BASES MOLECULARES DO CÂNCER
• DIFERENTES AGENTES são capazes de
trabalhar como iniciadores do câncer
o Fumo, álcool, dieta
o Algumas infeccoes
o Obesidade e vida ssedentaria
o Mutações genéticas
o Agentes químicas
o Luz ultravioleta e RAIO x
o Produtos endógenos (radicais livres, etc.)
• Ao entrar em contato com o agente promotor,
a célula pode começar o processo de expansão
clonal → acúmulo de mutações e geração de
subclones
• A célula passa a se tornar autônoma em
relação às habilidades de crescimento,
invasão, metástase e resistência
• Para se tornar um genótipo maligno
o Autossuficiência nos sinais de crescimento
o Perde a sensibilidades aos sinais inibidores do
crescimento (supressores tumorais)
o Evasão da apoptose
o O potencial de replicação da célula se torna
ILIMITADO (clone)
o A célula mantém a capacidade de se nutrir,
tem a angiogênese mantida → produção de
fatores de crescimento que estimulem uma
revascularização que leve nutrição para o
tumor
o Capacidade de invadir e metastizar
o Defeitos no reparo do DNA
• Autossuficiência nos sinais de crescimento:
oncogenes
Fatores de crescimento
• A produção aumentada de fatores de
crescimento não é suficiente por si só para a
transformação neoplásica
• Aumento do risco de mutações espontâneas
ou induzidas nas populações celulares em
proliferação
o Algumas vezes o gene do fator de crescimento
não está aumentado ou multado, e sim os
transdutores de sinal
• Receptores do fator de crescimento
o Dimerização do receptor – pode haver:
▪ Constitutivamente ativado
▪ Superexpressão de formas normais do
receptor – amplificação gênica
o TTO – anticorpos antireceptor
o Receptor de fator de crescimento fosforila e
ativa RAS (GDP por GTP)
▪ Ras é ativada → cascata de sinalização →
ativação de um fator de transcrição →
proteínas → faz a célula começar o ciclo
celular (celula sai da G0 e vai para G1)
Proteínas transdutoras de sinal
• Mutações na RAS (HRAS, KRAS, nRAS) ou BRAF
levam a senescência e por si so não são
suficientes em causar tumoriogênese
o Forma ativa de RAS → quando troca o GDP
pelo GTP (auxilio da proteína GAP)
o Mutação da RAS → não se liga a GAP → dessa
forma não consegue trocar GDP pelo GPT →
continua INATIVA
• BRAF também faz parte dessa cascata
sinalizadora e pode estar multado → maior
parte dos melanomas
Tirosina-cinase não receptoras
• Atuam nas vias de transdução de sinal
• Regulam o crescimento celular
• O ABL é translocado do cromossomo 9 para o
22 e resulta em uma tirosina-cinase BCR-ABL
o Essa BCR-ABL passa a ser superexpressa e tem
como objetivo fosforilar o segundo
mensageiro na cascata de transdução de sinal
→ fosforilando proteínas da RAS em diante
• JAK2 → pode também estar aberrante →
quando está autoativada acaba ativando STAT
o Fica autoativada entendendo que existe um
agonista em seu receptor, no entanto não há
esse agonista
Fatores de transcrição
• Oncogenes
o MYC • Pontos de checagem
o MYB o G0 e G1 → resposta a fatores de crescimento
o JUN e saída da quiescência
o FOS o G1 e S → integridade do DNA antes da
o REL replicação
• Principais fatores de transcrição que regulam a o G2 e M → integridade do DNA após a
expressão de genes promotores de replicação para iniciar a mitose
crescimento – ciclinas
o São os principais alvos num processo Genes supressores de tumor
neoplásico • P53 e RB
• MYC envolvido nos processos de: proliferação, • Reconhecem o estresse genotóxico
redução da adesão, aumento da motilidade, • Finalizam a proliferação
aumento da atividade de telomerase, • P53
diminuição da atividade de proteinase, o Quiescência
aumento da síntese proteica o Senescência
o Mutação no MYC: o Apoptose
▪ Aumento da atividade da telomerase • pRB
▪ Aumento da síntese proteica o E2f
▪ Aumento da motilidade celular ▪ Fatores de transcrição
▪ Superar pontos de checagem (inibem as ▪ Regulam diferenciação → saída da quiescência
proteínas que REGULAM a passagem de uma → iniciar o ciclo celular
célula da fase G0 para a G1, por exemplo) o Fica ligada à E2F → quando é fosforilada, pela
▪ Danos genômicos e acúmulo de mutações ciclina-cinase, a E2F se solta e estimula o início
▪ Aumento da autorrenovação do ciclo celular
▪ Bloqueia a diferenciação o MUTAÇÃO em p53 → aumenta a concentração
o MYC é ativado pelas vias: STAT, wnt, MAPK, de p21 (inibidor de ciclina-cinase) →
PI3K HIPERFOSFORILAÇÃO de RB → ciclo celular
iniciado (+++)
Ciclinas e Cinases dependentes de Ciclinas o TGF-B → aumenta concentração de p16 (outro
• CINASES dependentes de ciclinas se inibidor de ciclina-cinase) → diminui a
COMPLEXAM com CICLINAS para então concentração de complexos ciclina-cinase →
FOSFORILAR a proteína RB que, ligada ao E2F, diminui ativação do ciclo celular
vai INICIAR o ciclo celular [(G0 para G1)] ▪ TGF-B é um importante SUPRESSOR TUMORAL
o Cinases são “freiadas” quando se complexam (assim como p53), portanto sua mutação é
com os INIBIDORES de cinases → não importante
conseguem se ligar às ciclinas → não fosforila ▪ MUTAÇÃO → diminui a concentração de p16
RB → aumenta ciclina-cinase
• Mutação → inibidores de cinases não • Induzem DIFERENCIAÇÃO CELULAR sem
conseguirão inibir as cinases → aumento da potencial replicativo
concentração de Ciclinas complexadas com o Mutações pode tornar as células
cinases → aumento da hiperfosforilação de RB INDIFERENCIADAS → mitose
o Proliferação celular envolve superexpressão • Proteínas virais se ligam à forma
dos genes de ciclina D ou CDK4 hipofosforilada de RB → E2F livre ativa a
o Mutações que afetam: ciclina B, ciclina E e proliferação celular
outra CDK são menos frequentes
 Fatores chaves – regulação do ciclo celular
• Transformação em reguladores chave do
ciclo celular: INK4, Ciclina D, CDK4, RB
• Outros tipos de tumores o RB está normal
• Mutação em genes que controlam a
fosforilação da RB
• Ativação e superexpressão:
o Ciclina d
o CDK4
• Inativação
o CDKI (P16)
Gene TP53 e proteína p53 – Sindrme Li Fraumene
• Herança de um alelo mutante
• 25x mais chance de desenvolver tumor
maligno aos 50 anos
• Somente um evento adicional é necessário
Fator de transcrição p53
• MDM2 e MDMX → superexpressas em
tumores malignos
• Estimulam DEGRADAÇÃO de p53
• No momento em que essas proteínas
estiverem superexpressas, elas vao degradar a
p53, impedindo de esta realizar suas
atividades (quiescência, enescência, apoptose)
P53 e Ataxia Telangiectasia
• Pessoa com incapacidade de reparar certos
tipos de dano ao DNA
• ATM e ATR percebem diferentes danos ao DNA
→ ATM e ATR FOSFORILAM p53 e proteínas de
REPARO de DNA
• Mutação em ATM e ATR → impede que p53
seja FOSFORILADA
Gene Polipose Adenomatosa Colônica:
APC/Beta-catenina
• APC/B-catenina são supressores tumorais
• Regulação de sinais promotores de crescimento
• APC se solta de B-catenina que vai funcionar como
fator de transcrição
• Mutação em APC faz com que B-catenina esteja
sempre livre → Aumenta a transcrição de c-MYC e
Ciclina D1
INK4a/ARF
• Supressores de tumor
• Codificam dois grupos proteicos
o P16: bloqueia fosforilação de RB
o P14: ativa p53 ao inibir MDM2TGF-B
• Supressor tumoral
• Inibidor de proliferação
• Aumenta expressão de:
o P21 e p15
• Repressão de:
o C-MYC
o CDK-2, CDK-4
o Ciclinas A e E
• Fosforilação diminuída de RB
• Interrupção do ciclo celular
PTEN
• Supressor tumoral
• mTOR → síntese de fatores de crescimento,
sobrevivência ou apoptose na célula, início e
progressão do ciclo celular
o PTEN “FREIA” mTOR
• Mutação → mTOR não será inibida →
proliferação celular (sem regulação)
o captação de nutrientes
o glicose e aminoácidos
• Esta via está superexpressa no câncer
Replicaçao ilimitada: telomerase
• Célula não entra em Senescência →
capacidade de mitose alta
• P53 → regula a telomerase
Angiogênese
• Também pode ser influenciada por todos esses
processos – por exemplo>
o Fatores de crescimento podem estimular a
angiogenese → endotélio de plaquetas
• Modo incompleto/desordenado → por isso
pode haver pontos de necrose
• Via do PTEN vai contribuir para tal processo
Invasão e Metástase o Mutação → facilita a saída do seu sítio inicial
• Regulação diminuída de E-caderinas → célula tumoral se espalha
• Enzimas proteolíticas – MM (2 e 9)
• Fatores autócrinos e parácrinos de mobilidade Instabilidade genômica
celular • Ambas as cópias dos genes de reparo do DNA
• E-caderinas têm função de manter as células são perdidos
ligadas/juntas, além de manter a célula • Xeroderma pigmentoso, polipose
“presa” adenomatosa familiar ou FAP