sistêmicos, como a febre por exemplo.
Segue abaixo a sequência de eventos moleculares e bioquímicos que ocorre
imediatamente após a injúria que estão presentes tanto na inflamação aguda quanto na
crônica:
1) O reconhecimento do agente agressor:
Inicia-se pelas células presentes do sistema fagocitário presentes no tecido
conjuntivo, chamadas de células sentinelas, os mastócitos, macrófagos e as células
dendríticas, que reconhecem componentes celulares de células necróticas e lesadas,
micróbios, produtos microbianos e outros tipos de agentes injuriantes, liberando assim o
conteúdo de seus grânulos lisossômicos: citocinas, quimiocinas e histamina que iniciam os
eventos vasculares e permitem o recrutamento de células do sangue para o local da injuria
.
2) Alterações vasculares podem ser organizadas da seguinte forma:
a) Alterações no calibre e fluxo vascular:
Vasoconstrição reflexa transitória que visa a impedir a perda de sangue e abrir novos
leitos capilares na área afetada, porém dura poucos segundos e é seguida por uma
vasodilatação das arteríolas promovida principalmente pela histamina e pelo NO, que levam
um maior aporte de sangue para o local, causando vermelhidão e calor.
A vasodilatação permite um aumento da permeabilidade vascular que leva ao
extravasamento de plasma para o tecido juntamente com vários mediadores químicos,
nutrientes e imunoglobulinas. A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam a
um fluxo sanguíneo mais lento e concentração de hemácias e outras células sanguíneas no
lúmen dos pequenos vasos, como conseqüência a viscosidade do sangue aumenta e os
pequenos vasos dilatam, essa condição é denominada estase ou congestão vascular e é
clinicamente visualizada pela vermelhidão no local afetado.
A estase permite um acúmulo de leucócitos no interior do vaso e ao mesmo tempo
as células do endotélio vascular são ativas e expressão moléculas de adesão (selectinas e
integrinas) permitindo a marginação, rolamento adesão e transmigração dos leucócitos para
o tecido.

b) Aumento na permeabilidade vascular:

Após a exposição a mediadores químicos como a histamina, bradicina,
neuropepetideo substancia P entre outros, ocorre uma contração das células endoteliais que
resulta em espaços interendoteliais aumentados, permitindo o extravasamento de líquido
para o meio extravascular, esse processo costuma ter uma curta duração e é chamado de
transcitose. O fluido extravasado é chamado de exsudado e é um liquido rico em proteínas e
restos celulares.

c) Resposta dos vasos linfáticos:

Os vasos linfáticos também participam da resposta inflamatória, já que são eles os
responsáveis por drenar, filtrar e policiar o líquido extravascular. Durante a inflamação há
também uma proliferação dos vasos linfáticos para dar conta do excesso de líquido no meio
extravascular.

3) Recrutamento dos leucócitos para o local da injúria:

Durante o processo de congestão vascular, os leucócitos reduzem a velocidade pela
qual passam pelo capilar e assume uma posição mais próxima as margens do endotélio, a
marginação. Durante a inflamação, o endotélio é ativado e passa a expressar proteínas de
ligação que permitem o rolamento e adesão ao endotélio. Após o evento de marginação dos
leucócitos ao endotélio, os leucócitos se aderem transitoriamente e se ligam e se desligam
realizando um movimento de rolamento pelo endotélio, gradativamente a velocidade vai se
reduzindo e quando os leucócitos estão em estado de repouso, eles se ligam mais
firmemente ao endotélio e é iniciado o processo de transmigração, que será descrito a
seguir.
 As proteínas responsáveis pelo rolamento e adesão dos leucócitos ao endotélio são
as selectinas e existem três tipos: L- selectina (presente nos leucócitos), E- selectina
(presente no endotélio), P- selectina (presente em plaquetas e no endotélio) e sua expressão
é regulada pelas citocinas liberadas durante o processo inflamatório principalmente Il-1, TNF
e quimiocinas. As interações que ocorrem entre as selectinas e seus ligantes, seja na
superfície do endotélio ou do leucócito, são de baixa afinidade, e são rompidas pelo fluxo
sanguíneo, mas permitem o rolamento pelo endotélio até que o leucócito se ligue mais
firmemente na superfície endotelial através das integrinas, presentes no leucócitos e seus
receptores VCAM-1 e ICAM-1, expressas na superfície endotelial. Durante a inflamação as
quimiocinas são as responsáveis por ativar essas integrinas, que normalmente estão num
estado de baixa afinidade, permitindo a sua ligação com os receptores do endotélio.
Através de um processo chamado diapedese os leucócitos migram através dos
espaços entre as células endoteliais para o tecido extravascular. Esse processo é regulado e
coordenado pela secreção de quimiocinas das células no local da injúria. As quimiocinas são
substancias quimioatrativas que podem ser de origem endógena (Componentes do sistema
complemento, leucotrienos e citocinas) ou produzida por agentes exógenos ((produtos
bacterianos) que promovem a produção de uma rede de filamentos de actina por onde o
leucócito se move até atingir o local onde as quimiocinas estão sendo produzidas.
Uma vez no local da injúria, os leucócitos necessitam ser ativados para realizar suas
funções, essa ativação se dá através de vários tipos de receptores que há superfície dos
leucócitos: 1) receptores do tipo Toll: reconhecem diversas classes de patógenos; 2)
receptores acoplados a PTN G: reconhecem N-metil-formina, que são exclusivamente
bacterianos; 3) Receptores para opsoninas: os micróbios que foram “marcados para morrer”,
= opsonizados por anticorpos, ptns do complemento e lectinas; 4)Receptores para citocinas:
O IFNy é a principal citocina ativadora de macrófagos.

4) Remoção dos agentes agressores

Na inflamação aguda o leucócito predominante é o neutrófilo, mas os macrófagos
também participam do processo de fagocitose. Esse processo pode ser dividido em três
etapas:

a) Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida: ocorre por meio da ligação

de receptores presentes nos leucócitos com resíduos de manose (açúcar típico de parede
bacteriana), receptores para opsoninas (anticorpos IgG e fragmentos C3b do sistema
complemento), por exemplo;
b) Englobamento: Se dá após a ligação entre o leucócito ativado e a partícula a ser
fagocitada e se inicia pela projeções de extensões do citoplasma em torno do alvo, de forma
a abraçá-lo completamente, até que partes do citoplasma se unam e completem o processo
formando um vacúolo fagossomico, isolando o material a ser digerido;
c) Morte e degradação: dentro do fagossoma as partículas ingeridas são destruídas
por espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, assim como pelas enzimas lisossômicas. As
espécies reativas de oxigênio são produzidas dentro do lisossoma após a rápida conversão
do NADPH ao NADP+ pela fagócito oxidase com a liberação do anion superóxido para o
interior do vacúolo fagossomico, por sua vez o anion superóxido é convertido a Hipoclorito,
radical hidroxila, e peroxinitrito, substâncias altamente microbicidas. Durante essa fase pode
ocorrer de alguns desses microbicidas extravasarem para o meio extracelular e causar lesão
a tecido circundantes que estejam íntegros, causando assim dano em células normais,
amplificando os efeitos do agente injuriante.
Alguns leucócitos são ativados por uma classe de citocinas (Il-13 e IL-4) e são
estimulados a produzirem citocinas que exercem efeitos antiinflamatórios e fatores de
crescimento que atuam regulando o processo inflamatório e o processo de reparo e
resolução da inflamação. A inflamação aguda pode ter três desfechos:
i) se resolver por completo, isto é, quando a injúria é eliminada, quando ela é de
curta duração ou ainda quando houve pouca destruição tecidual e as células se REGENERAM;
ii) se resolve por completo, mas o tecido afetado não tem capacidade proliferativa
ou a extensão da lesão é muito grande para ser reparada e a cura se dá por substituição do
tecido conjuntivo por tecido fibroso, um processo denominado FIBROSE;
iii) Não há eliminação do agente injuriante, ou o processo de cura é ineficiente e a
inflamação aguda progride para INFLAMAÇÃO CRÔNICA.

A inflamação aguda pode apresentar alguns padrões morfológicos macro e

microscópicos que irão condizer com a severidade da reação, da causa e do local envolvido,
o que nos fornece indícios das causas da inflamação:

a) Inflamação serosa: derramamento de exsudado fino derivado do plasma ou de

secreção das células mesoteliais, típico de queimaduras ou de infecção viral.
b) Inflamação fibrinosa: é formada por exsudato rico em fibrina que extravasa dos
vasos, comumente ocorre em revestimento das cavidades do corpo como
meninge, pericárdio, pleura.
c) Inflamação supurativa ou purulenta: caracterizada pela grande produção de
exsudato purulento rico em neutrófilos, necrose liquefativa e edema, formado
principalmente por bactérias piogênicas formando abscessos;
d) Úlceras: perda de tecido necrótico inflamado causando um buraco no local, e é
encontrado nas mucosas e pele.

Inflamação Crônica

A inflamação crônica tem uma longa duração: semanas, meses ou anos. Durante
esse período o processo inflamatório e a tentativa de reparo do tecido coexistem. Ela pode
vir de uma progressão da inflamação crônica, ou pode se iniciar insidiosamente, como uma
resposta de baixo grau, sem manifestações de fase aguda, sendo uma das causas mais
comuns de doenças humanas, como a artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e
fibrose pulmonar, câncer, doença de Alzheimer, por exemplo.
Durante o processo inflamatório crônico todos os fenômenos vasculares, exsudativos
e proliferativos que ocorrem na inflamação aguda acontecem, porém os tipos celulares que
predominam são os leucócitos mononucleares: os linfócitos e os macrófagos. Os produtos
dos macrófagos ativados servem para eliminar o agente injuriante e micróbios e inicia
também o processo de reparo, mas também são responsáveis por grande parte da injúria
tecidual nesse tipo de inflamação, pois como o agente em geral é persistente ou difícil de
erradicar, grandes quantidades de citocinas e outros mediadores químicos são liberados. Os
macrófagos são frequentemente recrutados para a área, e a inflamação pode exibir dois
padrões morfológicos: a inflamação crônica específica (granuloma) ou não específica (tecido
de granulação).
O granuloma é formado quando o agente injuriante é difícil de erradicar e então
forma-se um aglomerado de macrófagos ao redor do agente, que fundem suas membranas
formando uma célula gigante multinucleada: a célula epitelioide que perde o seu formato
arredondado e fica achatada, perdendo também a sua capacidade fagocítica, permanecendo
apenas como célula secretora, na tentativa de conter o agente e recrutando mais
macrófagos e linfócitos para a área que formam um cordão linfocitário em torno da célula
gigante. As células gigantes também podem se posicionar perifericamente ao agente,
formando assim as chamadas células de Langerhans, que possuem o seus núcleos
organizados em forma de ferradura ou meia lua em um canto da células, fisiologicamente
não há diferença entre os dois tipos de células gigantes, apenas morfologicamente.
Existem dois tipos de granuloma: a) o de corpo estranho que é formado em torno de
corpos estranhos inertes, que não incitam a resposta imune; b) granuloma imune que é
capaz de ativar o sistema imunológico recrutando linfócitos T para a área, por exemplo,
formado pelo agente etiológico da tuberculose: Mycobacterium tuberculosis é considerado o
protótipo de granuloma imune e tem associado uma necrose caseosa central. O tecido de
granulação ou granulomatoso compreende uma inflamação crônica não específica e nesse
tecido há células de defesa, fibroblastos e novos vasos sanguíneos (angiogênese) que são
responsáveis por levar mais nutrientes ao local afetado.
 
Mediadores químicos
São originados no plasma ou de células e se ligam a receptores específicos na célula alvo e
podem estimular a liberação de outros mediadores. Eles possuem vida curta, têm efeitos em
um ou diversos alvos e podem exercer efeitos diferentes em células diferentes e tem
potencial de causar efeitos danosos em células sadias.

Grupos:
1. Aminas vaso-ativas 
São encontradas pré-formadas nos macrófagos, mastócitos, nos basófilos e nas
plaquetas. As mais importantes são histamina e serotonina.
A histamina encontra-se em mastócitos e é liberada na fase imediata ou inicial da inflamação
provocando vasodilatação e aumento de permeabilidade. Já a serotonina encontra-se no
interior de plaquetas e promove aumento da permeabilidade vascular.

2. Proteases plasmáticas
São componentes do sistema complemento (C3a e C5a), sistema cinina(bradicinina) e
do sistema de coagulação. Suas principais ações são aumento de permeabilidade,
vasodilatação, estímulo de produção de metabólitos do ácido araquidônico, adesão
leucocitária, quimiotaxia e opsonização. A bradicinina em particular pode induzir a contração
do músculo liso e produção de dor por irritação das terminações nervosas do local.
O sistema de coagulação também é formado por proteases plasmáticas. Esse
sistema é ativado pelo fator de Hagemam (XII) liberado em casos de injúria endotelial. A
trombina leva à formação de fibrinopeptídeos cujas funções são aumento de permeabilidade
vascular, quimiotaxia, adesão leucocitária e proliferação fibroblástica. Por outro lado, o fator
Xa promove além de aumento de permeabilidade, exsudação leucocitária.
O sistema fibrinolítico também é composto por proteases o principal componente é
a plasmina que lisa coágulos de fibrina e cliva C3. Os produtos da degradação da fibrina
aumentam a permeabilidade vascular e ativa o fator XII. 

3. Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides)

Estímulos mecânicos, químicos e físicos liberam AA da membrana pela ação das
fosfolipases e a conversão do AA em prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e
lipoxinasse dão pela ação das ciclooxigenases e das lipooxigenases.
As prostaglandinas são produzidas pelos mastócitos, macrófagos, células endoteliais
e outros tipos celulares, elas são produzidas pela ação de duas ciclooxigenases a COX-1 que é
constitutiva (presente normalmente) e a COX-2 que é induzida (em casos de inflamação). Os
principais subtipos de prostaglandinas são PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI (prostaciclina) e o
TXA (tromboxano). O tromboxano é responsável pela agregação plaquetária e um potente
vasoconstrictor e as outras prostaglandinas atuam causando vasodilatação, inibição de
agregação plaquetária, aumento da permeabilidade vascular e dor.
Leucotrienos: são secretados principalmente pelos leucócitos e exercem função
quimioatrentes para outros leucócitos causando agregação e adesão das células ao endotélio
vascular, geração de ERO e liberação de enzimas lisossômicas eles exercem potentes efeitos
vasodilatadores e broncoconstritores.
Lipoxinas: São agentes inibidores da inflamação e suas principais ações são de inibir
o recrutamento de leucócitos e os componentes celulares da inflamação.

4. Fator ativador plaquetário (PAF) 

Trata-se de um fosfolipídeo derivado de membrana de plaquetas, basófilos,

mastócitos, macrofagos e células endoteliais. Os principais efeitos são:

• Ativação e agregação plaquetária

• Vasoconstrição e broncoconstricção quando em altas concentrações
• Vasodilatação e aumento da permeabilidade quando em baixas concentrações
• Adesão leucocitária
• Quimiotaxia
• Degranulação
• Explosão oxidativa 

5. Quimiocinas e citocinas 
São proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, endotélio, células epiteliais e do
tecido conjuntivo. Seus nomes são dados de acordo com a célula produtora. Por exemplo,
citocina produzida por monócitos chamam monocinas e assim por diante.
Elas são divididas basicamente em 5 classes funcionais:

• Citocinas que regulam função leucocitária

• Citocinas envolvidas na imunidade natural
• Citocinas que ativam células inflamatórias
• Quimiocinas
• Citocinas que estimulam a hematopoiese. 

Na inflamação, que é o que mais nos interessa nesta seção, as citocinas mais importantes
são fator de necrose tumoral e interleucina 1. Suas ações são vasodilatação e reações de fase
aguda, ou seja, alterações sistêmicas da inflamação como febre, sudorese, anorexia, perda
de pesada etc. 

6. Óxido nítrico (NO) 

Trata-se de um gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e
neurônios específicos. Ele tem ação parácrina, ou seja, age em células próximas ao local de
sua produção. Além disso, o NO possui vida média curta e relaciona-se à enzima NO-
sintetase, que está presente em células endoteliais e em macrófagos. Um estímulo
inflamatório induz produção e liberação de tal enzima pela célula. A consequência disso é a
liberação de NO.
Suas ações principais referem-se ao relaxamento do endotélio (vasodilatação) e
degradação de microrganismos. 
7. Radicais livres do Oxigênio 
Eles são produzidos por neutrófilos quando existem os seguintes estímulos:
exposição a agentes quimiotáticos, imunocomplexos e ação de macrófagos. Seus principais
representantes são superóxido, peróxido de hidrogênio e anion hidroxila.
Pequenos níveis de radicais livres aumentam a expressão da quimiocina, da citocina e de
moléculas de adesão. Por outro lado, altos níveis provocam dano epitelial, ativação de
proteases e lesão de outros tipos de células causando lesão tissular. 

8. Constituintes lisossomais dos leucócitos 

Eles correspondem aos grânulos específicos e azurófilos e causam degradação de
bactérias e debris, potenciação dos efeitos inflamatórios (por se tratarem de proteases) e
lesão tecidual. 

9. Neuropeptídeos 

Eles têm ação inicial. Seu principal representante é a substância P. Suas ações são:
aumento da permeabilidade vascular, transmissão dos sinais de dor, junto com a bradicinina,
regulação da pressão sanguínea e estímulo da atividade secretória de células endoteliais e
imunológicas, acarretando suas ações características
 Reparo tecidual
Um agente injuriante ocasiona uma resposta inflamatória que em seu decorrer além
de neutralizar o agente e eliminá-lo, causa uma destruição do tecido circundante a injúria
levando a lesão celular. Os mediadores químicos exercem papel fundamental na inflamação
orquestrando todo o processo, e alguns deles enviam sinais que permitem o organismo
identificar o término da resposta inflamatória e inicio do reparo tecidual. Algumas citocinas
e fatores de crescimento são responsáveis por desencadear reações nas células e tecidos
adjacentes que permitem um rearranjo estrutural e proliferação celular na área a ser
reparada.
O reparo celular consiste no preenchimento da área lesionada por um tecido
neoformado derivado do parênquima e/ou estroma do local injuriado. Se a cicatrização
ocorrer em grande parte pelo parênquima, chamamos esta de regeneração e, se for feita em
grande parte pelo estroma há a formação de um tecido fibrótico não especializado que é
chamado de cicatriz. Embora a capacidade proliferativa das células e a extensão de uma
lesão sejam os principais fatores que determinam o tipo de reparo outros fatores locais e
sistêmicos contribuem para o curso do processo, podemos destacar:
Sistêmicos:
 Nutricionais: a deficiência de proteína, de vitaminas, em especial a vitamina C
inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização;
 O metabolismo que pode estar afetado por alguma doença, como o diabetes
melito atrasa a cura de feridas pela deficiente irrigação sanguínea ou ainda por
alguma doença de coagulação que retarda o processo de cura pela demora no
processo de coagulação e depósito de fibrina.
 Hormônios, como os glicocorticóides inibem a síntese de colágeno.
Locais:
 Infecção é a causa mais importante que pode retardar um processo de cura por
resultar em inflamação persistente e grandes danos teciduais.
 Fatores mecânicos como o movimento precoce de feridas, por compressão de
vasos sanguíneos pode atrasar o processo de cura.
 A presença de corpos estranhos impedem o processo de cura.
 O tamanho, a localização e o tipo de ferida determinam a progressão do
processo de cura.
 Capacidade de regeneração das células

A capacidade proliferativa das células do corpo podem ser divididas em três

categorias: 1) células lábeis: que estão continuamente no ciclo celular e dividem-se
continuamente; 2) células queiscentes: estão em repouso, mas após um estímulo podem
entrar no ciclo celular e se dividir; 3) células permanentes: são células especializadas que
perderam a sua capacidade de proliferação. Uma reconstrução geral só poderá ocorrer se as
células afetadas forem lábeis ou queiscentes e se a célula lesada for do tipo permanente, o
tecido será substituído por um tecido fibroso formando uma cicatriz. Assim podemos dividir
o processo de reparo em REGENERAÇÃO onde o tecido lesado é substituído por células da
mesma origem daquelas que se perderam, restituindo assim a área lesada em suas
morfologia e fisiologia e CICATRIZAÇÃO que é o processo pelo qual o tecido afetado é
substituído por um tecido mais simples no lugar das células originais, o tecido conjuntivo
fibroso levando a perda permanente de função fisiológica do local
Como na inflamação, os mediadores químicos exercem o papel de orquestrar o
decorrer do processo de reparo. O ponto de referencia para o inicio do reparo é a chegada
dos macrófagos que realizam a limpeza do tecido lesado e dos restos necróticos e também é
o macrófago que libera grande parte das citocinas e fatores de crescimento que orientam os
eventos durante o processo de reparo. Cada evento discorre em função de um ou mais
mediadores. Abaixo seguem as funções e os mediadores envolvidos:
a) Quimiotaxia dos monócitos: Quimiocinas, TNF, PDGF, FGF, TGF-beta.
b) Migração replicação de fibroblastos: PDGF: (Fator de crescimento derivado de
plaquetas) FGF (fator de crescimento de fibroblastos), TGF-beta (Fator de
crescimento transformador beta) e citocinas: TNF, IL-1
c) Síntese de colágeno: TGF-beta e PDGF
d) Replicação de ceratinócitos: KGF (fator de crescimento de ceratinócitos)
e) Secreção de colagenase: PDGF, FGF (fator de crescimento dos fibroblastos), TNF;
inibição feita por: TGF beta
f) Angiogênese VEGF (fator de crescimento endotelial vascular)

De uma forma geral a sequencia de eventos que ocorrem numa cicatrização são:

a) Formação do coágulo sanguíneo: composto por fibrina, fibronectina e componentes

do complemento ele detém o sangramento e fornece base para as células em
migração devido a fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas e em 24 horas os
neutrófilos chegam ao local para efetuar a limpeza de células necróticas e bactérias.
b) Formação do tecido de granulação: Nos primeiros 3 dias há uma intensa proliferação
de fibroblastos e angiogênese que formam o tecido de granulação, que é o ponto de
referencia do reparo tecidual. O tamanho do tecido de granulação formado depende
do tamanho de defeito no tecido criado pela ferida e da intensidade da inflamação.
Em até 7 dias o tecido de granulação preenche toda ferida.
c) Proliferação celular e deposição de colágeno: Ente o segundo e o 5 dia os neutrófilos
são substituídos pelos macrófagos e estes realizam uma verdadeira faxina no local
da ferida e promove a angiogênese e deposição de matriz extracelular pela liberação
de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. # A migração dos fibroblastos é
orientada por quimiocinas e fatores de crescimento PDGF, FGF, TNF e TGF-b, a
subsequente proliferação é orquestrada pelas citocinas IL-1 e TNF e fatores de cresc.
PDGF, FGF, EGF e TGF-b que são liberados pelos macrófagos. # A deposição de
colágeno ocorre nas bordas da ferida e um grupo de células epiteliais adjacentes se
movem ao longo das margens da derme depositando componentes da membrana
basal. # Os macrófagos ainda secretam o FGK e o IL-6 que orientam a migração e
proliferação dos keratinócitos.# A matriz provisória formada é composta por
fibronectina, colágeno tipo III e fibrina e posteriormente é substituída por colágeno
tipo I e a epiderme recupera a sua espessura e arquitetura normais e a
queratinização superficiais;
d) Cicatriz: O infiltrado leucocitário, o edema e aumento da vascularização
desaparecem e o tecido de granulação é substituído por uma cicatriz avascular
composta por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, tecido elástico e
componentes da MEC.
e) Contração da ferida: Ocorre em grandes feridas de superfície e tem a intenção de
ajudar a fechar a lacuna entre as margens dérmicas reduzindo o tamanho da ferida e
é formada por fibroblastos que mediante a estímulos de PDGF, TGF-b e FGF-2
liberados pelos macrófagos ou por precursores da medula óssea ou ainda pela
transição epitelial-mesenquimal de células epiteliais, se transformam em
miofibroblastos e exibem características de células musculares lisas.
f) Remodelamento do tecido conjuntivo: A substituição do tecido de granulação por
uma cicatriz de tecido conjuntivo envolve eventos de síntese e degradação de
componentes da matriz que são coordenados por ftores de crescimento PDGF, FGF,
IL-1 e TNF que controlam tanto a síntese destes componentes na formação do tecido
 de granulação quanto à síntese e ativação de metaloproteinases que degradam os
componentes para a substituição pelo tecido conjuntivo.
g) Recuperação da força tensil: O colágeno tipo I, fibrilar é o principal responsável pela
força tensil no local da cicatriz e a recuperação total na área lesada depende do
acúmulo de colágeno que resiste a degradação durante os primeiros 2 meses após a
injúria e também da reestruturação da posição das fibras após esse período.

Existem dois tipos básicos de cicatrização: a primária (ou por 1ª intenção) e a secundária (ou
por 2 intenção) e elas diferem entre si pela quantidade de tecido de granulação formado:
a) Cicatrização por primeira intenção
Ocorre principalmente em cirurgia e ferimento limpos, sem infecções: as bordas
do ferimento se aproximam e uma pequena quantidade de tecido fibroso é formado.
Neste tipo de ferimento o número de células mortas é pequeno e há ruptura da
membrana basal, ocorre o preenchimento do espaço aberto entre as bordas da ferida
por coágulo, que preenche o ferimento e leva quantidades de fibrina para o local que
induz a migração celular e serve de matriz para a proliferação de fibroblastos e
angioblastos que formaram o tecido de granulação. Durante a inflamação no primeiro
dia (24horas) há o deslocamento de neutrófilos do sangue para o coágulo, no segundo
dia há a projeção de células epiteliais para a membrana basal, no terceiro dia os
macrófagos chegam ao local da inflamação e assumem o processo de limpeza do local,
permitindo o avanço do tecido de granulação no local que é caracterizado por
fibroblastos, angiogênese e grande produção de colágeno. No quinto dia há o máximo de
vascularização e de deposição de colágeno; Na segunda semana o infiltrado de
leucócitos, edema e vermelhidão desaparecem e a cicatriz fica pálida.
O tecido de granulação é o ponto de referencia para o processo de cicatrização,
recebe esse nome devido a sua aparência rósea e granular macroscopicamente e
histologicamente é marcado pela presença de novos vasos sanguíneos e proliferação de
fibroblastos. A quantidade de tecido de granulação que será formado depende do
tamanho do defeito no tecido criado pela ferida e da intensidade da inflamação.
b) Cicatrização por segunda intenção
Ocorre nas seguintes situações: quando a área lesada é extensa e há
incapacidade de unir as bordas da ferida, quando há infecção, presença de material
estranho ou tecido necrótico. Nesta cicatrização há uma grande perda de tecido em
função de intenso processo inflamatório, uma quantidade maior de tecido de granulação
e contração da ferida pela ação de miofibroblastos (fibroblastos diferenciados) o que
leva há uma grande produção de exsudato inflamatório e tecido necrótico assim como a
perda de grande quantidade de tecido levando a uma intensa formação de tecido de
granulação.
É importante destacar que algumas complicações na cura da ferida podem surgir
a partir de alguma anormalidade em um dos componentes do reparo:
a) Formação excessiva de colágeno geram cicatrizes hipertróficas que crescem
além das margens da ferida original. Esse processo parece estar ligado a uma
predisposição individual e costuma aparecer após uma lesão traumática ou
térmica que envolvem as camadas mais profundas da derme.
b) Formação inadequada do tecido de granulação: pode gerar a deiscência da
ferida que decorre de uma pressão no local e é muito comum nas cirurgias de
abdômen no qual um estresse mecânico como o ato de tossir pode causar a
ruptura de uma ferida;
c) Vascularização inadequada da ferida: a irrigação deficiente retardam
significativamente o processo de cura e permite a ulceração da lesão, muito
comuns em portadores de neuropatia periférica diabética.
 d) Formação de quantidade excessiva do tecido de granulação gera uma
protrusão exuberante acima da pele de aspecto amorfo que bloqueiam o
processo de reepitelização (carne esponjosa) e que em alguns casos,
necessita de remoção cirúrgica para o estabelecimento do processo de cura,
mas ainda existem alguns poucos casos que podem se recidivar após a
excisão cirúrgica.
e) A contração excessiva de feridas podem comprometer movimentos e
costumam ocorrer após queimaduras e em geral próximo as articulações.
 

HEMOSTASIA
Hemostasia primária: Ocorre uma vasoconstrição reflexa transitória desencadeada pela
endotelina e em seguida as plaquetas se agregam no local da lesão
Hemostasia secundária: Uma série de reações enzimáticas iniciadas pela formação da
tromboplastina pela ação dos fatores primários, das plaquetas ou tecidos. A tromboplastina
na presença de íons cálcio e de outros fatores plasmáticos converte a protrombina do
plasma em trombina. A trombina transforma o fibrinogênio em fibrina, e esta por ser uma
proteína insolúvel se deposita em cima das plaquetas aderidas no local da lesão em forma de
rede de filamentos formando um tampão que obstrui definitivamente o sangramento. A
protrombina é sintetizada no fígado, e necessita de vitamina K para sua síntese.
Hemostasia terciária: O plasminogênio é convertido em plasmina e ocorre a fibrinólise,
quebra da fibrina, para dissolução do trombo.

DISTÚRBIOS HEMODINÂMICOS
São distúrbios que afetam de alguma forma, a circulação sanguínea de um indivíduo,
levando-o a um quadro patogênico.
 
São eles: isquemia, infarto, trombo, êmbolo, hiperemia, aterosclerose, edema, choque e
hemorragia.

Edema
 
Esse distúrbio é caracterizado por um acúmulo excessivo de líquido no interstício ou
em cavidades do organismo. Ele pode ser de origem inflamatória no caso do exsudato que
possui um alto teor de proteínas plasmáticas em conseqüência do aumento da
permeabilidade vascular ou não inflamatório que é o transudato que é um liquido pobre em
proteínas plasmática, pois há a preservação da permeabilidade vascular. O edema é
facilmente reconhecido macroscopicamente e uma leve pressão com o dedo sob o local
revela uma depressão, um sinal conhecido como edema com cacifo. Microscopicamente se
apresenta como clareamento e separação da matriz extracelular e com um discreto aumento
celular, embora aconteça em órgãos o edema, é mais comumente encontrado nos tecidos
subcutâneos, nos pulmões e no cérebro. O edema pode acontecer de forma local ou
generalizada.
As conseqüências clínicas de um edema variam de apenas desagradáveis ou chegar a
ser fatal. O edema mais comum é o de tecido subcutâneo e sinaliza alguma doença cardíaca
ou renal; o edema pulmonar é freqüente e tem uma relevância clinica considerável, pois
além de trazer dificuldades respiratórias, ainda pode facilitar a infecção bacteriana. O edema
que apresenta o maior risco é o edema cerebral já que pode conduzir a um herniação da
substancia cerebral e evolução do quadro para o óbito.
 
Os principais fatores para que ocorra o edema são:
 Aumento da pressão hidrostática
Causa uma maior saída de fluido do capilar para o interstício e a partir do momento
em que a capacidade dos vasos linfáticos de retornar o líquido em excesso para a
circulação sanguínea é ultrapassada, teremos o desenvolvimento de edema.
 Diminuição da pressão osmótica:
A diminuição na produção de proteínas plasmáticas (principalmente a albumina)
em função de desnutrição protéica, doença hepática grave ou ainda pela perda de
proteína da circulação que ocorre nos casos de síndrome nefrótica no qual há perda
de proteínas pela urina. A redução da pressão leva a um ganho de movimento de
líquido para o tecido intersticial e redução no volume intravascular que ocasiona
uma diminuição da reperfusão renal que desencadeia a ativação do sistema renina
angiotensina que retém o sal e a água nos rins com o intuito de corrigir o déficit de
volume plasmático, porém isso não acontece, pois o nível de proteínas séricas no
sangue continua baixo.

 Obstrução linfática:
Fatores como inflamação crônica com fibrose, tumores, radiação e alguns agentes
infecciosos podem obstruir a via linfática e gerar uma drenagem dos líquidos
intersticiais deficiente originando um linfedema que, em geral é localizado. Um
exemplo importante é o que acontece na parasitose filaríase onde há uma extensa
fibrose linfática que acomete os membros inferiores e os órgãos genitais e é muito
grave, outro exemplo importante ocorre em pacientes que realizaram mastectomia e
houve necessidade da retirada de linfonodos axilares em pacientes com câncer de
mama, o edema afeta os membro superiores pela ineficiência de drenagem dos
líquidos intersticiais em função da ausência dos linfonodos.

 Retenção de Na e H2O por consequência de alterações na bomba de Na/K:

Leva a um aumento da pressão hidrostática devido à expansão do volume de liquido
nos vasos e a diminuição da pressão osmótica coloidal pela diluição causada pelo
excesso de líquido. Normalmente em quadros ICC em que ocorre a ativação do
sistema renina angiotensina e consequente acúmulo de sódio e água pela liberação
do hormônio ADH em resposta ao débito cardíaco diminuído inicialmente esse efeito
é benéfico, mas como o débito cardíaco não é compensado pela retenção de líquido
leva a um acúmulo progressivo de liquido ocasionando o edema nessa patologia.
 Aumento da permeabilidade vascular por eventos inflamatórios.

 
HIPEREMIA
 
A hiperemia decorre de um aumento local de volume sanguíneo. Ela pode ser ativa que leva
a um aumento do fluxo sanguíneo e congestionamento do vaso com excesso de sangue ou
pode ser passiva onde há uma redução do fluxo sanguíneo em um tecido e pode ser local ou
sistêmica.
A hiperemia ativa é ainda subdividida em fisiológica ou patológica e a passiva em local ou
sistêmica.
 
  Quando há aumento do fluxo sanguíneo por aumento da pressão arterial (PA) ou
diminuição da resistência pré-capilar, há uma hiperemia ativa. Ela é fisiológica
por aumento da demanda funcional ou patológica por liberação de mediadores
químicos inflamatórios.
 Quando há aumento do fluxo sanguíneo por diminuição da drenagem venosa ou
aumento da resistência pós-capilar, há uma hiperemia passiva. Ela é local se
afetar apenas um vaso sanguíneo específico e sistêmica se gerar uma estase em
toda circulação.
 
Exemplos:
 Congestão pulmonar aguda: capilares congestionados e com edema septal e
hemorragia intraalveolar.
 Congestão pulmonar crônica: septos espessados, vários macrófagos carregados
de hemossiderina.
 Congestão hepática aguda: veia central e sinusoides distendidos, isquemia de
hepatócitos centrolobulares e apenas uma alteração gordurosa.
 Congestão hepática passiva crônica: região centrolobular depressiva e vermelha
devido à morte celular e as outras regiões estão acastanhadas.

Hemorragia
 
Ao extravasamento de sangue por ruptura de vaso para o meio externo ou cavidades
dá-se o nome de hemorragia, suas causas podem ser traumatismos, aterosclerose, neoplasia
etc. Morfologicamente o nome a ser dado à hemorragia depende do tamanho: petéquias (1
a 2 mm), púrpura (>3 mm), equimose (>1 a 2 cm) e hematoma (> 2 cm).
  A gravidade clinica da hemorragia depende do volume perdido, do local do
extravasamento e da velocidade de perda, perdas rápidas de mais de 20 % do volume total
do sangue pode causar hipovolemia e levar o indivíduo a morte, um hematoma cerebral que
seria simples no tecido subcutâneo, por exemplo, pode causar uma isquemia e deixar
seqüelas ou até levar o indivíduo à morte.

HEMOSTASIA E TROMBOSE
Hemostasia normal é a conseqüência de um processo altamente regulado que
mantêm o sangue em estado líquido dentro das veias e quando necessário permite a
formação rápida de um tampão hemostásico no local de uma lesão vascular. A trombose é
uma patologia da hemostasia que envolve a formação de um trombo dentro de vasos
intactos.
Durante uma lesão vascular a via da hemostasia normal ocorre numa sequencia de
eventos:
1º Lesão inicial: curto período de vasoconstricção reflexa mediado pela endotelina
extravasada do endotélio.
2º Tampão hemostásico primário: é formado pela aderência de plaquetas a matriz
extracelular (MEC) que foi exposta durante a lesão e tem uma atividade altamente
trombogênica, as primeiras plaquetas que chegaram ao local da lesão secretam grânulos que
recrutam mais plaquetas e formão o tampão.
3º Hemostasia secundária: O fator tecidual e a tromboplastina expostos no local da
lesão e em conjunto com o fator VII resulta na geração de trombina que cliva o fibrinogênio
em fibrina insolúvel e esta se deposita sobre as plaquetas formando uma rede de fibrina
impedindo que a velocidade do fluxo sanguíneo arraste o tampão formado.
 4º Formação do tampão permanente: o entrelaçado de plaquetas e rede de fibrina é
consolidado de forma a não permitir que haja uma nova hemorragia. Nesta fase mecanismos
como o plasminogênio tecidual limitam o tampão hemostásico.

Abaixo seguem os papéis de cada ator durante o espetáculo da hemostasia:

a) Endotélio: a formação do trombo é determinada pelo equilíbrio entre as atividades
trombóticas e antitrombóticas do endotélio, fatores como citocinas, traumas,
agentes infecciosos e mediadores plasmáticos ativam as propriedades pró-
coagulantes do endotélio.

Endotélio intacto: Antiplaquetário: A PGI2 e o Oxido nítrico impedem a adesão de

plaquetas ativadas ao endotélio intacto.
Anticoagulante: Regulados pela membrana endotelial intacta
associada a moléculas semelhantes à heparina, trombomodulina e
inibidor da via do fator tecidual.
Fibrinolíticos: produção de plasminogênio que cliva o trombo.
Endotélio lesionado: Efeitos plaquetários: Lesão endotelial expõe a MEC e a adesão
do fator de Von Willerbrand com as plaquetas é permitida.
Efeitos pró-coagulantes: Citocinas, TNF e IL1 induzem a
produção do fator tecidual XII que ativa a cascata de coagulação
extrínseca.
Efeito antifibrinolíticos: secreção de inibidores do ativador do
plasminogênio favorecendo a trombose.

Plaquetas: inicia a formação do tampão hemostásico e é seu constituinte principal. Após o

encontro com o endotélio lesado as plaquetas encontram-se com componentes da MEC elas
(1) se aderem ao endotélio (vWF) e mudam de conformação (ADP) (2) iniciam a secreção de
fatores que recrutam mais plaquetas (TXA2 e ADP) (3) se agregam umas as outras.

Cascata de Coagulação.

Pode ser dividida em duas vias que culminam na ativação do fator X:

A via intrínseca: necessita da exposição de uma carga negativa na superfície do
endotélio e de cininogênio e da pré-calicreína para ativar o fator XII. O fator XII ativado por
sua vez ativa o fator XI e subsequentemente o fator XI ativado ativa o fato IX. O fator IX
ativado + o fator VII (ativado por traços de trombina na circulação se unem através do íon
Cálcio presente nas membranas fosfolipídicas do endotélio e ativam o fator X. O fator X cliva
a protrombina em trombina que por sua vez transforma o fibrinogênio insolúvel presente no
tampão hemostásico em monômeros de fibrina, formando um gel que sela a trombo.
A via extrínseca: Requer a adição de um fator endógeno, por exemplo, uma lesão
tecidual, pois é ativada pela ligação do cofator tecidual (expresso nas células
extravasculares) ao fator VII plasmático formando o complexo FVIIa/FT, este por sua vez,
ativa o fator X que cliva a protrombina em trombina que transforma o fibrinogênio solúvel
circulante no sangue em fibrina, uma proteína insolúvel que se polimeriza no local do
tampão primário através de ligações covalentes. A rede de fibrina semelhante a um gel e
limita o tamanho do trombo impedindo a adesão de novas plaquetas.
O processo de coagulação é restrito aos locais de lesão endotelial, ou seja, onde os
fosfolipídios de membrana estão expostos, e é regulada por três tipos de anticoagulantes
endógenos antitrombinas, proteínas C e inibidor da via do fator tecidual. A dissolução do
trombo é realizada pela proteína chamada plasmina que é gerada a partir do plasminogênio
circulante em sua forma inativa ou por uma via dependente do fator XII.
 Trombina: exerce efeitos pró-inflamatórios pela ativação dos membros da família
PAR

Trombose
 
É a massa sólida formada pela coagulação sanguínea, enquanto trombose é a
solidificação dos constituintes do sangue. Pode ser arterial ou venoso, mas é mais freqüente
nas veias pelo seu calibre menor.  
Para falar de trombo, precisamos falar da Tríade de Virchow. Essa tríade consiste em
alterações no fluxo sanguíneo, lesão endotelial e hipercoagulabilidade do sangue.
 Lesão endotelial: lesões endoteliais expõem a MEC e desencadeiam o processo de formação
do trombo, no entanto um simples desequilíbrio entre as propriedades antitrombóticas e
pró-trombóticas do endotélio é capaz de desencadear a formação de um trombo.
Fluxo sanguíneo: turbulência: causa lesão ou disfunção endotelial e contribui para trombose
arterial e cardíaca. A estase favorece a marginação e agregação celular causando trombo
venoso. Tanto a estase quanto a turbulência alteram o fluxo laminar no lúmen do vaso: a)
Ativa o endotélio e eventos trombóticos; b) rompem o fluxo laminar e permitem o contato
da plaqueta com o endotélio; c) previnem a limpeza e diluição dos fatores de coagulação.
Hipercoaguabilidade: a trombofilia é uma desordem da via de coagulação e normalmente
estão envolvidas mutações que podem ser primárias ou adquiridas às responsáveis por este
quadro trombótico excessivo.
 Mutação pontual do gene do fator V = torna o fator V resistente à clivagem pela
proteína C
 Mutação da protrombina = aumento dos níveis de protrombina
 Elevados níveis de homocisteína = efeitos pró-trombóticos
 Deficiência dos anticoagulantes
 Polimorfismos nos genes dos fatores coagulantes
 Hemofilia A: Fator VII – hemofilia B: fator IX
 Síndrome da trombocitopenia induzida pela heparina: Após a administração de
heparina não fracionada que induz o aparecimento de anticorpos que
reconhecem o complexo de heparina e proteínas semelhantes ao fator
plaquetário na superfície de plaquetas induzindo um estado pró-trombótico
 Síndrome do anticorpo antifosfolipídico= anticorpos se ligam a epítopos das
proteínas plasmáticas impedindo a interação entre os fosfolipídeos e as
proteínas plasmáticas, levando a um quadro de hipercoagulabilidade causando
lesão endotelial pela ativação direta das plaquetas e do complemento pela
interação com os domínios catalíticos dos fatores de coagulação; pessoas com
lúpus podem apresentar a síndrome e a chamamos de secundária.

As linhas de Zahn: são linhas visíveis de fibrina quando se corta o trombo, o que indica que o
mesmo foi formado no fluxo sanguíneo, ou seja, quando o paciente estava vivo.
Tipos de Trombos
 Murais: ocorrem nas câmaras cardíacas ou no lúmen da aorta
 Arteriais: oclusivos e ocorrem nas coronárias, cerebrais e femorais
 Venosa: trombos vermelhos ou estase
 Coágulos pós morten: gelatinosos com uma porção vermelho escura e porção
superior amarela = coágulo brando não laminado.
 Vegetações: trombos nas valvas cardíacas
Destinos do trombo:
Propagação: acúmulo de plaquetas e fibrinas adicionais
Embolização: trombo se desaloja e percorrem a vasculatura.
Dissolução: resultado da fibrinólise
Organização e recanalização: trombos mais velhos tornan-se organizados pela entrada de
células endoteliais, do músculo liso e fibroblastos, canais capilares são formados para o
reestabelecimento do fluxo sanguíneo.

Conseqüências clinicas do trombo: Provocam obstrução de artérias e veias e são fontes de

êmbolos. O efeito da trombose depende do local de ocorrência. Pode causar congestão
venosa e edema em vasos circundantes ou embolizar-se nos pulmões e levar a óbito, ou se
embolizar no coração e causar um infarto.
Flebotrombose
T. Venosa: ocorrem nas veias superficiais ou profundas das pernas: safenas: raramente se
embolizam.
T. V. Profunda: ocorre nas grandes veias da perna, no nível ou acima do joelho e pegam a
veia femoral, ou ilíaca e com freqüência causam embolia e infarto pulmonar.
Trombose arterial e cardíaca
Arterosclerose é a principal causa de trombose arterial pela associação a perda de
integridade do endotélio e com o fluxo anormal, o infarto do miocárdio pode predispor a
trombos murais e doença reumática cardíaca: cérebro, rins e baço podem ser o destino de
um trombo arterial ou cardíaco.

COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA

Súbito ou insidioso aparecimento de trombos de fibrina disseminados na circulação, eles são
facilmente identificados a microscopia e podem causar insuficiência circulatória difusa no
cérebro, pulmões e rins. Para complicar a trombose microvascular consome plaquetas e
proteínas de coagulação e ao mesmo tempo mecanismos fibrinolíticos são ativados,
podendo evoluir para um sangramento grave, é uma complicação a qualquer condição que
leve a uma grande ativação de trombina.

ISQUEMIA
 
É a deficiência no suprimento sanguíneo por diminuição da luz das artérias, arteríolas
ou capilares a determinado tecido ou órgão. Pode ocorrer por causas funcionais como
hemorragia ou por causas mecânicas como obstrução vascular. As consequências dependem
do tipo de tecido afetado, da eficiência da circulação colateral, da velocidade com que se
instala e do grau de redução do calibre da artéria afetada em casos de obstrução.
 
INFARTO
 
É uma área de necrose resultante da interrupção do fluxo sanguíneo arterial ou
venoso; pode ser branco, vermelho e séptico. Quase todos os infartos decorrem da oclusão
arterial trombótica ou embólica.
 Infarto vermelho (hemorrágico): ocorre em órgãos de dupla circulação onde há oclusão
arterial ou oclusão venosa. Nesse tipo, a circulação dupla leva a hemorragia secundária.
Infarto branco: também chamado anêmico ou isquêmico, se dá por obstrução arterial em
órgãos de circulação terminal, apresentando uma área branca.
Infarto séptico: se dá por vegetações bacterianas nas válvulas cardíacas formando trombos
e, consequentemente, êmbolos. O infarto é convertido em abscesso.
Fatores que influenciam no desenvolvimento do infarto:
Natureza do suprimento vascular: dupla circulação ou circulação simples
Taxa de desenvolvimento da oclusão: se for lenta a perfusão sanguínea pode se
reestabelecer e não causa o infarto.
Vulnerabilidade a hipóxia: Neurônios morrem em hipóxia de 3 a 4 minutos....
Teor de oxigênio sanguíneo: condições de anemia ou cianose do paciente, o tornam mais
sensíveis.

 
Êmbolo
 
É uma massa intravascular solta que pode estar no estado sólido, líquido ou gasoso e é
carregada pelo sangue até um local distante de seu ponto de origem. As formas raras de
embolo incluem as gotículas de gordura, bolhas de nitrogênio, de colesterol, fragmentos de
tumor, de medula óssea ou até mesmo corpos estranhos. Os êmbolos se alojam em vasos
muito pequenos causando oclusão vascular parcial ou total levando a necrose isquêmica no
local.
 
Embolia pulmonar: Em mais de 95% dos casos ela se origina de TVP da perna. Os trombos
fragmentados derivados da TVP são canalizados progressivamente para o lado direito do
coração antes de colidir na vasculatura arterial pulmonar, ele pode ocluir a artéria pulmonar
principal, impactar-se através da bifurcação da artéria pulmonar ou distribuir-se nas
arteríolas menores ramificadas. Uma vez apresentando o quadro o paciente apresenta risco
aumentado de desenvolver outros.
Tromboembolismo Sistêmico: São êmbolos que ocorrem na circulação, e a maioria surgem
através de trombos murais cardíacos ou estão associados a infartos da parede ventricular ou
dilatação atrial esquerda e fibrilação.
Embolia Gordurosa e de medula óssea: Podem ocorrer após a fratura de ossos longos ou
traumas em tecidos moles e queimaduras. Ou ainda podem entrar na circulação após a
ruptura dos sinusoides vasculares medulares ou das vênulas.
Embolia Gasosa: As bolhas gasosas podem coalescer e formar massas espumosas que
obstruem o fluxo vascular.
Embolia de líquido amniótico: è uma complicação ameaçadora no pos partos e a sua causa é
a infusão de liquido amniótico ou tecidos fetais na circulação materna através do
rompimento de uma das membranas placentárias ou ruptura de veias uterinas.
 
 
Aterosclerose
 
É causada, principalmente, por LDL que se adere na camada íntima do vaso sanguíneo e
forma cristais. A partir daí, os cristais são reconhecidos como antígenos e os macrófagos
tentam fagocitá-los, mas não conseguem fazer a digestão e morrem, liberando enzimas
lisossômicas que recrutam células inflamatórias, diminuindo a luz dos vasos e aumentando a
pressão arterial.
 
 Choque

Caracteriza-se pela incapacidade do sistema circulatório de manter a irrigação sanguínea

adequada à microcirculação com consequente perfusão inadequada de órgãos vitais
causando uma hipóxia. Logo, o choque causa hipoperfusão sistêmica pela redução do débito
cardíaco (DC) e do volume de sangue circulante.
 
Há cinco tipos de choque: 2 da macrocirculação e 3 da microcirculação, respectivamente:

1 - Cardiogênico – alterações no miocárdio que impossibilitam que o coração bombeie

adequadamente o sangue (ex: infarto, insuficiência cardíaca esquerda)
2 - Hipovolêmico - diminuição de líquidos do organismo, diminuição do retorno venoso e do
DC (ex: hemorragia, desidratação por queimadura)
3 - Séptico – bactérias, principalmente Gram negativas, liberam endotoxinas que promovem
uma vasodilatação, diminuindo o retorno venoso e o DC.
Fatores que contribuem para o choque séptico:
 Ativação exacerbada dos mediadores inflamatórios: C3a, C5a são anafilotoxinas.
 Ativação e lesão das células endoteliais: Estase e trombose
 Anormalidades metabólicas: Atividade bactericida suprimida pelos neutrófilos
inativados em condições hipoglicemicas geradas pelo excesso de citocinas e
glicocorticóides.
 Supressão Imune: a hiperinflamação pode ativar mecanismos imunossupressores
e também fatores antiinflamatórios.
 Disfunção do órgão: Nutrientes e oxigênio não chegam.
OBS: Síndrome do choque tóxico: um grupo de superantígenos ativam linfócitos T policlonais
ativados que induzem a liberação de altos níveis de citocinas que resulta numa variedade de
manifestações clinicas...
4 - Anafilático – em respostas alérgicas acentuadas onde há aumento da liberação de
vasodilatador (histamina) que diminui o retorno venoso e o DC. Vasodilatação sistêmica e
aumento da permeabilidade vascular generalizado mediado por IgE que resulta em hipóxia e
hipoperfusão tecidual.
5 - Neurogênico – resposta vasomotora com vasodilatação, diminuindo o retorno venoso e o
DC (ex: anestesia peridural) que resulta em hipóxia e hipoperfusão tecidual.

 O choque possui três estágios:

1 - Inicial – perfusão é mantida e há ativação de mecanismos reflexos compensatórios:

barroreceptores, catecolaminas, eixo renina-angiotensina, liberação de ADH e
estimulação simpática generalizada.
2 - Progressivo – hipoperfusão tecidual e início dos desequilíbrios circulatórios, incluindo
acidose pelo acúmulo de ácido lático em função da respiração anaeróbia que torna a
resposta vasomotora menos intensa, levando a vasodilatação generalizada e estase na
microcirculação agravando o débito cardíaco, a lesão anóxica e a CID.
3 - Irreversível – inicia-se após lesões celulares tão graves que, mesmo que os defeitos
hemodinâmicos sejam corrigidos, a sobrevivência não é possível em função da saída das
enzimas lisossômicas e também pode ocorrer da saída da microbiota intestinal extravasar
para o fluxo sanguíneo permitindo uma sepse bacteriano sobreposta.
Doenças Genéticas

Doenças monogênicas: raras e com alta penetrancia. Padrão mendeliano de herança

Doenças cromossômicas: alterações numéricas nos autossomos são raras e com alta
penetrancia. Padrão mendeliano de herança
Doenças poligênicas complexas: polimorfismos pequeno efeito e baixa penetrancia. Não
obedece a padrão mendeliano de herança.

Mutação: alteração permanente no DNA

Mutações em células somáticas: não causam doenças hereditárias, mas podem causar câncer
e malformações congênitas
Mutações pontuais:
 Missense: de sentido trocado: alteram a sequencia das proteínas codificadas; o
códon CTC que codifica o acido glutâmico é trocado pelo CAC, a valina em
pessoas que possuem anemia falsiforme afetando o gene que codifica a cadeia
beta da hemoglobina.
 Nonsense: sem sentido: substituição de um códon decodificante por um códon
de parada: mutação no códon que codifica a glutamina da cadeia beta da
hemoglobina cria um códon de parada (UAG) se o U for substituído por C,
gerando uma tradução incompleta

As mutações podem interferir na síntese protéica em níveis diferentes: transição pode ser
inibida por deleções e mutações pontuais em sequencias promotoras; um processamento
anormal do mRNA pode ser resultado de mutações em introns ou nas regiões de junção
entre íntrons e éxons ou ambos, a criação de um códon de parada em um éxon afeta a
tradução e algumas mutações pontuais podem originar proteínas anormais mesmo quando
não há nenhum tipo de alteração nas etapas de síntese protéica.
Neoplasias
É a proliferação celular descontrolada e autônoma. Em geral há perda ou redução da
diferenciação celular em consequência de alterações nos genes que regulam o crescimento e
a diferenciação. Relembrando, quando a célula perde a especialização, há um aumento da
proliferação.
A persistência dos tumores reside na permanência das alterações genéticas passadas
adiante para o prole das células tumorais, o que permitem uma proliferação excessiva e
desrregulada que é independente do estímulo fisiológico de crescimento. Todas as células
dentro de um tumor surgem de uma única célula que sofreu alterações genéticas e começa a
proliferar desrreguladamente, os tumores são clonais.
Tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são inocentes,
significando que ele permanece localizado e não é capaz de se disseminar para outros sítios
e podem ser removidos com uma simples cirurgia local. No entanto, além de nódulos locais
eles podem ser responsáveis por doenças graves.
Tumores malignos são aplicados a um neoplasma quando ele tem a capacidade de
invadir e destruir as estruturas adjacentes e disseminar para sítios distantes, ou seja,
metastizar.
Componentes básicos do câncer: (1) Células neoplásicas clonais que constituem seu
parênquima; (2) Estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e quantidade
variável de macrófagos e linfócito.
Um suprimento sanguíneo adequado é requisito para as células tumorais viverem e
se dividirem, e se o tecido estromal é escasso, então o neoplasma é mole e carnoso, em
outros casos as células do parênquima estimulam a formação de um estroma colagenoso
abundante, referido como demosplasia (duros).
 
Tabela nomenclatura de tumores
Tecido de origem Benigno Maligno
De origem mesenquimal
Tecido Conjuntivo Fibroma Fibrossarcoma
Lipoma Lipossarcoma
Condroma Condrossarcoma
Osteoma Sarcoma ostogênico
Endoteliais
Vasos sanguíneos hemangioma angiossarcoma
Vasos linfáticos Linfangioma Linfangiossarcoma
Sinóvia Sarcoma sinovial
Mesotélio Mesotelioma
Membranas cerebrais Meningioma invasivo
Céls sanguíneas
Hematopoiéticas Leucemia
Tecido linfoide Linfoma
Músculo
Liso Leiomioma Leiomiossarcoma
estriado Rabdomioma Rabdomiossarcoma
Epitelial
Escamoso estratificado Papiloma Carcinoma de escamosas
Células basais Carcinoma de células basais
Revestimento de glândulas e ductos Adenoma Adenocarcinoma
Papiloma Carcinomas papilares
Cistadenoma Cistadenocarcinoma
Vias respiratórias
Renal
Fígado Adenoma brônquico C. broncogênico
Trato urinário A. tubular renal C. de células renais
Placenta
A. de céls do fígado C. hepatocelular
testicular
Papiloma de c transicionais C. de céls transicionais

Mola hidatiforme Seminoma

Carcinoma embrionário
Melanócitos Nevo Melanoma
Mistos
Salivares Adenoma pleiomórfico T. Misto de origem em G. S.
Primórdio Renal Tumor de Wilms
Teratogênico Teratoma maduro/ Teratoma imaturo/
cisto dermoide teratocarcinoma
  Neoplasias benignas mesenquimais são nomeadas utilizando o prefixo da célula de
origem com o sufixo -OMA, logo uma neoplasia benigna mesenquimal do tecido
cartilaginoso é chamada de condroma. 
Neoplasias malignas mesenquimais são nomeadas utilizando o prefixo da célula de
origem com o sufixo SARCOMA. Se for maligna epitelial, o sufixo é CARCINOMA, logo, o mais
comum é o adenocarcinoma.

Características das neoplasias:

 Benignas: são bem diferenciados, têm crescimento expansivo em pequena
velocidade, possuem pseudocápsula, tem raras e típicas mitoses, não invadem os
vasos, não provocam metástase e, portanto, não apresentam hemorragia e
necrose.
 Malignas: são pouco diferenciados – anaplásicos (perda da capacidade de
diferenciação), pleomorfismo (variação no tamanho e forma), morfologia nuclear
anormal (núcleo hipercromático e irregular); Mitoses bizarras e numerosas;
Perda da polaridade normal (crescimento individual e desorganizado) tem
crescimento infiltrativo rápido, sem pseudocápsula, mitoses frequentes típicas e
atípicas, invadem vasos, provocam metástase e, assim sendo, provocam
hemorragia e necrose.
 
Metaplasia X Displasia

Substituição de um tipo celular por outro X crescimento desordenado; pleomorfismo,

núcleos hipercromáticos grandes.
Neoplasma pré- invasivo: alterações displásicas marcantes que envolvem todo o epitélio ,
porém a lesão é confinada pela membrana basal = carcinoma in situ. A displasia com
frequencia ocorre no epitélio metaplásico, mas nem todo epitélio metaplásico é displasico.
A displasia pode ser encontrada principalmente em epitélios e é caracterizada pela perda da
uniformidade das células individuais, assim como a perda da orientação arquitetônica,
exibem pleomorfismo considerável e frequentemente contem núcleos hipercromáticos
Se as células tumorais romperem a membrana basal o tumor é invasivo e pode metastizar, a
displasia não necessariamente progride para o câncer vai depender da intensidade das
alterações e se elas envolvem toda a espessura do epitélio, caso sejam leves se o estimulo
estressante for retirado, ela progride, se for intensa e atingir toda a espessura do epitélio ela
progride para o câncer.
Quanto mais rapidamente o tumor crescer, mais anaplásico ele for, menor a probabilidade
de ter atividade funcional especializada e se assemelhar as suas células de origem, as células
no câncer podem ser mais ou menos diferenciadas, mas algum grau de desordem de
diferenciação sempre está presente.
Taxa de crescimento: quando um tumor sólido puder ser detectado clinicamente significa
que ele já completou a maior parte de seu ciclo de vida
Tres fatores determinam a taxa de crescimento: tempo de duplicação das células tumorais,
fração de células que se encontram no grupo replicativo e a taxca com que as células são
perdidas ou morrem. O crescimento de tumores não está relacionado com o encurtamento
do ciclo celular. Fração de crescimento é a porção de células que estão em replicação;

Tumores de crescimento rápido podem ter uma renovação celular alta significando que
tanto a proliferação quanto apoptose são altas, porém a taxa de proliferação é maior que a
de morte celular.
Fatores como estimulação hormonal, suprimento sanguíneo adequado e influencias
desconhecidas pode afetar o crescimento tumoral. Tumores malignos demonstram uma
ampla gama de padrões de crescimento, alguns crescem lentamente durante anos e um
certo dia explodem em taxa de crescimento e disseminan-se e pode prvocar a morte em
pouco tempo.
Se as malignas são capazes de invadir vasos e causar metástase, é correto dizer que
somente neoplasias malignas são capazes de se disseminar e se implantar à distância. Essa
disseminação pode ser por três vias: hematogênica (na qual o tumor neoplásico invade os
vasos sanguíneos e faz sua implantação em outra região), linfática (na qual a neoplasia
maligna invade vasos linfáticos e migra até outra área) e transcelômica (na qual a
disseminação é por meio de ductos como o ducto biliar).

Clinicamente, os tumores neoplásicos são classificados em TNM (Tumor, Nódulo e

Metástase).  Esse sistema de classificação é o mais usado para a classificação de tumores
malignos e a descrição de sua extensão anatômica. Basicamente, o sistema TNM está
baseado na avaliação de três componentes: T - a extensão do tumor primário, N - a ausência
ou presença e a extensão de metástase em linfonodos regionais, M - a ausência ou presença
de metástase. A adição de números a estes três componentes indica a extensão da doença
maligna. Assim temos:
T0, T1, T2, T3, T4 | N0, N1, N2, N3 | M0, M1
 
Bases moleculares
 
Agentes ambientais (vírus, radiação) lesam o DNA e se o genoma não se reparar, mutações
genéticas ocorrem ativando proto-oncogenes e inativando genes supressores. Esses proto-
oncogenes ativam o crescimento celular, enquanto os genes supressores de tumor ficam
inativados. Essa incapacidade de reparar a lesão no DNA também pode ocorrer por
mutações genéticas além de agentes ambientais. Junto com isso, há alterações nos genes
que regulam a apoptose. A partir da ativação de proto-oncogenes, inativação de genes
supressores e alteração nos genes que regulam a apoptose há a proliferação celular
descontrolada e a diminuição da apoptose. Acontece uma expansão clonal dessas células
que são capazes de evadir do sistema imune e que sofrem mutações adicionais levando a
uma progressão do tumor. Assim se dá uma neoplasia maligna com invasão e metástase.
 
Essas células afetadas passam por alguns estágios:
1 - fase de iniciação: é o primeiro estágio da carcinogênese, onde células sofrem o efeito dos
agentes cancerígenos ou carcinogênicos que provocam modificações em alguns de seus
genes.
2 - fase de promoção: é o segundo estágio da carcinogênese, onde a célula iniciada é
transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual.
3 - fase de progressão: é o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação
descontrolada e irreversível das células alteradas; nessa fase o câncer já está instalado,
evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.