Definir neoplasia

Neoplasia é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e descoordenado com
o tecido normal, e que persiste mesmo após a cessação do estímulo que a originou. A
neoplasia pode ser benigna ou maligna, dependendo do seu potencial de invasão e metástase.
A neoplasia é causada por alterações genéticas nas células que afetam o controle da
proliferação, diferenciação e apoptose. Essas alterações podem ser herdadas ou adquiridas por
fatores ambientais, infecciosos ou espontâneos.

Diferença de displasia e neoplasia

Displasia é definida como “um crescimento desordenado de células epiteliais que apresentam
alterações morfológicas e funcionais que podem ser reversíveis ou evoluir para uma neoplasia
maligna”. A displasia pode ocorrer em qualquer tecido epitelial, mas é mais comum em locais
onde há exposição a agentes carcinogênicos, como o colo do útero, o esôfago e a mucosa
respiratória. A displasia pode ser classificada em graus de leve, moderada ou severa,
dependendo da extensão e da gravidade das alterações celulares. É considerada uma lesão
pré-neoplásica, ou seja, uma condição que antecede o desenvolvimento de um tumor maligno.

• Displasia refere-se a um crescimento desordenado de células que não são neoplásicas,

mas que apresentam alterações morfológicas e funcionais que podem ser reversíveis
ou evoluir para uma neoplasia maligna12. A displasia pode afetar vários tecidos, como
o epitélio escamoso do colo do útero, o epitélio respiratório e o epitélio glandular do
estômago2. A displasia é classificada em graus de acordo com a severidade das
alterações celulares, sendo leve, moderada ou severa2.
• Neoplasia é uma massa anormal de tecido que apresenta um crescimento autônomo,
excessivo e não coordenado com os tecidos normais, persistindo mesmo após a
cessação do estímulo que a originou12. A neoplasia pode ser benigna ou maligna,
dependendo do grau de diferenciação celular, da capacidade de invasão local e da
presença ou ausência de metástases2. A neoplasia é causada por mutações genéticas
que conferem às células neoplásicas propriedades como autossuficiência nos sinais de
crescimento, resistência à morte celular, potencial replicativo ilimitado, angiogênese,
invasão e disseminação12.

Displasias constituem um espectro de alterações celulares desde a transição entre lesões

adaptativas (displasia de baixo grau) até lesões que precedem o carcinoma invasor (displasia de
alto grau). Atualmente, admite-se que apenas as lesões de alto grau (carcinoma in situ)
apresentam potencial significativo de evolução para o carcinoma invasor. Morfologicamente, as
displasias são lesões caracterizadas por aumento na taxa de proliferação celular associada a
comprometimento da diferenciação celular, evidenciado por aspectos citológicos. Células
displásicas apresentam diferentes graus de atipia, desde alterações leves até moderadas ou
severas. A história natural do desenvolvimento do carcinoma de colo uterino é um exemplo
importante de uma neoplasia maligna na qual as displasias são repercussões morfológicas de
lesões precursoras do câncer, ocorrendo na vigência de infecção crônica por genótipos de alto
risco do vírus do papiloma humano (Human Papillomaviruses – HPV, predominantemente tipos
16 e 18). Durante algum tempo, a hipótese vigente era de que a carcinogênese pelo HPV
ocorresse em um padrão de alterações progressivamente mais graves, como parte de uma
evolução gradativa, culminando na formação de células transformadas. Embora essa sequência
de eventos efetivamente possa acontecer, sabe-se que a maioria das displasias leves regride
espontaneamente. Contudo, algumas lesões progridem rapidamente, sem que exista
documentação da transição entre lesões mais discretas para as mais graves. Por essa razão,
tem sido considerada a hipótese de que lesões displásicas também possam ocorrer
independentemente de carcinogênese, de modo que esses processos patológicos apresentem
história natural distinta. Em outras palavras, o pretenso continuum tem sido questionado
porque displasias leves – também denominadas neoplasias intraepiteliais cervicais (NIC) de
grau 1 (NIC1), ou lesões de baixo grau – poucas vezes progridem, ao passo que alguns estudos
sugerem que estas raramente evoluem para displasias graves (lesões de alto grau, NIC3). A
maioria das lesõesNIC1eNIC3metacrônicas é causada por diferentes genótipos de HPV, o que
sugere que a detecção de um caso NIC1 parece não ser suficiente para determinar o risco de
detecção de umaNIC3 subsequente. É inequívoco que a infecção por genótipos de alto risco do
HPV (p. ex.: HPV 16 e 18) e o desenvolvimento de lesões displásicas no colo uterino são fatores
preponderantes para o desenvolvimento do carcinoma do colo uterino. Essa doença tem
importância principalmente em regiões em desenvolvimento, com condições socioeconômicas
e culturais menos favoráveis. A pesquisa das alterações citológicas associadas à infecção pelo
HPV pela citologia esfoliativa cervicovaginal (isto é, exame de Papanicolau) e a análise
histopatológica das lesões precursoras do carcinoma invasor possibilitam diminuir as taxas de
letalidade da doença, razão pela qual a pesquisa dessas lesões é fundamental para prevenir ou
interromper a história natural do carcinoma do colo do útero.

Relação do carcinoma com HPV

HPV é a sigla para papilomavírus humano, um vírus DNA que apresenta tropismo por células
epiteliais, causando infecções na pele e nas mucosas1. O HPV pode ser classificado em mais de
100 tipos diferentes, sendo alguns deles associados ao desenvolvimento de lesões pré-
neoplásicas e neoplásicas, como verrugas, displasias e carcinomas de células escamosas. O HPV
infecta o núcleo das células escamosas e interfere no seu programa de diferenciação, levando a
alterações morfológicas e moleculares que podem ser detectadas por métodos histológicos,
citológicos e moleculares. O HPV é transmitido principalmente por contato sexual, mas
também pode ser transmitido por outras vias, como vertical (da mãe para o filho) ou horizontal
(por fômites ou autoinoculação). A infecção pelo HPV pode ser assintomática ou manifestar-se
clinicamente por lesões cutâneas ou mucosas, que podem variar em tamanho, forma, cor e
localização4. A prevenção da infecção pelo HPV envolve medidas como uso de preservativos,
vacinação e rastreamento periódico das lesões cervicais por meio do exame de Papanicolau

O carcinoma é um tipo de câncer que se origina de células epiteliais, que são as que revestem a
superfície externa e interna do corpo. O carcinoma pode afetar vários órgãos e tecidos, como a
pele, o pulmão, o cólon, o estômago, o fígado, o pâncreas, a mama, a próstata, o rim, a bexiga,
o ovário, o útero e a tireoide. O carcinoma é classificado de acordo com o tipo de célula
epitelial que dá origem ao tumor, como o carcinoma escamoso, o carcinoma basocelular, o
carcinoma adenoide, o carcinoma ductal e o carcinoma papilar. O carcinoma também pode ser
classificado de acordo com o grau de diferenciação celular, que indica o quanto as células
tumorais se assemelham às células normais do tecido de origem. Quanto mais diferenciado é o
carcinoma, mais benigno ele tende a ser. Quanto menos diferenciado é o carcinoma, mais
maligno e agressivo ele tende a ser.

O carcinoma é um tipo de câncer que se origina de células epiteliais, que são as que revestem
a superfície externa e interna do corpo. O HPV (papilomavírus humano) é um vírus que pode
infectar essas células e causar alterações no seu DNA, levando à formação de lesões pré-
malignas ou malignas. O HPV está associado a vários tipos de carcinoma, como o de colo do
útero, o de pênis, o de ânus, o de vulva, o de vagina e o de orofaringe. No entanto, nem todas
as pessoas infectadas pelo HPV desenvolvem carcinoma, pois existem outros fatores que
influenciam esse processo, como a imunidade, a genética e o comportamento sexual. Além
disso, existem diferentes subtipos de HPV, sendo que alguns são considerados de alto risco
para o desenvolvimento de carcinoma, como o HPV-16 e o HPV-18. Portanto, a relação do
carcinoma com o HPV é que o vírus é um fator necessário, mas não suficiente, para o
surgimento do câncer em células epiteliais.

Definir NIC e HPV

HPV

Os HPVs são vírus DNA que são tipificados com base em sua sequência de DNA e subagrupados
em tipos de alto e baixo risco oncogênico. Os HPVs de alto risco oncogênico atualmente são
considerados como o fator isolado mais importante na oncogênese cervical. Os HPVs de alto
risco também foram detectados em carcinomas de células escamosas vaginais e em um
subgrupo de carcinomas vulvares, penianos, anais, tonsilares e outros carcinomas
orofaríngeos, como detalhado no Capítulo 7. Como observado anteriormente, os HPVs de baixo
risco oncogênico são a causa do condiloma acuminado sexualmente transmitido na região
vulvar, perineal e perianal. Existem 15 HPVs de alto risco oncogênico identificados atualmente.
Do ponto de vista da patologia cervical, o HPV 16 e o HPV 18 são os mais importantes. O HPV
16 isoladamente responde por quase 60% dos casos de câncer cervical, e o HPV 18 responde
pelos outros 10% dos casos; outros tipos de HPV contribuem para menos de 5% dos casos
individualmente. 22 Os fatores de risco para câncer cervical estão relacionados a características
tanto do hospedeiro quanto do vírus, como exposição ao HPV, oncogenicidade viral,
ineficiência da resposta imunológica e presença de cocarcinógenos. 23 Estes incluem: 1.
Múltiplos parceiros sexuais. 2. Parceiro do sexo masculino com múltiplas parceiras sexuais
prévias ou atuais. 3. Idade precoce na primeira relação sexual. 4. Alta paridade. 5. Infecção
persistente por um HPV de alto risco oncogênico, por exemplo, HPV 16 ou HPV18. 6.
Imunossupressão. 7. Certos subtipos de HLA. 8. Uso de contraceptivos orais. 9. Uso de nicotina.
As infecções genitais por HPV são extremamente comuns; a maioria é assintomática e não
causa qualquer alteração do tecido, consequentemente não sendo detectadas no teste de
Papanicolau. O alto pico de prevalência de HPV que ocorre na faixa etária ao redor dos 20 anos
está relacionado ao início da vida sexual, enquanto a subsequente diminuição na prevalência
reflete a aquisição de imunidade e relações monogâmicas. A infecção persistente aumenta o
risco de desenvolvimento de pré-câncer cervical e em seguida carcinoma

HPVs infectam as células basais imaturas do epitélio escamoso em áreas de ruptura epitelial ou
células escamosas metaplásicas imaturas presentes na junção escamo colunar. Os HPVs não
infectam as células superficiais escamosas maduras que cobrem o ectocérvix, a vagina ou a
vulva. A infecção por HPV nestes locais requer lesão do epitélio superficial, permitindo o acesso
do vírus às células imaturas da camada basal do epitélio. O colo uterino, com suas áreas
relativamente grandes de epitélio metaplásico escamoso imaturo, é particularmente vulnerável
à infecção por HPV quando comparado, por exemplo, com a pele e a mucosa da vulva, que são
cobertas por células escamosas maduras. Esta diferença na suscetibilidade epitelial à infecção
por HPV explica a acentuada diferença na incidência de cânceres relacionados a HPV originados
em diferentes locais, e explica a alta frequência de câncer cervical em mulheres ou câncer anal
em homens homossexuais e a frequência relativamente baixa de câncer vulvar e peniano.

NIC

Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) é uma lesão pré-neoplásica que afeta o epitélio do colo
do útero, causada principalmente pela infecção pelo papilomavírus humano (HPV). A NIC é
classificada em três graus, de acordo com a extensão e a gravidade das alterações celulares
observadas ao microscópio2:

• NIC I: corresponde à displasia leve, na qual as células anormais estão restritas ao terço
inferior do epitélio. A NIC I tem baixo risco de progressão para câncer e pode regredir
espontaneamente em até 60% dos casos12.
• NIC II: corresponde à displasia moderada, na qual as células anormais se estendem até
os dois terços inferiores do epitélio. A NIC II tem risco intermediário de progressão para
câncer e pode regredir espontaneamente em até 40% dos casos12.
• NIC III: corresponde à displasia grave ou carcinoma in situ, na qual as células anormais
acometem todo o epitélio, mas não invadem a membrana basal. A NIC III tem alto risco
de progressão para câncer e raramente regride espontaneamente12.

A NIC é uma condição assintomática que pode ser detectada por meio do exame preventivo de
Papanicolau ou da colposcopia. O tratamento depende do grau da lesão, da idade da paciente,
do desejo reprodutivo e da disponibilidade de recursos. As opções de tratamento incluem a
observação clínica, a excisão ou a destruição do tecido afetado.

Neoplasias causadas por vírus

• Leucemia de células T, causada pelo vírus HTLV-1 e HTLV-2, que infectam os linfócitos T
e podem provocar alterações genéticas que levam à proliferação descontrolada dessas
células.
• Carcinoma hepatocelular, causado pelo vírus da hepatite B e C, que podem causar
inflamação crônica e cirrose no fígado, favorecendo o surgimento de mutações e danos
no DNA das células hepáticas1, página 794.
• Sarcoma de Kaposi, causado pelo vírus herpes humano tipo 8 (HHV-8), que infecta as
células endoteliais dos vasos sanguíneos e linfáticos e estimula a produção de fatores
de crescimento e angiogênese, resultando em lesões tumorais na pele e em outros
órgãos.
• Carcinoma cervical e outros carcinomas genitais, causados pelo papilomavírus humano
(HPV), que podem integrar seu DNA ao genoma das células epiteliais infectadas e
inativar os genes supressores de tumor p53 e RB, favorecendo a transformação
maligna dessas células.
O HTLV-1 é etiologicamente associado à leucemia/linfoma de células T. De modo análogo ao
vírus da imunodeficiência humana (HIV), oslinfócitosTCD4+sãoascélulas-alvodatransformação
pelo HTLV-1, que possui tropismo para essas células. A transmissão viral ocorre por meio de
células T infectadas veiculadas por meio do sêmen, do leite materno e do sangue. A infecção
pelo HTLV-1 ocasiona proliferação policlonal de células T.

Vírus de Epstein-Barr (EBV)

Descoberto na década de 1950 em células do linfoma de Burkitt, o EBV participada etiologia

de outros cânceres humanos, como o carcinoma indiferenciado de nasofaringe e parcela dos
casos de linfoma de Hodgkin(forma clássica), linfomas B em pacientes com imunossupressão
(relacionados à infecção peloHIV ou ao transplante de órgãos) e do adenocarcinoma de
estômago com estroma linfoide. O EBV tipicamente infecta linfócitos B e células epiteliais da
orofaringe. Nos indivíduos normais, a infecção latente é mantida sob controle pela resposta
imunitária, de modo que a maioria dos indivíduos adultos permanece assintomática.

O escape da resposta imunitária parece ser evento- -chave no desenvolvimento de câncer

induzido pelo EBV. Nas regiões da África onde o linfoma de Burkitt é endêmico, a
concomitância com outras doenças infecciosas crônicas, como a malária, compromete a
eficiência da resposta do hospedeiro contra o EBV, permitindo a expansão de linfócitos B
infectados.

Estão associados à infecção pelo EBV virtualmente todos os casos do carcinoma indiferenciado
de nasofaringe, uma neoplasia maligna comum no continente asiático (particularmente no sul
da China). Essa doença apresenta comportamento agressivo e seu diagnóstico é
frequentemente efetuado pela detecção de células neoplásicas malignas metastáticas em
nódulos linfáticos de cabeça e pescoço.

Protocolo de rastreamento do colo de útero

O protocolo foi elaborado pelo Ministério da Saúde, em parceria com o Instituto Nacional de
Câncer (INCA) e outras instituições, e está disponível no site do governo1.
O protocolo define os critérios para a realização do exame citopatológico (Papanicolau), que é
o método mais utilizado para o rastreamento do câncer do colo do útero. O exame consiste na
coleta de células da superfície do colo do útero, que são analisadas em laboratório para
identificar possíveis alterações ou lesões precursoras do câncer. O protocolo também
estabelece os intervalos entre os exames, de acordo com a idade e o resultado anterior da
mulher, e as condutas a serem seguidas em caso de resultados anormais, como a realização de
exames complementares (colposcopia, biópsia, teste de DNA-HPV) ou o tratamento das lesões.

O protocolo recomenda que o rastreamento do câncer do colo do útero seja iniciado aos 25
anos de idade para as mulheres que já tiveram atividade sexual, e seja interrompido aos 64
anos, desde que tenham realizado pelo menos dois exames com intervalo de um ano nos
últimos cinco anos, com resultados negativos. O intervalo entre os exames pode variar de um a
cinco anos, dependendo do resultado anterior e do método utilizado. O protocolo também
orienta sobre as situações especiais que requerem um acompanhamento diferenciado, como
as mulheres imunossuprimidas, as gestantes, as portadoras de HIV e as submetidas à
histerectomia.

Meios de formação da carcinogênese

A carcinogênese é o processo de formação de um câncer, no qual células normais são

transformadas em células cancerosas. O processo é caracterizado por alterações nos níveis
celular, genético e epigenético e divisão celular anormal. O processo de carcinogênese é
composto por três estágios: iniciação, promoção e progressão.

No estágio de iniciação, os genes sofrem a ação dos agentes cancerígenos, que provocam
modificações em alguns de seus genes. Nessa fase, as células se encontram geneticamente
alteradas, mas ainda não é possível detectar um tumor clinicamente.

No estágio de promoção, as células geneticamente alteradas sofrem o efeito dos agentes

cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula
maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um
contato longo e contínuo com o agente cancerígeno promotor.

No estágio de progressão, ocorre a multiplicação descontrolada e irreversível das células

alteradas. Neste ponto, a neoplasia encontra-se instalada, evoluindo até que apareçam as
primeiras manifestações clínicas da doença.

Hiperplasia

Hiperplasia é o aumento do número de células de um órgão ou tecido, em resposta a um

estímulo externo. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica, dependendo da causa e do
efeito do aumento celular. A hiperplasia fisiológica ocorre quando há um aumento da
capacidade funcional do órgão ou tecido, como no caso do desenvolvimento das mamas na
puberdade ou na gestação. A hiperplasia patológica ocorre quando há um excesso de
estimulação hormonal ou de fatores de crescimento, que podem levar a um aumento anormal
do órgão ou tecido e até mesmo a uma neoplasia benigna ou maligna.
Construir um paralelo entre a displasia do colo do útero e lesões precursoras de outros sítios
como pele (ceratose actínica) e laringe (displasia)

Um paralelo entre a displasia do colo do útero e lesões precursoras de outros sítios como pele
(ceratose actínica) e laringe (displasia) pode ser feito da seguinte forma:
• A displasia do colo do útero é uma alteração anormal das células da superfície do colo
do útero, que é a parte inferior do útero que se comunica com a vagina. Essa alteração
é causada principalmente pela infecção pelo papilomavírus humano (HPV), que é um
vírus sexualmente transmissível. A displasia do colo do útero pode ser classificada em
graus de gravidade, que vão desde a displasia leve até a displasia grave ou carcinoma
in situ. Se não for tratada, a displasia do colo do útero pode evoluir para câncer
invasivo do colo do útero, que é um dos tipos de câncer mais comuns e letais entre as
mulheres12.
• A ceratose actínica é uma lesão precursora de câncer de pele, que se caracteriza por
uma área áspera, escamosa e avermelhada na pele, geralmente exposta ao sol. Essa
lesão é causada pela exposição crônica aos raios ultravioleta (UV), que danificam o
DNA das células da pele. A ceratose actínica pode ser classificada em graus de
gravidade, que vão desde a ceratose actínica subclínica até a ceratose actínica
hipertrófica. Se não for tratada, a ceratose actínica pode evoluir para carcinoma
espinocelular, que é um tipo de câncer de pele agressivo e invasivo34.
• A displasia da laringe é uma lesão precursora de câncer de laringe, que se caracteriza
por uma alteração anormal das células que revestem a laringe, que é o órgão
responsável pela produção da voz. Essa lesão é causada principalmente pelo
tabagismo, que libera substâncias tóxicas e carcinogênicas que irritam e inflamam a
mucosa laríngea. A displasia da laringe pode ser classificada em graus de gravidade,
que vão desde a displasia leve até a displasia grave ou carcinoma in situ. Se não for
tratada, a displasia da laringe pode evoluir para carcinoma espinocelular da laringe,
que é um tipo de câncer de cabeça e pescoço com alto potencial de metástase56.

Portanto, pode-se observar que as lesões precursoras de diferentes sítios têm em comum as
seguintes características:

• São alterações anormais das células epiteliais que revestem os órgãos afetados.
• São causadas por fatores ambientais ou infecciosos que induzem mutações no DNA
dessas células.
• Podem ser classificadas em graus de gravidade conforme o grau de atipia celular e o
risco de progressão para câncer.
• Podem evoluir para câncer invasivo se não forem tratadas adequadamente.
• Podem ser diagnosticadas por meio de exames clínicos, histológicos e moleculares.
• Podem ser prevenidas por meio de medidas como vacinação contra o HPV, proteção
solar, cessação do tabagismo e realização periódica de exames preventivos.

Descrever como o HPV interfere no ciclo celular e qual a representação morfológica dessa
infecção.

O HPV interfere no ciclo celular da célula hospedeira de várias formas, dependendo do tipo de
HPV e do estágio da infecção. Em geral, o HPV altera a expressão de proteínas que regulam o
ciclo celular, como a p53 e a pRB, favorecendo a proliferação celular anormal e a inibição da
apoptose. Além disso, o HPV pode se integrar ao DNA da célula hospedeira, causando
instabilidade genômica e mutações que podem levar à transformação maligna.
A representação morfológica da infecção pelo HPV varia conforme o tipo de lesão que ele
causa. Os HPVs de baixo risco podem causar verrugas cutâneas ou genitais, que são lesões
elevadas, com superfície rugosa ou lisa, de cor variável, que podem ser únicas ou múltiplas. Os
HPVs de alto risco podem causar lesões pré-cancerosas ou cancerosas, que são lesões planas,
irregulares, com alterações na coloração, na textura ou no sangramento da pele ou da mucosa
afetada.

Descrever os diferentes métodos moleculares para pesquisa de infecção viral (hibridização,

captura híbrida, PCR)

Os métodos moleculares para pesquisa de infecção viral são técnicas que permitem a detecção
e a identificação de ácidos nucleicos (DNA ou RNA) de vírus em amostras biológicas. Esses
métodos são baseados na hibridização, na captura híbrida ou na reação em cadeia da
polimerase (PCR). A seguir, descreverei brevemente cada um desses métodos:
• Hibridização: é o processo de formação de pares complementares entre uma sonda de
ácido nucleico marcada (radioativa, fluorescente ou enzimática) e uma sequência alvo
de ácido nucleico viral presente na amostra. A hibridização pode ser realizada em
solução ou em membranas (Southern blotting ou Northern blotting). A sonda marcada
permite a visualização da hibridização por meio de autoradiografia, fluorescência ou
colorimetria1.
• Captura híbrida: é uma variação da hibridização que utiliza sondas de RNA marcadas
com quimioluminescência e anticorpos específicos para capturar as sondas
hibridizadas com o ácido nucleico viral. A captura híbrida aumenta a sensibilidade e a
especificidade da detecção, pois elimina o excesso de sonda não hibridizada e reduz os
sinais falsos2.
• PCR: é uma técnica que amplifica exponencialmente uma região específica do ácido
nucleico viral por meio de ciclos de desnaturação, anelamento e extensão, utilizando
primers (iniciadores) complementares às extremidades da região alvo e uma enzima
polimerase termoestável. A PCR permite a detecção e a quantificação do ácido
nucleico viral, bem como a análise da sua sequência e diversidade genética1. Existem
diferentes tipos de PCR, como PCR em tempo real, PCR reversa, PCR multiplex, PCR
aninhada, entre outros.