Universidade Anhembi Morumbi – Maria Eduarda Silva
Carcinogênese cervical; Critérios citomorfológicos de
malignidade
Carcinogênese
É considerado um processo
altamente complexo e participam dele
fatores de risco hereditários e ambientais,
sendo assim, a carcinogênese pode ser
desencadeada por fatores físicos (UV),
químicos (benzopireno) e biológicos (HPV).
A principal característica do câncer
é o crescimento celular descontrolado,
ocasionando a perda do fenótipo da
célula normal, formando um tecido diferente
deste que a originou.
Processo lento, gradual e complexo,
onde funções celulares são alteradas
acarretando no surgimento de um tumor
Esse processo de múltiplas etapas
envolve tanto mudanças genéticas quanto
epigenéticas, culminando na ativação de
proto-oncogenes e/ou inativação dos
genes supressores de tumor.
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1
Mutações Carcinogênicas
O câncer não tem uma causa única.
Há diversas causas externas (presentes no
meio ambiente) e internas (como hormônios,
condições imunológicas e mutações
genéticas). Os fatores podem interagir de
diversas formas, dando início ao surgimento
do câncer
HPV e etiologia do câncer do colo do útero
Se tratando do colo do útero, a
carcinogênese implica toda uma sequência
de fenômenos, quais sejam a infecção
pelo HPV, sua persistência, associação
com co-fatores que por fim podem
culminar no aparecimento da lesão
intraepitelial de baixo/alto grau e a final
evolução para câncer invasivo.
O câncer do colo do útero está
associado à infecção persistente por
subtipos oncogênicos do HPV,
especialmente o HPV-16 e o HPV-18,
responsáveis por cerca de 70% dos
cânceres cervicais.
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Classificação do HPV

O que é o HPV?

Os HPVs (papilomavírus humano) são

vírus de DNA, icosaédricos, circulares, não
envelopados, com aproximadamente 55 nm
de diâmetro. Eles infectam epitélios
cutâneos e mucosos, sendo que alguns são
capazes de promover transformação
maligna nas células infectadas.

Fonte: ViralZone, 2010. HPV–Modelo Tridimensional.

Histórico

Cada genótipo difere de outro por

pelo menos 10% de diferença de sequência
de nucleotídeos na região do gene L1.
Casos de câncer (todos os agentes
infecciosos) entre mulheres em 2018
atribuíveis a infecções, na América Latina,
mostrados por agentes infecciosos.
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Classificação do HPV

Ciclo de vida do HPV

Todos os HPVs possuem um genoma

de DNA epissomal de cerca de 8 kb de
tamanho, dividido em três regiões
funcionais: a região (E) inicial que codifica
pelo menos sete proteínas virais que
possuem funções reguladoras na célula
epitelial infectada (E1, E2, E4, E5, E6, E7,
E8), a região tardia (L) que codifica duas
proteínas virais estruturais L1 e L2, que
formam o capsídeo viral e o LCR (região
de controlo de comprimento) também
chamada a região reguladora a montante
(URR).
A superexpressão dos genes E6 e E7
inativam genes supressores de tumor que
atuam em regiões de controle importante
do ciclo celular. A proteína E6 se liga à
proteína p53 degradando-a, levando a
instabilidade genômica e bloqueando a
apoptose. A E7 se liga ao pRb, gene
repressor de tumor, e membros de sua
família, reativando os mecanismos celulares
de replicação do DNA nos queratinócitos
para que ocorra a amplificação do
genoma viral.

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A infecção por HPV de alto risco
pode levar a uma infecção “silenciosa” ou
assintomática na qual os genomas virais
persistem na camada basal sem o
desenvolvimento da doença, ou
alternativamente ao desenvolvimento de
uma lesão produtiva como CIN1, na qual a
expressão gênica viral é regulada à
medida que as células infectadas se
diferenciam.
Em alguns casos, a infecção pode
levar a neoplasia de alto grau, com a
expressão gênica viral desregulada,
levando a alterações genéticas
secundárias na célula hospedeira e
possível integração do genoma viral no
cromossomo celular. A expressão
desregulada dos oncogenes observada na
CIN2 e 3, que são consideradas lesões
pré-cancerosas, predispõe ao
desenvolvimento de câncer.
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Resumindo...
Normalmente, os HR-HPVs causam
infecções transitórias que são
eventualmente eliminadas por um período
de vários meses pelo sistema imunológico. A
formação de câncer não resulta dessas
infecções.
No entanto, com o tempo, se
ocorrerem alterações no genoma viral e /
ou na célula hospedeira infectada, a
infecção transitória pode se tornar
persistente.
Se a infecção persistente não for
detectada e eliminada pelo sistema
imunológico, existe a possibilidade de
progressão para o câncer.

Transmissão do HPV
→ Requer contato direto com tecido
epitelial
• Microabrasão;
→ Forma mais comum: relação sexual
com penetração
• Uso de preservativos;
→ Prática de sexo oral.
→ Outras formas menos comuns:
• Transmissão horizontal:
• Aleitamento materno;
• Contato digital;
• Fômites;
Manifestações clínicas do HPV
Lesões clínicas: condiloma
acuminado ou plano.
→ Baixo risco;
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→ HPV-6 e 11:
• 90% dos casos.
Lesões subclínicas:
→ Vírus de alto e baixo risco
→ Macroscópico (colposcopia):
• condiloma plano
• teste de Schiller e ácido acético
Métodos diagnósticos da infecção pelo HPV
Vacina contra o HPV
Objetivo:
• Prevenir a infecção por HPV.
• Reduzir o número de casos de
câncer do colo do útero.
Desenvolvimento:
• São preparadas a partir de
partículas semelhantes a vírus (VLP - virus-
like particles), produzidas usando
tecnologia de DNA recombinante.
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Simm!!!

Este estudo realizado na Alemanha

com mais de 20 mil mulheres, confirma que
mesmo mulheres já operadas por uma lesão
no colo uterino ainda podem se beneficiar
com a vacina.
Isso porque de acordo com o
conhecimento natural da infecção pelo
Vacinas profiláticas contra o HPV Vírus HPV, sabemos que a infecção natural
licenciadas não costuma produzir anticorpos
protetores.
Logo, uma mulher pode desenvolver
novas lesões ao longo da vida, mesmo já
tendo feito um tratamento prévio
adequado!

De acordo com o registro na Anvisa, A vacina faz com que com maiores
a vacina quadrivalente é aprovada para concentrações de anticorpos sejam
mulheres entre 9 e 45 anos e homens entre produzidas e, logo, diminui o risco de
9 e 26 anos, e a vacina bivalente para lesões futuras!
mulheres entre 10 e 25 anos. No momento,
as clínicas não estão autorizadas a aplicar
as vacinas em faixas etárias diferentes às
estabelecidas pela Anvisa.
Vacina nonavalente Indicação:

Homens e mulheres entre 9 e 26 anos.

Posologia: Geralmente de 2 a 3 doses (0, 2
e 6 meses). *No Brasil, optou-se pelo
esquema de 0-6 meses (duas doses)
Segurança: Geralmente segura e bem
tolerada.
Vale a pena tomar a vacina mesmo após
ter tido contato com o vírus ou até mesmo
depois de ter tido alguma alteração no
colo do útero decorrente de infecção pelo
HPV?

Análises citológicas e biotecnologia


Critérios citomorfológicos de malignidade
Critérios citomorfológicos de malignidade
Alterações nucleares
Nos esfregaços, as alterações
nucleares são as mais importantes no
reconhecimento de uma neoplasia maligna.
É essencial a combinação de várias
anormalidades para a decisão final.
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Critérios citomorfológicos de malignidade
NUCLEAR
• Cariomegalia
• Variação do tamanho e forma
nuclear (anisonucleose/pleomorfismo)
• Hipercromasia
• Irregularidades da cromatina •
Multinucleação
• Alterações na borda nuclear •
Alterações no nucléolo
• Mitoses
Critérios citomorfológicos de malignidade -
Núcleo
Cariomegalia
• Para apreciar o grau de hipertrofia,
o núcleo anormal deve sempre ser
comparado ao tamanho de outros núcleos
de células similares, porém benignas.
• É também fundamental analisar o
tamanho do núcleo correlacionando-o ao
citoplasma da mesma célula (relação
núcleocitoplasmática).

Cariomegalia
Variação do tamanho e forma nuclear
(anisocariose/pleomorfismo)
→ Variação do tamanho
(anisocariose)
• Este critério deve ser analisado
considerando as células de um mesmo
conjunto, e não tem tanta importância no
estudo de células isoladas.
→ Variação da forma
(pleomorfismo)
• Deve-se frequentemente à rápida
multiplicação das células neoplásicas, que
se sobrepõem em um espaço cada vez
menor. Essa também é a justificativa para o
amoldamento de uma célula à outra
(pseudocanibalismo). Às vezes as
alterações da forma nuclear se devem às
mitoses anormais, produzindo anomalias
cromossômicas. Uma variação artificial da
forma do núcleo pode ocorrer em células
benignas devido à degeneração celular.
Anisonucleose e pleomorfismo
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Anisonucleose e pleomorfismo
Anisonucleose
Hipercromasia
• É relacionada ao maior conteúdo
de DNA dos núcleos anormais. É mais
importante quando se associa a
irregularidades da estrutura da cromatina
e da borda nuclear. A hipercromasia como
critério isolado não deve ser tão
valorizada, já que pode ocorrer por
exposição prolongada à hematoxilina
(falha de coloração) ou devido à
degeneração, onde neste último caso a
cromatina é borrada e a borda nuclear é
mal delimitada.
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Hipercromasia

Uma boa fórmula para apreciar as

alterações cromatínica é dividir o núcleo
em quatro quadrantes: nos núcleos
Hipercromasia benignos os quadrantes apresentam
aspecto semelhante, já nos núcleos
malignos os quadrantes exibem padrões
diferentes.

Hipercromasia
Irregularidade da cromatina

Irregularidade da cromatina

Irregularidade da cromatina

• O padrão de cromatina em uma

célula normal é finamente granular e quase
invisível. Em células malignas, a cromatina
frequentemente forma grumos irregulares,
variáveis em tamanho e forma, com
múltiplas projeções bem demarcadas.

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Irregularidade da cromatina
Irregularidade da cromatina
Multinucleação
• Por si só não é um critério
importante para malignidade, uma vez que
é bastante comum em células de
reparação, células irradiadas e infecções
virais.
• A multinucleação deve ser
valorizada quando os núcleos exibem
tamanho, forma e estrutura de cromatina
variados. É mais comum nas displasias que
no câncer invasivo.
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Multinucleação
Multinucleação
Alterações da borda nuclear
• A borda nuclear nas células
malignas é bem definida. Há frequentes
irregularidades sob a forma de
indenteação, lobulação, protrusão ou
excessiva retração. Às vezes pode ocorrer
retração da borda nuclear em células
normais, porém nesse caso há quase sempre
um halo perinuclear.
• As irregularidades na espessura da
borda nuclear se devem à aderência de
alguns dos grumos de cromatina anormais
no folheto mais interno da membrana
nuclear.
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Espessamento de membrana • Contudo, o encontro de nucléolo

proeminente pode ser visto em condições
benignas, particularmente na reparação.

Membrana irregular

Nucléolos atípicos

Membrana irregular

Mitoses

• São menos comuns nos esfregaços

que nos cortes histológicos, provavelmente
porque quando as células descamam já
têm completado a sua divisão mitótica.
• Quando figuras anormais de mitose
são vistas nos esfregaços, são mais
Alterações no nucléolo frequentemente associadas às neoplasias
malignas mais agressivas, menos
• O aumento e a variação do diferenciadas.
tamanho, forma, número e coloração do
nucléolo são úteis não somente para o
reconhecimento de células malignas, mas
também para a classificação do tipo de
neoplasia, sendo mais comuns no
adenocarcinoma.

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Mitose atípica

Relação N/C aumentada

Critérios citomorfológicos de malignidade

Citoplasmáticos

• Quantidade (relação Relação N/C aumentada

núcleocitoplasmática);
• Variação da forma do citoplasma
(polimorfismo);
• Coloração citoplasmática;
• Superposição da borda
citoplasmática e nuclear.

Critérios citomorfológicos de malignidade -

Citoplasma
Núcleos desnudos
Quantidade (relação
núcleo/citoplasmática)

• O citoplasma das células

displásicas e malignas geralmente não
aumenta na mesma proporção que o
núcleo. Um aumento na relação
nucleocitoplasmática é um bom critério de
malignidade no reconhecimento de muitos
tumores.
• A interpretação de um núcleo
desnudo anormal requer muita cautela.
• Deve ser lembrado que algumas
células benignas, como os linfócitos, podem
apresentar citoplasma escasso.

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Célula com muito citoplasma, mas relação N/C Polimorfismo

mantida

Polimorfismo
Variação na forma do citoplasma
(polimorfismo)

• Somente tem importância quando é

extrema. Exemplos são as células caudadas
e fusiformes encontradas no carcinoma
escamoso do subtipo queratinizante.

Variação na coloração

• Pode ser útil na identificação de

alguns tipos de neoplasia. Assim, o
Polimorfismo citoplasma de cor laranja, brilhante, denso,
é próprio do carcinoma escamoso,
enquanto as células de tumores pouco
diferenciados exibem habitualmente
citoplasma basofílico, delicado, mal
delimitado.

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Citoplasma queratinizado Superposição da borda nuclear e citoplasmática

Citoplasma queratinizado Superposição da borda nuclear e citoplasmática

Superposição da borda citoplasmática e Critérios citomorfológicos de malignidade

nuclear
Em relação a célula ou grupos de células no
• Quando a borda citoplasmática é
amoldada contra o núcleo ou esta toca a esfregaço
margem do citoplasma em mais de um local,
representa um importante critério de • Arranjos sinciciais ou tridimensionais;
malignidade, especialmente nas lesões • Ácinos ou papilas (glandular);
escamosas intraepiteliais de alto grau
(NIC3/ carcinoma in situ) do colo uterino. • Perda ou decréscimo de adesão;

• Essa característica não é vista nas • Fagocitose celular –

células benignas, com exceção dos pseudocanibalismo;
histiócitos. • Diátese tumoral.

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Diátese tumoral
Agrupamento sincicial

Arranjo celular papilar

Adesão celular diminuída

Pseudocanibalismo

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