i

RESUMO

Palavras-chave:
 ii

ABSTRACT

Keywords:
 1

1. INTRODUÇÃO

No Brasil, a prática do uso de fitoterápicos foi disseminada a partir da década de

90, por meio de pesquisas farmacológicas, que objetivaram determinar os princípios ativos ou
mecanismos de ação dos componentes naturais de origem vegetal. Dessa forma, destacou-se
os produtos naturais junto à medicina moderna, com possibilidade de uso da fitoterapia na
Atenção Básica de Saúde 17.
Nos últimos anos, o uso e a eficácia das ervas medicinais no tratamento de várias
doenças têm recebido enorme atenção. Enormes esforços de pesquisa foram feitos na extração
e exame das propriedades dos compostos à base de plantas no tratamento de diferentes tipos
de doenças (por exemplo, câncer) e fornecendo mecanismos detalhados de desempenho de
drogas desses compostos. Entre a vasta gama de ervas medicinais, a Curcuma longa com seu
componente mais ativo a curcumina tem grande destaque.
Entre os compostos de ervas medicinais, os flavonóides são um grande subgrupo
da família de compostos polifenólicos naturais que são resultado do metabolismo secundário
nas plantas. Nos últimos anos, pesquisas têm demonstrado que os flavonóides têm sido muito
eficazes na prevenção e controle de doenças complexas comuns, como o câncer, doenças
cardiovasculares, Alzheimer, acidente vascular cerebral, diabetes, osteoporose e artrite
reumatóide. Além disso, há evidências de sua ação como antivirais, anti-inflamatório e efeitos
antialérgicos de flavonóides.
A pesquisa nos últimos 25 anos aumentou significativamente nossa compreensão
da base genética molecular do câncer. Já se sabe que o câncer é causado por um conjunto de
alterações genéticas moleculares que levam à perda do controle do crescimento e da
diferenciação celular, resultando em crescimento celular incontrolável que eventualmente leva
à formação de tumor. Estudos recentes confirmam os efeitos preventivos e terapêuticos da
curcumina em vários tipos de câncer, indicando que ela pode prevenir ou reduzir a formação
ou disseminação de tumores.
A curcumina exerce seus efeitos anticancerígenos através de uma variedade de
mecanismos. A curcumina inibe e suprime a proliferação de uma ampla gama de células
cancerígenas, que exerce seus efeitos reduzindo a modulação de produtos gênicos
antiapoptóticos, ativando a caspase e regulando positivamente os genes supressores do câncer.
O objetivo com esse trabalho é revisar aspectos bioquímicos, farmacológicos e
perspectiva de uso terapêutico da Curcuma longa L, com ênfase na sua ação
anticarcinogênica no câncer de mama.
 2

2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1. Curcuma longa - Caracterização e classificação botânica

Infere-se que as plantas medicinais são utilizadas na profilaxia ou no tratamento

de doenças pela medicina tradicional, desde a antiguidade, como cuidados essenciais à saúde
1
. Seu uso tem se tornado frequente em países em desenvolvimento e se fortalecido nos países
desenvolvidos, nos quais a medicina alopática é mais utilizada 2. Portanto, a fitoterapia é uma
prática milenar que desde o princípio envolveu conhecimento popular e, mais recentemente, o
conhecimento científico 1.
Em contrapartida, a fitoterapia refere-se ao estudo de plantas medicinais e suas
aplicações na prevenção, controle ou tratamento de enfermidades. Nesse sentido, observa-se
que é notório o crescente interesse, nos últimos anos, por parte dos pesquisadores por este
ramo, com consequente desenvolvimento de várias pesquisas2. Sabe-se que o
desenvolvimento de fitoterápicos inclui a avaliação do extrato de determinada planta, com
todos os compostos bioativos presentes, porém padronizada, com dosagem, riscos e
benefícios estabelecidos 3,4.
Ademais, nas últimas décadas, tem sido compreendido um grande interesse pelo
potencial terapêutico das plantas medicinais. Cerca de 30% dos fármacos prescritos no mundo
são obtidos direta ou indiretamente de plantas. Aproximadamente 50% dos fármacos
desenvolvidos são obtidos a partir de produtos naturais, análogos semissintéticos ou ainda
compostos sintéticos que mimetizam produtos naturais5, ao passo que muitas plantas
medicinais possuem suas atividades como resultado da interação de vários componentes
químicos, com ação aditiva ou sinérgica. Com isso, alguns estudos comprovam que extratos
de plantas medicinais revelaram atividades melhores do que seus compostos isolados em
concentrações equivalentes comparáveis dos componentes ativos 6.
Por consequência, em reconhecimento e para a valorização da utilização de
plantas medicinais pela população, o Ministério da Saúde instituiu em 2006 a Portaria nº 971,
a qual aprova a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no Sistema
Único de Saúde (SUS). Essa portaria tem por objetivo geral garantir à população brasileira o
acesso seguro e o uso racional de plantas medicinais e fitoterápicos, além de promover o uso
sustentável da biodiversidade, o desenvolvimento da cadeia produtiva e da indústria nacional
7
.
 3

Ainda com a intenção de incentivar a utilização de terapias complementares no

SUS e, assim, seguir o que preconiza a Organização Mundial da Saúde (OMS), o Ministério
da Saúde (MS) publicou a Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS
(RENISUS) em fevereiro de 2009 7. A utilização de plantas medicinais reduz custos de
tratamento para a maioria da população. Justifica-se, portanto, sua contribuição significativa
na atenção primária à saúde. Destaca-se assim o açafrão (Curcuma longa L.), presente na lista
da RENISUS 7.
Identifica-se que o uso medicinal da Curcuma longa L. é milenar. Na Índia, seu
uso é datado cerca de 4000 anos a.C.; na China, desde o século VII; nos países Árabes, no
século X; na Europa, no século XIII. Ela foi apreciada inicialmente por seu valor alimentício
com características e propriedades semelhantes ao gengibre, a cúrcuma ganhou espaço por
suas propriedades etnomedicinais, que incluem atividade hepática, gastroprotetora, anti-
inflamatória, antimicrobiana, anti-HIV, hipolipemiante, hipoglicemiante, antitrombótica,
dermatológica, oftalmológica, antioxidante, antineoplásica, além de atuação sobre os tratos
respiratório, reprodutor, digestório e sistema nervoso central 11,12.
As cúrcumas são espécies vegetais pertencente à família Zingiberaceae. O gênero
Curcuma é composto por mais de 80 espécies de rizomas 13. Destaca-se o Curcuma longa L.,
trivialmente conhecido como açafrão, açafroeira, açafrão da índia, açafrão da terra, batatinha
amarela, gengibre dourada ou mangarataia. Em países de língua inglesa são conhecidos como
Tumeric, e Jiang huang em países orientais . Essa espécie é originária da Ásia, mas é
14

amplamente cultivada e consumida no Brasil, popularmente, denominada de açafrão-da-

terra, turmérico, raiz-de-sol, açafrão-da-índia, açafroa e gengibre amarelo. Apesar disso, ainda
há outras sinonímias botânicas como Amomum curcuma Jacq., Curcuma domestica Valeton.,
Stissera curcuma Raeusch 13.
Outrossim, a Curcuma longa L. é uma planta herbácea perene, que mede
aproximadamente um metro de altura, usada na culinária como condimento alimentar. Da raiz
seca e moída se extrai um pó de cor amarelo-alaranjado, insolúvel em água e éter, porém
solúvel em etanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetona e outros solventes orgânicos 15. A sua
distribuição geográfica é cosmopolita. Porém, originariamente, era encontrada sobretudo nas
encostas de morros das florestas tropicais da Índia. Posteriormente, se difundiu pela América
e algumas regiões da Europa 10,14
. Por demandar solo úmido e argiloso para cultivo, é
largamente difundida em regiões tropicais e subtropicais da Ásia, Índia, China e América
Latina. No Brasil, a Curcuma longa L. foi introduzida na década de 80 8,10.
 4

Do ponto de vista nutricional, é rica fonte de carboidratos e fibras. Contém

proteínas e gorduras, mas não há colesterol. Além disso, é rico em piridoxina, vitamina C,
potássio, cálcio, magnésio e fósforo, dentre outros (Tabela 1), tornando-o substancialmente
importante na alimentação 16.

Tabela 1 – Composição nutricional do açafrão (Curcuma longa L.).

Constituintes do princípio Valor nutritivo (kcal) Porcentagem de RDA (%)
Energia 354 17
Carboidratos 64,9 50
Gordura total 9,88 33
Proteína 7,83 14
Colesterol 0 0
Fibra alimentar 21 52,5
Vitaminas Valor nutritivo (kcal) Porcentagem de RDA (%)
Piridoxina 1,80 138
Folates 39 10
Niacina 5.140 32
Riboflavina 0,233 18
Vitamina A 00 00
Vitamina C 25,9 43
Vitamina E 3,10 21
Vitamina K 13,4 11
Eletrólitos Valor nutritivo (kcal) Porcentagem de RDA (%)
Potássio 2525 54
Sódio 38. 2.5
Minerais Valor nutritivo (kcal) Porcentagem de RDA (%)
Manganês 7,83 340
Cálcio 183 18
Cobre 603 67
Ferro 41,42 517
Magnésio 193 48
Fósforo 268 38
Zinco 4,35 39,5
RDA (Recomended Dietary Allowance) - Ingestão Dietética Recomendada
Fonte: Ahmad et al. (2020)16.
 5

A bioatividade da curcumina justifica o seu potencial medicinal, com aplicações

de padrões estruturais químicos isolados, purificados e caracterizados para emprego nos
fitoterápicos naturais da matriz e para a indústria farmacêutica 17. É quimicamente diversa e
até o ano de 2014, cerca de 235 compostos, principalmente compostos fenólicos e
terpenoides, foram identificados 9.

2.2. Propriedades bioquímicas e biodisponibilidade da Curcuma longa

Percebe-se que a parte utilizada para fins medicinais desta planta é o rizoma 14, e a
partir deste obtêm-se um pó amarelo-alaranjado chamado cúrcuma 18, cuja cor é consequente,
principalmente, à presença de curcuminoides polifenólicos, que constituem cerca de 3% a 5%
da maior parte das preparações de cúrcuma 19
. Os curcuminoides possuem diversas
propriedades de interesse, principalmente para as indústrias alimentícias e farmacêuticas,
como atividades antioxidante, antimicrobiana, anti-inflamatória, imunomoduladora e
anticarcinogênica 20. O conteúdo destes pigmentos na cúrcuma pode variar de 3 a 15%, dos
quais a curcumina é o componente majoritário (50-60%), seguida pela demetoxicurcumina
(20-30%) e pela bisdemetoxicurcumina (7-20%) 9, que se estruturam com base na biossíntese,
metabolismo, propriedades físico-químicas e metodologia sintética para o desenvolvimento de
suas diferentes atividades biológicas 17.
De outro lado, os rizomas de cúrcuma possuem em sua composição proteínas,
lipídios, carboidratos, minerais e umidade, cujos teores variam de acordo com a região de
origem da planta. Na cúrcuma indiana, estes valores são de aproximadamente 6,3% de
proteínas, 5,1% de lipídios, 69,4% de carboidratos, 3,5% de minerais e 13,1% de umidade 15.
Além destes constituintes básicos, estão presentes ainda óleos essenciais e pigmentos
curcuminoides, responsáveis pela coloração amarela dos rizomas.
Já a curcumina comercial é constituída de uma mistura dos três pigmentos
curcuminoides, devido à dificuldade de obtenção de quantidades significativas dos compostos
puros 21
. Além do que, a cúrcuma apresenta outras entidades químicas como a tumerina,
tumerona, elemeno, furanodieno, curdiona, bisacurona, ciclocurcumina e germacrona 9.
Quimicamente, a curcumina é um diferuloilmetano [1,7-bis(4-hidroxi3-
metoxifenil) -1,6- heptadieno-3,5-diona], sendo um composto pouco absorvido no trato
gastrointestinal, devido à sua baixa solubilidade em água.
A estrutura da curcumina e dos demais curcuminoides naturais sugerem que sua
via biossintética esteja baseada na utilização de subunidades cinamoil (derivadas do ácido
 6

cinâmico), como ocorre na biossíntese de alguns fenilpropenoides 23,24

. Desse modo, é um
componente derivado caracterizado como um polifenol natural de baixo peso molecular,
sendo considerado o principal componente extraído da cúrcuma 24. Esta é insolúvel em água,
pouco solúvel em éter, e altamente solúvel em álcoois metílicos e etílicos, além de apresentar
alta estabilidade em pH variado, principalmente no pH ácido do estômago 10.
A eficiência da curcumina é limitada devido à baixa biodisponibilidade, por ser
pouco solúvel em água, por ter baixa absorção e ser rapidamente excretada. A curcumina é
estável em meios ácidos e instável em meios neutros e alcalinos, onde se decompõe em ácido
ferúlico e feroil-etilmetano 25.
A absorção dos curcuminoides se dá através do trato gastrointestinal, porém com
baixa biodisponibilidade devido à rápida glucoronidação hepática e intestinal 26. A curcumina
sofre metabolização nos hepatócitos de murinos e seres humanos a curcumina-glicuronídeo,
sulfato de curcumina e tetrahidrocurcumina 27. Os metabólitos são excretados pela bile/urina
.
28

Compreende-se que diversas estratégias têm sido implementadas buscando

aumentar a atividade biológica da Curcuma longa L. De acordo com Ministério da Saúde e
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), a maioria dos estudos reportou
administração de cúrcuma, seus derivados, formas farmacêuticas e isolados por via oral em
uma revisão sistemática 14, seguida das administrações por gavagem, intraperitoneal e tópica,
sendo menos citadas as vias intravenosa e intragástrica.

2.3. Efeito terapêutico da Curcuma longa

A curcumina possui potencial considerável no tratamento de ampla variedade de

doenças. Os efeitos benéficos dos curcuminoides derivados da Curcuma longa L. foram
relatadas na terapêutica de afecções diversas, como diabetes, enfermidades hepatobiliares,
neoplasias, doenças de Parkinson e de Alzheimer, dislipidemias, distúrbios psiquiátricos como
a depressão, catarata, psoríase, osteoporose, enfermidades pulmonares, esclerose múltipla,
epilepsia, doenças renais e síndrome da imunodeficiência adquirida 9. Nesse estudo, foram
evidenciados os efeitos benéficos dos curcuminoides como ação antioxidante, antibacteriana,
antiparasitária, antimalárica, antiaterogênica, antiespasmódica e atividade contra fungos e
leveduras dermatófitas como Trichophyton spp. e Cândida spp.
Outras ações fitoterápicas farmacológicas da Curcuma longa L. relatadas incluem
atividade antidiarreica, diurética, antiescorbútica, antiespasmódica, hepatoprotetora, anti-HIV,
 7

inibição da carcinogênese e anti-inflamatória, além de propriedades anticonvulsivantes,

antiartrítico, sedativa, ação no sistema imune e atividade neuroprotetora 10. Além disso, o uso
da Curcuma longa L. foi estudado como tratamento alternativo na síndrome da tensão pré-
menstrual. Essa alternativa fitoterápica foi eficaz e segura no alívio dos sintomas e melhora da
qualidade de vida das mulheres que sofriam dos episódios 4.
Por último, as atividades antioxidantes da Curcuma longa L. e Curcuma
xanthorrhiza foram comprovadas por meio da determinação sérica da atividade das enzimas
antioxidantes catalase, glutathion reductase, superóxido dismutase, glutationa peroxidase, e
glutationa S-transferase 29. Concluiu-se que as espécies da cúrcuma são fontes potenciais de
antioxidantes naturais, e que podem ser utilizadas sobretudo na suplementação alimentar.

2.3.1. Mecanismos moleculares da ação da curcumina no câncer

A curcumina possui grande potencial para atuar contra vários tipos de câncer. Seu
mecanismo de ação envolve: (1) a supressão da proliferação de células tumorais pela
regulação negativa de produtos gênicos anti-apoptóticos, ativação de caspases e indução de
genes supressores de tumores 32;
(2) supressão da invasão tumoral por regulação negativa das
metaloproteases da matriz e moléculas de adesão da superfície celular 33
; (3) inibição de
citocinas angiogênicas e, consequentemente, da angiogênese 30; (4) efeitos anti-inflamatórios e
citotóxicos 35,36.
Zhu e Bu (2017) 30 descreveram ação antitumoral da C. longa sobre uma linhagem
de células pancreáticas tumorais de humanos, induzindo à apoptose, autofagia e parada do
ciclo celular. Segundo Ooko et al. (2017) 31, a curcumina e outros compostos são citotóxicos
para linhas celulares de diferentes tipos de tumores, com a curcumina exibindo citotoxicidade
mais pronunciada.
Vários estudos pré-clínicos demonstraram efeitos antitumorais da curcumina,
modulando várias vias de sinalização celular em diferentes tipos de câncer, incluindo câncer
colorretal, pancreático, mama, pulmão, hepática, ovário, cabeça e pescoço e próstata 37.
Os efeitos anticâncer da curcumina in vitro e in vivo devem-se principalmente à
ativação de vias apoptóticas nas células cancerígenas, bem como à inibição de mecanismos
relacionados aos microambientes tumorais, como inflamação, angiogênese, invasão e
metástase 34,36.
Em estudo em farmacogenômica, avaliou-se a supressão da curcumina na
proliferação celular por regulação negativa de genes anti-apoptóticos e moléculas de adesão
 8

da superfície celular 33
. Esse substrato atuou como regulador do metabolismo celular e
inibição de citocinas angiogênicas. Os autores levantaram hipótese de que os genes
desregulados afetam a sensibilidade das células tumorais à curcumina.
Os sinais de sobrevivência são regulados positivamente contra a terapia
anticancerígena, a fim de regular a proliferação e a sobrevivência de células cancerígenas. Os
componentes centrais na sobrevivência das células cancerosas incluem o Akt e o fator
nuclear-κB (NF-κB), que pode levar à regulação positiva das proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
A inibição das vias NF-κB pela curcumina pode modificar esses sinais em vários níveis 38 , 39
.
A atividade diminuída de NF-κB foram relatadas em alguns trabalhos como sendo devido à
inibição nuclear e citoplasmática de IκB-β quinase (IKKβ) 40. Em outros trabalhos foi relatado
que o tratamento com curcumina junto com drogas padrão aumentou a inibição do NF-κB 41
.
Da mesma forma, notou-se a atividade de radioterapia aumentada com o uso da curcumina
(NF-κB bloqueado)43. A tabela 3 demonstra as principais biomoléculas com interação
comprovada com a curcumina. E a figura 1 representa os alvos moleculares da curcumina em
diferentes tipos de câncer.

Tabela 3 – Biomoléculas com interação com a curcumina.

Sobrevivência
Fatores de Fatores de Citoquinas Proteínas Proteo-
Receptores celular/proteínas
transcrição crescimento inflamatórias apoptóticas quinases
proliferativas

ERG-1 FGF Prostaglandina Citocromo C MAPK HER-2 Survivin

ERE VEGF TNF PARP EGFR CXCR4 Mcl-1
STAT-1 TGF-β1 IFN Bax ERK EGFR Bcl-xL
STAT-3 TF Interleucinas Caspase-3 IL-1 H2R cIAP-1
STAT-4 CTGF COX-2 Caspase-8 RAK, IL-8R cIAP-2
STAT-5 EGF MCP-1 Caspase-6 PK-A, B e C LDL-R Bcl-2
Notch-1 MaIP Caspase 10 Bcr-Abl ITPR cMyc
NF-κB FADD JNK PCNA
PPAR-γ IKK Ciclina-D1
WTG-1
β-catequina

Fonte: Giordano et al. (2019) 41.

 9

Figura 1: Alvos moleculares da curcumina em diferentes tipos de câncer.

Fonte: Giordano et al. (2019) 41.

A curcumina é um dos polifenóis mais investigados, que aumenta a apoptose em

células cancerígenas através de uma variedade de mecanismos, por exemplo, diminuindo a
ROS intracelular, fosforilação e ativação da via de sinalização da proteína quinase ativada por
mitógeno (MAPK), influxo de Ca e ativação da sinalização da proteína quinase II dependente
de cálcio/calmodulina (CaMKII)44, aumentando a expressão da proteína PI3K/Akt 45,
induzindo a expressão de p5347, regulando miRNAs 48.
Foi relatado que a curcumina aumentou a expressão de Noxa e p53 modulador de
apoptose (PUMA), em última análise, ativa o Bax, Bim e Bak, que são membros da família
Bcl-2 multi-domínio pró-apoptótico. Enquanto isso, a curcumina diminui os níveis de Bcl-2 e
Bcl-xl para facilitar a apoptose49. Isso leva à perda do equilíbrio entre as proteínas Bcl-2 anti e
pró-apoptóticas e ativa o influxo de íons cálcio nas mitocôndrias, diminuindo a
permeabilidade da membrana externa das mitocôndrias, resultando na liberação do citocromo
C citosólico e Smac. Todo esse processo termina com a ativação da cascata de caspases e
produção de apoptossomas, causando apoptose.42
A curcumina tem potencial para interromper o ciclo celular nas fases G0/G1 e/ou
G2/M, regulando positivamente a expressão de p53 seguido por um aumento de p21 (WAF-
1/CIP-1) que leva ao aumento da expressão de Bax, e induz apoptose 46.
 10

Foi relatado que o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e EGFR são
os alvos da curcumina para inibir o crescimento de células50. Portanto, a eficácia da curcumina
como atividade multidirecionada pode ser mais potencial. A curcumina de C. longa tem a
capacidade de inibir os fatores de angiogênese como VEGF e fator de crescimento de
fibroblastos básico (b-FGF) em nível transcricional em uma linhagem celular de câncer de
mama negativo para receptor de estrogênio 51. A inibição de citocinas pró-inflamatórias como
IL-1β e −6 pela curcumina também foi demonstrada. Este fato exibiu os efeitos inibitórios do
crescimento através da inibição das vias NF-κB e MAPK52. Descobriu-se que a curcumina
induz a proapoptose ao inibir a fosforilação de Akt na via MAPK/PI3K, relatada em uma
linhagem de células de câncer de mama53 .
A curcumina também afeta biomoléculas que estão relacionadas com a metástase,
atuando em alvos moleculares que interferem no poder de infiltração das células tumorais.
Motilidade celular, hipóxia, EMT e angiogênese são os principais mecanismos que preparam
as células tumorais para infiltração .
54,55,56
A metástase é definida como uma série de
mecanismos simultâneos que ajudam as células tumorais a ganhar a capacidade de migrar de
seu local primário para outros locais do corpo e aumentar a letalidade do câncer. De acordo
com a pesquisa, as metaloproteinases de matriz (MMPs), TGF-β e TP53 têm papéis essenciais
no gerenciamento de metástases 54,55,56.
A curcumina afeta as proteínas relacionadas à EMT, incluindo vimentina,
fibronectina, β-catenina e E-caderina, juntamente com os genes expressos em células-tronco
cancerígenas, como Nanog, Sox2, e Oct4, e, assim, diminui as características metastáticas das
células cancerígenas 57.
Ainda relacionando os alvos moleculares de desenvolvimento do câncer, que a
curcumina pode regular, cita-se as anormalidades epigenéticas e suas desregulações que são a
base da iniciação do tumor, progressão e resistência à terapia 58 . A metilação do DNA,
modificações de histonas, remodelação da cromatina/nucleossomo e regulação do miRNA são
algumas das alterações epigenéticas que estão envolvidas em uma variedade de características
do câncer.
As histonas deacetilases (HDACs) são uma classe de enzimas relacionadas ao
silenciamento de genes que diminuem o número de grupos acetil das histonas 59. Um dos
efeitos da curcumina é inibir essas enzimas e, assim, regular a proliferação e apoptose de
várias células cancerígenas60. HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4 e HDAC8 podem ser
inibidos pela curcumina60,61,62,63. As histonas acetiltransferases (HATs) são outra classe de
enzimas que também predizem o crescimento e a sobrevivência das células cancerígenas.
 11

Uma dessas enzimas é a p300, que tem sido demonstrada por algumas investigações ser
inibida pela curcumina, seja de forma direta ou indireta64.
Além disso, a curcumina suprime a metilação do DNA na região promotora de
muitos genes relacionados ao câncer, incluindo o gene supressor tumoral Wnt fator inibitório-
1 ou WIF-165, FANCF 66, Nrf2 67, Neurog168, e RARβ2 69
através da diminuição do nível de
DNA metiltransferase 1 (DNMT1) 70 , 71.
A regulação das quantidades de microRNAs é um aspecto recém-descoberto do
efeito da curcumina no campo da terapia do câncer, miR-125-5p, miR-19a, miR-9 e miR-145
são alguns dos miRNAs afetados pela curcumina em câncer de nasofaringe, mama e ovário e
leucemia 48,73.
Em resumo, a curcumina tem como alvo numerosas vias de sinalização de câncer
terapeuticamente importantes, como p53, Ras, PI3K, AKT, Wnt, β-catenina, mTOR
fosfoinositida 3-quinase alvo de rapamicina em mamíferos 34,36,38,39.

2.3.1.1. Mecanismos alvos da curcumina no câncer de mama

Um dos cânceres malignos mais frequentes entre as mulheres e o principal motivo

de morte entre as mulheres é o câncer de mama 74.Para controlar o câncer de mama foi descrito
diferentes estratégias terapêuticas, as quais são subutilizadas. Dessas, especialmente a terapia
antiestrogênica, que é o motivo de cerca de 70% dos casos de câncer de mama, erradica o
câncer de mama do tipo positivo para o receptor de estrogênio (ER). Entretanto, o uso de
terapia de combinação de drogas foi relatado como mais potente tanto para a invasão de
células cancerosas quanto para inibir seu crescimento.
Investigações demostram que o NF-κB, o qual desempenha a função principal na
multiplicação de células de câncer de mama, regula a expressão de mais de 500 genes
distintos cujos produtos estão envolvidos nas vias de sinalização celular. Essas proteínas estão
envolvidas no desenvolvimento de câncer e inflamação. Foi bem descrito que a inibição da
multiplicação e a invasão de células de câncer de mama é resultado da C. longa curcumina
fitoconstituinte, a qual tem potencial para controlar negativamente a expressão do fator NF-
κB 75, 76.
Outro ativador do desenvolvimento do câncer de mama é o receptor 2 do fator de
crescimento epidérmico humano (HER2), um receptor de tirosina quinase (TK) que é membro
 12

da família EGFR. A via de sinalização do EGFR que encontra-se associada à proliferação,

diferenciação, adesão e migração de células, é modulada per curcumina 77,78.
O câncer de mama mostrou efeito inibitório no crescimento e proliferação de
células cancerígena com a curcumina, que regula negativamente a sinalização de EGFR e
reduz os níveis de EGFR e Akt 79,80
. No tratamento dos cânceres de mama positivos para os
receptores HER2-TK, drogas inibindo seletivamente esses receptores seriam capazes de serem
usadas no tratamento. Foi investigado o potencial da curcumina para inibir o HER2-TK, para
controlar o câncer de mama, sozinha ou em conjunto com outras drogas 81,82
. Além disso, a
elevação da atividade da curcumina para suprimir a ação em relação ao HER2, foi descoberta
por Catania et al., a qual ocorre pelo encapsulamento da curcumina no lipossoma 83.
As quinases Akt e mTOR, como já relatado acima, também desempenharam
função na carcinogênese . Como a autofagia induzida pela curcumina e a supressão da via
84,85

ubiquitina-proteassoma em células de câncer de mama são em tempo e de maneira dependente

da dose, foi levantada a hipótese de que essas habilidades da curcumina regulam
negativamente a via de sinalização PI3K/Akt revelando um potencial anticancerígeno da
cúrcuma 86,87
. Foi analisado o efeito sinérgico da curcumina no tratamento de células MCF-7
mais inibidor de PI3K para o tratamento de câncer 88. Observou-se que o Nrf2, que atua como
fator de transcrição para muitos genes codificadores de proteínas envolvidas na
desintoxicação de eletrófilos e ROS, bem como para restaurar ou eliminar as células
danificadas controlando a proliferação e a invasão de células cancerígenas, é modulado com
curcumina 89,90 .
Foi demonstrado em investigações, sobre as células de câncer de mama MCF-7
positivas para ER (receptor de estrogênio), que a curcumina conseguiu inibir a multiplicação
de celular cancerígenas ao frear a expressão ER em genes em direção ao sentido 5’ para o 3’,
a jusante, como pS2 e TGF-beta (fator de crescimento transformador) nessas linhagens
celulares, o qual também é influenciado pela presença de estrogênio. Entretanto, foi descrito
um achado intrigante em um estudo in vitro que demonstrou impacto anti-invasivo da
curcumina sobre células de câncer de mama MDA-MB-231 ER-negativas. Foi relatado que a
curcumina inibiu a propriedade de invadir destas células cancerosas causadoras da invasão
por downregulation e upregulation respectivamente, na estimativa dos níveis de TIMP-1
(inibidor tecidual de metaloproteinase) e MMP-2 (metaloproteinase de matriz) 51. Ademais, foi
explorado em investigações sobre as células de câncer de mama, o potencial de modulação da
expressão de miRNAs na curcumina91.
 13

Foi descrita que a expressão de oncogenes é influenciada pela fitoconstituinte de

C. longa que resultaram na repressão da proliferação e invasividade e ativação da apoptose
em células de câncer de mama, como miR-19a e miR19b; e miRNAs supressores de tumor
incluindo miR-181b, miR-146b-5p, miR-34a, miR-16 e miR-15ª 91.

2.3.1.2. Curcumina como coadjuvante na quimioterapia

As células tumorais podem absorver drogas através da facilitação da difusão, da

transferência passiva e pelo transporte ativo92. A quimiorresistência contra agentes
terapêuticos das células tumorais é desenvolvida por meio da diminuição da absorção de
drogas93. A predisposição reduzida de ligação aos fármacos, que leva à diminuição da
absorção do fármaco, é um processo corriqueiro. Outro recurso é a redução do número de
transportadores94.
Em algumas pesquisas observou-se que, para sobreviver após danos no DNA,
algumas células cancerosas são dependentes da via PI3K/Akt/mTOR. Assim sendo, a
supressão dessa via de sinalização pode impossibilitar o reparo de danos, o que, por sua vez,
eleva a sensibilidade à rádio e quimioterapia 95.
Mudanças reversíveis na expressão de genes são apontadas pela modificação
epigenética sem causar alterações na sequência do DNA 96. A resistência adquirida do câncer
contra os quimioterápicos tem potencial de serem conduzidos pelos mecanismos envolvidos
na epigenética. A resistência a drogas em tumores é ocasionada por diversos padrões de
expressão gênica devido a altas taxas de alterações epigenéticas que acontecem97.
Diferentes estados de transcrição são formados por processos epigenéticos que
conduzem a um caráter heterogêneo dinâmico no universo das células tumorais 98. Como já
apontado, há inúmeros mecanismos que conduzem a alterações epigenéticas, entre os quais, é
bastante averiguado a função dos miRNAs no desenvolvimento de resistência a drogas no
câncer99,100,101. Por conseguinte, para solucionar a resistência a drogas contra o câncer,
direcionar mudanças epigenéticas e miRNAs com polifenóis deve ser uma abordagem
potencial.

1. A curcumina e a doxorrubicina

A doxorrubicina (DOXO) é uma droga anticancerígena pertencente à classe das

antraciclinas, descobertas na Itália há mais de cinquenta anos 102. Atualmente, a DOXO é o
 14

quimioterápico mais eficaz no tratamento do câncer de mama, tendo uma taxa de resposta do
câncer de mama metastático de cerca de 35%103. Entretanto, sua eficácia é limitada em razão
da grande quantidade de efeitos adversos com risco de vida, como a cardiotoxicidade, que
pode levar a cardiopatia. Além disso, outros efeitos colaterais importantes são diarreia,
nefrotoxicidade e hepatotoxicidade105.
Estudos recentes evidenciaram que o uso combinado de curcuma e doxorrubicina
na terapia do câncer de mama parecem ter uma melhora no potencial terapêutico, o que pode
ocorrer através de vários mecanismos104.
Efeitos anticancerígenos de DOX em linhas celulares de câncer de mama
resistentes a MCF-7/DOX e DOX MDA-MB-231/DOX, são aumentados pela curcumina 106
.
Percebe-se uma elevação no acúmulo intracelular de DOX no tratamento com curcumina.
Atividade do membro 4 da subfamília B do cassete de ligação ao ATP (ABCB4) encontra-se
negativamente associado ao efeito mencionado. O efluxo de DOX é reduzido com o
tratamento de células que superexpressam ABCB4 com DOX e curcumina. Ademais, sem
qualquer alteração na sua expressão proteica, a atividade ATPase ABCB4 é suprimida pela
curcumina106.
A DOXO pode aumentar a agressividade de tumores de câncer de mama,
desencadeando a EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition). A Curcurma regula os níveis da
EMT e inibe os reguladores de metástase, incluindo vimentina, β-catenina, p-AKT, p-Smad2
e p-GSK3β, SNAIL e Twist105. Essa inibição foi mediada através da supressão das vias de
sinalização de TGF-β e PI3K/AKT107.
Além disso, o estudo que investigou a eficácia terapêutica combinada por meio de
modelos de câncer de mama in vivo e in vitro revelou que a curcuma sensibilizou as células
cancerígenas resistentes à DOXO de forma efetiva, induzindo à apoptose através da supressão
da via NF-kB64. Este mesmo estudo demonstrou que a combinação de DOXO com curcumina
reduziu a translocação de p65NF-κB para o núcleo, inibiu o cross-talk de NF-κB-p300,
desencadeou a interação p53-p300 e, consequentemente, ativou a apoptose dependente de p53
em modelos de câncer de mama resistentes a DOXO64.
Resultados de um estudo revelaram que a curcumina reduziu a expressão de
Aurora-A, o que estabiliza o p53 e, consequentemente, parada de crescimento e indução de
apoptose, contribuindo para reverter a insensibilidade à doxorrubicina e aumentar a
sensibilidade em MCF-7 e MCF- resistentes a DOXO109.

2. A curcumina e o paclitaxel
 15

O paclitaxel (PTX) é um agente anticancerígeno classificado no grupo dos taxanos

que age reduzindo a mitose através da ligação à β-tubulina ou microtúbulos. Essa ligação gera
uma estabilização dos microtúbulos, bloqueando sua desmontagem e induzindo à parada
mitótica104. O PTX é administrado como terapia de primeira linha em mulheres com câncer de
mama em estágio inicial e metastático por via intravenosa. Entretanto, dentre os efeitos
colaterais gerados, a neuropatia periférica tem relevância importante pela sua alta taxa de
incidência, variando de 57% a 83% em pacientes portadoras de câncer de mama104.
Estudos realizados in vitro e in vivo demonstraram um aumento da eficácia do
PTX quando em combinação com a curcumina para inibir o crescimento do câncer de mama.
O tratamento simultâneo de PTX e curcumina exerceu inibição sinérgica do crescimento e
aumentou o efeito apoptótico e antimigratório de PTX em células MCF-7, além de causar
inibição da expressão de EGFR, ERK1/2 e AKT induzida por PTX em células de câncer de
mama110. Além disso, a combinação do paclitaxel com a curcumina mostrou supressão
aprimorada do crescimento tumoral de maneira dose-dependente no modelo de camundongo
com câncer de mama110.
Além disso, em testes realizados em modelos animais usando a combinação
supracitada, contatou-se uma supressão do crescimento tumoral, redução do tamanho do
tumor e inibição da metástase pulmonar no modelo murinho de câncer de mama 111,112. No
mesmo estudo realizado em ratos portadores de tumor, evidenciou-se que o uso da
combinação de PTX com curcumina suprimiu o NF-κB induzido por PTX em BC e
potencializou seu efeito inibitório de crescimento112.
O eixo de mirRNA-30c/MTA1 detecta como suprimida a resistência ao paclitaxel,
que é visto como uma questão importante no tratamento de câncer mama. A regulação
positiva do microRNA-30c pela curcumina (in vitro) diminui nas células o MTA1, gene 1
associado à metástase113 .

3. A curcumina e o 5-Fluorouracil

O 5-fluorouracil (5FU) é um medicamento anticancerígeno e antimetabólico

análogo de pirimidina da nucleobase uracil que é convertido em vários metabólitos ativos ao
entrar nas células104. O 5FU age como inibidor do ciclo celular, principalmente na fase S do
ciclo, por meio desses metabólitos ativos, que inibem a proliferação de células cancerígenas
através da interferência na síntese de DNA com a supressão da atividade da enzima sintética
 16

de timidilato de nucleotídeos, inibindo, consequentemente, a formação de timidina 3. Além

disso, o 5-fluorouracil potencializa a apoptose e inibe a transcrição de RNA. Isto ocorre
quando ele é incorporado ao RNA em vez do nucleotídeo uracila104.
Em pacientes com câncer de mama, o 5FU está associado a alguns efeitos
colaterais a longo prazo, como o comprometimento cognitivo, cardiotoxicidade,
hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e mielotoxicidade grave, além de sintomas no trato
digestório, como náuseas, vômitos e diarreia114,115.
Verificou-se que a curcumina em associação com o 5FU exerceu um efeito
citotóxico sinérgico mediado através do aumento da apoptose em várias linhagens celulares
de câncer de mama, incluindo MCF-7, MDA-MB-231, SKBR3 e T47D, que são diferentes em
termos de status do receptor e expressão de HER213 116. Os estudos também revelaram que a
curcumina provoca sensibilização das células cancerígenas relacionadas ao câncer de mama
para o 5-fluorouracil através da regulação negativa da degradação de IκBα, fosforilação de
IKK, TS e expressão de NF-κB induzida por 5FU em células de câncer de mama116.
Dessa forma, a curcumina realizou a quimiossensibilização independente e do
status do receptor de câncer de mama e foi mediada por seu impacto regulatório na MAPK e
Akt como upstream e NF-κB como downstream de TS em células de câncer de mama 116.
Outro estudo demonstrou que a curcumina diminuiu a citotoxicidade induzida por 5FU devido
à sua atividade antioxidante ou de supressão nas vias de sinalização pró-sobrevivência em
tumores de mama, exercendo uma função protetora117.

4. A curcumina e a cisplatina

A cisplatina (CIS) é um agente anticancerígeno pertencente ao grupo contendo

platina que entra nas células por transporte ativo, onde inibe a replicação e a transcrição do
DNA, além de induzir danos no DNA e interferir no seu reparo, ocasionando parada do ciclo
celular e morte celular por apoptose104. A CIS tem tido grande relevância no tratamento de
pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) em monoterapia ou em terapia
combinada118. Entretanto, tem sido associado a alguns efeitos colaterais, como
nefrotoxicidade, neurotoxicidade, cardiotoxicidade, gastrotoxicidade, ototoxicidade,
mielossupressão e reações alérgicas119.
Vários estudos tem demonstrado o papel potencial da curcumina na melhora da
atividade anticancerígena do CIS na terapia do câncer de mama 104. Dentre os mecanismos
associados, foi demonstrado que a combinação de CUR com CIS aumentou a sensibilidade
 17

das células MCF-7, MDA-MB-231 e MCF-7 resistentes a CIS (MCF-7 / DDP) ao CIS através
da regulação negativa de FEN1 e aumento da apoptose em tratados células118,120.
Além disso, um estudo realizado in vivo demonstrou que a combinação de
curcumina com a CIS inibiu o crescimento do tumor de mama acompanhado pelo aumento da
expressão do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ) e diminuição
da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em tumores mamários 121.
Outro fator importante descoberto no mesmo estudo, foi a redução da nefrotoxicidade
induzida pela cisplatina, que foi mediada por citocinas pró-inflamatórias incluindo TNF-α, IL-
6, IL-8 e aumento da citocina anti-inflamatória IL-10 em tumores mamários121.
Estudos recentes demonstraram que a combinação da CIS com a curcumina pode
sensibilizar células MCF-7 e MCF-7/DDP para CIS através da ativação de autofagia em
células de câncer de mama 121. Essa quimiossensibilização tem sido relacionada com a
regulação negativa da expressão de CCAT1 e inativação da via PI3K / Akt / mTOR em
células de câncer de mama tratadas122.

5. A curcumina e o tamoxifeno

Posteriormente ao tratamento com agentes antitumorais, evidências indicaram que

alguns produtos gênicos defensores de células são induzidos. Na desintoxicação de compostos
endógenos e exógenos prejudiciais, algumas enzimas essências estão envolvidas na fase I e na
fase II do metabolismo de drogas. Diversas isoformas do citocromo, como a CYP1A2,
CYP1A6, CYP1B1, CYP2B6 e CYP2C19, estão envolvidas na fase I do metabolismo da
droga123. É descrito que a atividade de CYP3A é suprimidada pela curcumina ao mesmo
tempo que eleva a concentração intracelular de rodamina-123 em células MCF-7/ADR123.
A bioatividade do tamoxifeno é ampliada consideravelmente com o tratamento
com curcumina. Conforme evidenciado pela redução da relação AUC metabólito-pai, indica-
se que a curcumina pode suprimir o metabolismo mediado por citocromo do tamoxifeno, um
metabólito ativo do tamoxifeno, em 4-hidroxifamoxifeno. Por conseguinte, é provável que a
supressão do metabolismo do tamoxifeno no fígado e no intestino delgado seja mediada pela
curcumina, a qual medeia a biodisponibilidade expandida do tamoxifeno124 .

2.4. Farmacocinética da curcumina

 18

A curcumina, que tem a estrutura química 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-

heptadieno-3,5-diona, é um composto extraído da Curcuma longa que possui alta eficácia
terapêutica no tratamento de diferentes doenças. No entanto, a administração clínica da
curcumina é difícil devido à sua baixa biodisponibilidade oral, baixa solubilidade em solução
aquosa e degradação em condições fisiológicas126.

De acordo com alguns estudos, a curcumina é biotransformada primeiramente em

diidrocurcumina e tetraidrocurcumina e, posteriormente, convertida em conjugados de
monoglicuronídeos127. Outros estudos em animais demonstraram que a curcumina é
rapidamente metabolizada e conjugada no fígado e então excretada nas fezes com
biodisponibilidade sistêmica limitada127. Além disso, a curcumina é menos solúvel em água e
altamente solúvel em solventes orgânicos, incluindo metanol, etanol, acetona e
dimetilsulfóxido126.

A biodisponibilidade da curcumina é aumentada por moléculas transportadoras,

como nanopartículas poliméricas (polímeros naturais e sintéticos), lipossomas, dendrímeros,
nanopartículas lipídicas sólidas e nanopartículas de ouro, aumentando até mesmo seu índice
terapêutico126. Outro método empregado para aumentar essa disponibilidade é o uso de
agentes que bloqueiam a via metabólica da curcumina em coadministração com a curcumina,
como a piperina, um alcalóide encontrado na pimenta preta (Piper nigrum) e pimenta longa
(Piper longa), pois a piperina é um conhecido inibidor da glucoronidação hepática e
intestinal128.

Com relação aos efeitos adversos, os riscos associados ao uso da curcumina são
mínimos e dependem do número de cápsulas ingeridas e seu tamanho 129,19. Dessa forma, as
reações adversas da curcumina em altas doses são os distúrbios gastrointestinais, dermatite de
contato, elevação das enzimas hepáticas, supressão da agregação plaquetária, inibição da
motilidade espermática in vitro e inibição da síntese de hepcidina 19. Estudos demonstraram
que a administração de doses de até 8g/dia por três meses causaram efeitos adversos mínimos,
e doses superiores a esta se tornaram impraticáveis pelo número de cápsulas que seriam
necessárias para administrar a dose129,19.

Além disso, a Curcuma longa L. apresenta ação fotossensibilizante para pacientes

que recebem o tratamento diário, e o uso prolongado em doses altas pode desencadear úlceras
gástricas em indivíduos que apresentam estômago hipersensível130. A curcuma é descrita
 19

ainda como estimulante hormonal, podendo induzir ao aborto, sendo contraindicada em

gestantes, lactantes e crianças130.

A Curcuma longa L. pode ser usada em várias formulações e posologias. Em geral

pode ser por meio da decocção do rizoma a 1% de 2 a 3 vezes ao dia; Infusão de 20g/l, sendo
recomendado administrar 200 a 300 ml/dia; Tintura de (1:10) recomendado tomar de 2,5 a 5
ml, de 1 a 3 vezes ao dia; Pó micronizado de 100 mg/ cápsula meia hora antes da primeira
refeição; Extrato seco (5:1) recomenda-se 50 a 100 mg/cápsula, ingerido de 2 a 3 vezes ao
dia; Extrato padronizado a 95% de curcuminoides, em cápsulas de 450mg/unidade 3 vezes ao
dia e Extrato fluido (1:1), sendo recomendado de 30 a 80 gotas/dia divididas em 2 a 3
utilizações11.

A Curcuma longa L. interage com outros medicamentos, aumentando os níveis

sanguíneos deles. Seu uso concomitante com anticoagulantes pode desencadear efeitos
aditivos sobre as plaquetas, aumentando o risco de hemorragias, assim como em associação
com AINES7. Além disso, a curcuma reduz o efeito dos imunossupressores, uma vez que
aumenta sua excreção e acelera o metabolismo desses medicamentos11.

O uso concomitante da curcumina e do paclitaxel potencializaram o efeito deste

quimioterápico, inibindo as metástases pulmonares. Os fármacos Oseltamivir e Cotrimoxazol
também tem sua atividade intensificada pelo uso da curcumina11.
 20

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Concluiu-se nesse estudo que os derivados curcuminoides apresentam uma gama

extremamente variada de mecanismos de ações em diversos processos orgânicos, com
potencial em nutrologia e na terapêutica clínica. Com ação comprovada sobretudo como
potente ação antitumoral e neuro protetora.
Pode-se verificar a importância da Curcuma longa L. e seu grande potencial de
utilização. É uma planta com atividades farmacológicas comprovadas para diferentes sistemas
e, consequentemente, vem sendo aplicada em diversas situações nutricionais e clínicas. Por
possuir efeitos antitumorais, é crescente o interesse por estudos básicos e clínicos. A
bioatividade da cúrcuma, ou seja, os curcuminoides, é o principal alvo desses estudos.
Apesar do grande potencial, ainda se faz necessário avaliar a bioatividade dos
derivados da cúrcuma em modelos in vitro, em animais e em estudos clínicos,
especificamente considerando-se a escassez de informações cientificamente relevantes sobre
farmacocinética e farmacodinâmica, incluindo posologia, formulações e vias de
administração. Diante disso, faz-se necessária a condução de novos estudos prospectivos e
controlados para avaliação do potencial como planta medicinal em diferentes sistemas, com
grande potencial de beneficiar a saúde humana e de animais de companhia e de interesse
zootécnico.
 21

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