Fatores de Virulência

Relações hospedeiro-parasita:
Mecanismos de virulência do
patógeno e resposta imune do
hospedeiro
Enrique Boccardo
Depto. Microbiologia – ICB/USP
eboccardo@usp.br
Capítulos 24 e 25 de Biologia Molecular da
Célula (Alberts e cols.) 5ta Edição.
É a capacidade relativa de
um agente causar doença.
Existem diferentes tipos:

VIRULÊNCIA • Morte rápida
• Falência de orgãos
• Indução de tumores
Fatores de Virulência
São moléculas expressas e secretadas por agentes patogênicos
(bactéria, vírus, fungos e protozoários) que permitem que os
mesmos:
 Colonizem um nicho no hospedeiro (incluindo adesão à

células)
 Tenham maio capacidade replicativa
 Evadam ou inibam o sistema imune (latência, persistência)
 Entrem e saiam da célula (agentes intracelulares)
 Entrem e saiam do organismo (outros agentes)
 Sejam transmitidos
 Obtenham nutrientes do hospedeiro

E. coli enterotóxica
E. coli Fatores de Virulência
Escherichia coli enterotoxigénica
Escherichia coli enteroagregativa
Pathogenic mechanisms of enterotoxigenic, enteroagreggative and diffusely adherent Escherichia coli. a | Enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) becomes
anchored to enterocytes of the small bowel through colonization factors (CFs) and an adhesin that is found at the tip of the flagella (EtpA). Tighter adherence
is mediated through Tia and TibA. Two toxins, heat-labile enterotoxin (LT) and heat-stable enterotoxin (ST), are secreted and cause diarrhoea through cyclic
AMP (cAMP)- and cyclic GMP (cGMP)-mediated activation of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). b | Enteroagreggative E. coli
(EAEC) attaches to enterocytes in both the small and large bowels through aggregative adherence fimbriae (AAF) that stimulate a strong interleukin-8 (IL-8)
response, allowing biofilms to form on the surface of cells. Plasmid-encoded toxin (Pet) is a serine protease autotransporter of the Enterobacteriaceae
(SPATE) that targets α-fodrin (also known as SPTAN1), which disrupts the actin cytoskeleton and induces exfoliation.
E. coli Fatores de Virulência
É a capacidade relativa de
um vírus causar doença.
Existem diferentes tipos:

VIRULÊNCIA • Morte rápida
• Falência de orgãos
• Indução de tumores
Em geral, está associada à capacidade replicativa do vírus. No

entanto, fatores como tropismo e a resposta do hospedeiro são
importantes.
Estirpes virulentas causam doença – gripe espanhola
Estirpes avirulentas ou atenuadas não causam doença, mas são

capazes de infectar organismos - vacinas
A virulência depende:
do vírus (alguns variantes são mais virulentos que outros)
da dose ou carga viral recebida pelo hospedeiro
da via de inoculação
da suscetibilidade do hospedeiro
Fatores de Virulência são moléculas expressas por vírus que permitem

que os mesmos:
 Tenham maior capacidade replicativa
 Colonizem um nicho no hospedeiro e possam ser

transmitidos a outros indivíduos (incluindo adesão, entrada e
saída de células e do organismo)
 Evadam ou inibam o sistema imune (latência, persistência)
 Diretamente tóxicos (proteína NSP4 de rotavírus)

Rotavírus
 Família : Reoviridae
 Vírus não envelopado de 60-80 nm
 Genoma de RNA (ds) segmentado
 Sete tipos: A-G
 O rotavírus é o principal vírus causador de diarréia em crianças.
 A proteína viral não estrutural NSP4, tem ação semelhante às enterotoxinas.
 Desencadeia uma via de sinalização na mucosa intestinal que leva à elevação

do potencial de Ca2+ que aumenta a secreção de Cloro = diarréia
Fatores de Virulência Rotavírus
amantadine
oseltamivir (Tamiflu)
Vírus influenza
Genoma
Família : Orthomyxoviridae Envelope
 Vírus envelopado de 100 nm M2
 Genoma de RNA (-) segmentado

 Três tipos: A, B, C
- 8 segmentos em influenza A e B
- 7 segmentos em influenza C
Tipo A: Eqüinos, suínos, aves

e humanos
HA (H) NA (N)
Hemaglutinina Neuraminidase
Caracterísiticas da Infecção
Epidemias – epidemias de influenza A e
B acontecem por mudanças menores nos
antígenos virais HA e NA.
Pandemias – As pandemias de influenza A se dão

quando um vírus com um novo tipo de
hemaglutinina surge como resultado de mudança
de antígenos (antigenic shift). Como resultado, a
população não possui imunidade contra a nova
cepa viral.
Causas das epidemias
HA (H)– Hemaglutinina
• Vírus se liga ao receptor na célula
alvo na mucosa respiratória (ác.
siálico)
• Reconhecidos por anticorpos do
hospedeiro
• Alta variabilidade
antigenic drift
https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z
https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z
“Antigenic shift”...entre diferentes espécies
Aves Humanos
Cepa patogênica de Cepa humana

aves ou porcos
Porcos
Importância Zoonótica
Causas das Pandemias Nova cepa humana

patogênica
Como isso pode acontecer?
Papilomavírus humano
~ 200 Tipos
~ 40 INFECTAM MUCOSA ANOGENITAL
BAIXO RISCO ALTO RISCO

(HPV 6, 11, 42, 43, 44) (HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59 e 66)
LESÕES DE BAIXO GRAU LESÕES DE ALTO GRAU

E VERRUGAS GENITAIS CARCINOMA INVASIVO
Verrugas genitais causadas por HPV

Verrugas genitais causadas por HPV
Papilomatose de Laringe (HPV-6/11)
Epiglote
Cordas vocais Traquéia Entrada Papiloma

de ar
HPV e Câncer Cervical

Impacto do HPV nas populações
100% câncer cervical ~40% câncer de
e lesões precursoras cabeça e pescoço
(70% 16/18)
~50% Câncer de
pênis
~40% câncer de vagina

e lesões precurosoras HPV
80% câncer de ânus
100% Papilomatose
respiratória recorrente
~40% câncer de (6/11)
vulva e lesões
precurosoras 100% verrugas
genitais
(condiloma
acuminata)
Estimativa global de novos casos por ano
HPV e Câncer Cervical
15
~70%
R. Roden & T.-C. Wu. Nature Reviews Cancer 6, 753-763 (2006)

Controle da transcrição e
Proliferação celular
replicação
Proteína principal
do capsídeo
Regulação da
replicação viral
Proteína secundária Regulação da

do capsídeo transcrição viral
Alteração da matriz
Proliferação celular intracelular
Alvos celulares de E7, e sua relevância funcional
 Proliferação celular
 síntese de DNA
 Evasão de sistema imune
 Imortalização celular
 Instabilidade genômica
https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2016.08.001
Alvos celulares de E6, e sua relevância funcional
 Resistência à apoptose
 Instabilidade genômica
 Alterações em diferenciação
 Imortalização
https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2016.08.001
E6, E7 E6, E7
E5, E6, E7
E6, E7
E6 E6, E7
E6, E7
E6, E7
E7 E6, E7
Adapted from Hanahan & Weinberg, Cell 2011, doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
Resposta imune
Resposta imune
Imunidade: é a capacidade do organismo de reconhecer

substâncias, considerá-las estranhas e promover
uma resposta contra elas, tentando eliminá-las.
O sistema imunológico é aquele responsável pela imunidade, ou seja,

que determina a defesa do indivíduo contra agentes agressores.
A resposta imunológica é o conjunto de mecanismos pelos quais o

organismo reconhece e responde a algum agente “estranho”
Resposta imune
O sistema imunológico é constituído por dois sistemas:
monocítico – macrofágico
ou fagocítico mononuclear linfocítico ou linfocitário
Todas as linhagens hematopoiéticas
Resposta imune são originadas a partir de uma célula
Resposta imune
 Distribuição dos
orgãos do sistema
imune pelo corpo
Resposta imune
A resposta imunológica, pode ser classificada em:
Inata ou “inespecífica”-
Adaptativa ou específica -
• Humoral primária ou secundária
• Celular ativa ou passiva

Resposta imune: Inata
 Células “sentinelas”: queratinócitos, macrófagos e células
dendríticas
 Células NK
 Neutrófilos e outros granulócitos ativados pelas citocinas

liberadas por macrófagos y células dendríticas.
 “Antivirais” – Interferons (IFN-α, IFN-β)

 Proinflamatórias: IL-1, TNF, IL-6, IL-12
 Citocinas
 Antiinflamatórias: IL-10, IL-4, TGF-β
 Quimiocinas: IL-8
 Sistema de complemento
 PRRs
 Rápida (minutos-horas) - o organismo responde sempre da
mesma forma
 “Inespecífica”
 Baseada em receptores que reconhecem:
 padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs)
 “missing self” e “altered self” (principalmente células NK)
 Sistema de complemento
 Principal mediador humoral do processo inflamatório junto

aos anticorpos. Constituído por um conjunto de proteínas
solúveis (plasma) ou presentes na membrana celular. É
ativado por diversos mecanismos.
Glossário
PRR - pattern-recognition receptors
PAMPs - Pathogen-associated molecular pattern molecules
ISG - Interferon stimulated genes
IRF - IFN regulatory factors
ISRE - IFN-stimulated response element (IRE)
RIG-I - retinoic acid-inducible gene I
MDA5 - melanoma differentiation-associated gene 5
MAVS - mitochondrial antiviral signaling protein

PRR - pattern-recognition receptors
Associados a membranas
 TLR- Toll-like receptors.
Citosólicos
 RLRs - retinoid acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors.
 NLRs - nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like

receptors.
Resposta imune: Adquirida
Envolve dois ações complexas:
 Resposta humoral – Anticorpos (“agentes” extracelulares). Linfócitos

B, e Linfócitos Th
 Resposta mediada por células – ação específica de células

auxiliares e efetoras (patógenos intracelulares). Linfócitos T citotóxicos
e Linfócitos Th
 Específica para um tipo de “organismo”: existem receptores

específicos (TCR, anticorpos)
 Lenta (resposta primária)
 Gera memória (resposta secundária rápida)
 Requer células apresentadoras de antígenos

Antígeno: é toda a partícula ou molécula capaz de iniciar uma

resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento
pelos linfócitos (e culmina com a produção de um
anticorpo específico...)
Um antígeno pode ter diferentes determinantes antigênicos...

Resposta humoral: o receptor da célula B é um anticorpo
que reconhece epítopos específicos
Resposta humoral: estrutura dos anticorpos
Existe uma enorme diversidade de

anticorpos “possíveis”
Existe uma enorme diversidade de anticorpos “possíveis”

Resposta humoral:
Anticorpos diferentes reconhecem antígenos diferentes
Resposta humoral:
Anticorpos diferentes
reconhecem antígenos
diferentes
Resposta humoral
Alguns anticorpos são neutralizantes
Resposta humoral
Resposta humoral contra o vírus da DENGUE
https://www.nature.com/scitable/topicpage/host-response-to-the-dengue-virus-22402106
Resposta humoral – diferentes efeitos dos anticorpos
Anticorpos podem
associar resposta
inata e adaptativa
Resposta mediada por células
Existem 4 tipos de Linfócitos T
 Linfócitos T auxiliares (TH de helper)

 Linfócitos T citotóxicos (CTL)
 Linfócitos T supressores (TS)
 Linfócitos T memória (TM)
Resposta imune
A resposta imunológica, pode ser classificada em:
Inata ou “inespecífica”-
Adaptativa ou específica -
• Humoral primária ou secundária
• Celular ativa ou passiva

Resposta imune
Resposta imune
INATA ADAPTATIVA
Linfócitos B anticorpos
epitélio
Linfócitos T Células T efetoras

células fagocíticas
complemento células NK
HORAS DIAS
0 6 12 1 3 5
OBRIGADO!!!

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Relações hospedeiro-parasita:

Depto. Microbiologia – ICB/USP

Existem diferentes tipos:

 Colonizem um nicho no hospedeiro (incluindo adesão à

 Tenham maio capacidade replicativa

 Evadam ou inibam o sistema imune (latência, persistência)

 Entrem e saiam da célula (agentes intracelulares)

 Entrem e saiam do organismo (outros agentes)

 Obtenham nutrientes do hospedeiro

Existem diferentes tipos:

Em geral, está associada à capacidade replicativa do vírus. No

Estirpes virulentas causam doença – gripe espanhola

Estirpes avirulentas ou atenuadas não causam doença, mas são

do vírus (alguns variantes são mais virulentos que outros)

da dose ou carga viral recebida pelo hospedeiro

Fatores de Virulência são moléculas expressas por vírus que permitem

 Tenham maior capacidade replicativa

 Colonizem um nicho no hospedeiro e possam ser

 Evadam ou inibam o sistema imune (latência, persistência)

 Diretamente tóxicos (proteína NSP4 de rotavírus)

 O rotavírus é o principal vírus causador de diarréia em crianças.

 A proteína viral não estrutural NSP4, tem ação semelhante às enterotoxinas.

 Desencadeia uma via de sinalização na mucosa intestinal que leva à elevação

 Genoma de RNA (-) segmentado

Tipo A: Eqüinos, suínos, aves

Pandemias – As pandemias de influenza A se dão

“Antigenic shift”...entre diferentes espécies

Cepa patogênica de Cepa humana

Causas das Pandemias Nova cepa humana

~ 40 INFECTAM MUCOSA ANOGENITAL

BAIXO RISCO ALTO RISCO

LESÕES DE BAIXO GRAU LESÕES DE ALTO GRAU

Verrugas genitais causadas por HPV

Cordas vocais Traquéia Entrada Papiloma

HPV e Câncer Cervical

~40% câncer de vagina

R. Roden & T.-C. Wu. Nature Reviews Cancer 6, 753-763 (2006)

Proteína secundária Regulação da

Imunidade: é a capacidade do organismo de reconhecer

O sistema imunológico é aquele responsável pela imunidade, ou seja,

A resposta imunológica é o conjunto de mecanismos pelos quais o

A resposta imunológica, pode ser classificada em:

• Humoral primária ou secundária

• Celular ativa ou passiva

 Neutrófilos e outros granulócitos ativados pelas citocinas

 “Antivirais” – Interferons (IFN-α, IFN-β)

 Baseada em receptores que reconhecem:

 padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs)

 “missing self” e “altered self” (principalmente células NK)

 Principal mediador humoral do processo inflamatório junto

PAMPs - Pathogen-associated molecular pattern molecules

ISG - Interferon stimulated genes

IRF - IFN regulatory factors

ISRE - IFN-stimulated response element (IRE)

RIG-I - retinoic acid-inducible gene I

MDA5 - melanoma differentiation-associated gene 5

MAVS - mitochondrial antiviral signaling protein

 TLR- Toll-like receptors.

 RLRs - retinoid acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors.

 NLRs - nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like

 Resposta humoral – Anticorpos (“agentes” extracelulares). Linfócitos

 Resposta mediada por células – ação específica de células

 Específica para um tipo de “organismo”: existem receptores

 Lenta (resposta primária)