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Escola Superior de Cincias da Sade UEA

Epigentica
Prof MSc Simone Cardoso Soares

E-mail: saybio@hotmail.com

Epigentica
So alteraes herdveis na expresso
gnica sem modificaes na seqncia de
bases do DNA - Reversveis

Epigentica

Epigentipo: constitui a cromatina com suas


modificaes e associaes de protenas que fornece
regulao epigentica.

Epigentica
ONDE OS PROCESSOS EPIGENTICOS
OCORREM?
DNA

METILAO

Promotor

ACETILAO
HISTONAS

Cdigo de
histonas

METILAO
Compactao
da cromatina

Epigentica

METILAO DO DNA

Dinucleotdeos 5-CpG-3: unio de uma citosina a


uma guanina por uma ligao fosfodister na
mesma fita de DNA ilhas CpG regies
promotoras dos genes
Metilao do DNA: ocorre normalmente em cerca
de 70 a 80% dos stios CpG, sendo que essa
porcentagem aumenta com o envelhecimento.

Epigentica

METILAO DO DNA

Como ocorre:
- Adio covalente de um grupo metil no carbono 5
da citosina na molcula de DNA 5-metilcitosina

- Doador: S-adenosilmetionina (SAM)


- Catalisador: DNA-metiltransferases
(vrios tipos e isoformas).

DNMTs

Epigentica

METILAO DO DNA

Como ocorre:
- Adio covalente de um grupo metil no carbono 5
da citosina na molcula de DNA 5-metilcitosina

- Doador: S-adenosilmetionina (SAM)


- Catalisador: DNA-metiltransferases
(vrios tipos e isoformas).

DNMTs

Epigentica

METILAO DO DNA

DNMT1: atua no DNA hemimetilado durante a replicao mantm o


padro normal de metilao durante as divises celulares
DNMT3: metilao de novo envolvida no imprinting parental

Epigentica

METILAO DO DNA

O resultado da metilao do DNA: silenciamento dos genes atravs da


inibio direta ou indireta da ligao dos fatores de transcrio devido ao
processo de metilao

Epigentica

METILAO DO DNA

A metilao pode ocorrer em 2 regies ricas em


dinucleotdeos CpG distintas:
Ilhas CpG: regio promotora
Regies intergnicas (regies no codificadoras)
-heterocromatina pericentromrica condensada e
inativa;

Epigentica

HIPOMETILAO X HIPERMETILAO

A funo normal da clula depende de um equilbrio


entre os dois eventos:

Ilhas CpG: hipometiladas


Regies intergnicas: hipermetiladas

Epigentica

Epigentica

CDIGO DE HISTONAS
METILAO
HISTONAS

TRANSCRIO
ATIVA cromatina
aberta

SILENCIAMENTO
GNICO

HMT
Metilao da lisina

(metiltransferases
de histonas)

Metilao da lisina

H3K4

H3K9

H3K36

H4K20

H3K79

H1K26
H3K27

Epigentica

Papel da Metilao/Desacetilao na
Represso do Genoma

Ilhas CpG no metiladas e


histonas acetiladas

nucleossomos
em
configurao aberta

cromatina descondensada
acesso
aos
fatores
de
transcrio

Genes
transcricionalmente ativos

Epigentica

Papel da Metilao/Desacetilao na
Represso do Genoma

Ilhas CpG hipermetiladas e


histonas desacetiladas
regies de heterocromatina
inativao gnica

nucleossomos
mais
compactados cromatina
condensada grupos metil
fornecem barreira fsica para
acessibilidade aos fatores
de transcrio
inibe
acesso
de
protenas
reguladoras que promovem
a transcrio

Epigentica
METILAO DO DNA E CARCINOGNESE
Hipermetilao de ilhas CpG:
silenciamento de genes supressores
tumorais e genes de reparo

Epigentica
CONSEQNCIAS DOS PROCESSOS
EPIGENTICOS
O silenciamento dos genes atravs de fenmenos
epigenticos nem sempre acarreta problemas.
Exemplos de eventos em que isso ocorre:
1. Regulao da expresso gnica:
- Inativao do X
- Imprinting genmico

2. Proteo do genoma contra invaso de


seqncias de fora do organismo, por exemplo
DNA viral (inativado por adio de metila)

Epigentica

IMPRINTING GENMICO

um subgrupo distinto de regulao epigentica em que a


atividade de um gene reversivelmente modificada
dependendo do sexo do genitor que o transmitiu
Processo
em
que
genes
especficos
so
diferencialmente marcados durante a gametognese
parental expresso diferencial de alelos dependendo
da origem materna ou paterna
Assegura a expresso transcricional
herdada paternalmente ou maternalmente

Somente um dos 2 alelos parentais herdados


normalmente expresso e o outro alelo
reprimido
Imprinting pode ser tecido especfico ou tipo celular
especfico: AS expresso monoallica em neurnios
mas no na glia.

Epigentica
IMPRINTING GENMICO
Imprinting confirmado:
Materno: 1,7, 11,14, 15,
18, 20
Paterno: 1, 6, 7,11, 14,
15, 19 e 20
2004: 75 transcritos
imprintados de 13
cromossomos diferentes

Genes imprintados atuam no crescimento embrionrio e


desenvolvimento e outros influenciam o comportamento aps
nascimento.

Epigentica
Imprinting genmico H19/IGF2 e doenas
H19/IGF2: perda de imprinting e expresso aberrante: super
crescimento somtico e tumores embrionrios
-cncer: tumor de Wilms, colorretal, pulmo, mama e prstata

-Sndromes de Beckwitt Wiedmann (11p15)

UPDp
(60%
casos)
expresso biallica de
IGF2:
estimula
o
crescimento celular

Epigentica

Epigentica

IMPRINTING GENMICO Sndrome de Prader-Willi

Hipotonia - Baixa estatura


Mos e ps pequenos
Obesidade severa
Polifagia
RM brando a moderado

Gene ?? SNRPN*m
del(15q11q13)pat (70%)
Dissomia materna:upd(15)mat (25%)
Defeito de metilao
http://www.aafp.org/afp/20050901/827.html

Epigentica
IMPRINTING GENMICO

http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0370-41062004000500011&script=sci_ar

Sndrome de Angelman

Sndrome da criana feliz


RM grave
Retardo do desenvolvimento
Boca grande lngua protusa
Convulses
Surtos de riso

Gene E6-AP*p (ubiquitina)


Expresso monoallica no crebro

del(15q11q13)mat (68%)
Dissomia paterna: upd(15)pat (7%)
Mutao no ICR (centro imprinting) (4%)
Mutao no gene UBE3A (5%)

Epigentica

EPIGENTICA: SUSCETIBILIDADE DOENAS

Dieta da gestante
afeta
padres
epigenticos:
transcrio
ou
silenciamento
estabelecidos
precocemente
e
mantidos durante a
vida

Marcas
epigenticas
aberrantes no tero:
pode
aumentar
suscetibilidade
a
doenas no adulto
Dieta
materna
e
suscetibilidade
a
doenas metablicas:
obesidade, intolerncia a
glicose, diabetes tipo II, e
doenas
relacionadas:
aterosclerose
e
cardiovascular

Referncias Bibliogrficas
BORGES OSRIO & ROBINSON. Gentica Humana. 2ed.
Artmed, Porto Alegre, 2001.
NUSSBAUM, R.L; MCLNNES, R.R;
Thompson & Thompson Gentica
Guanabara, Rio de Janeiro, 2002.

WILLARD, H.F.
Mdica. 6 ed.

SNUSTAD, D. P;
SIMMONS, M.J. Fundamentos de
Gentica. 2 ed. Guanabara, Rio de Janeiro, 2001.