Retinoblastoma

Amanda Borges Lamounier

Bárbara Oliveira Silva
Beatriz Aquino Silva
Caso Clínico
J.V, uma menina de 2 anos de idade, foi encaminhada por seu pediatra para
avaliação de estrabismo direito e leucocoria, o reflexo de uma massa branca
dentro do olho, dando a aparência de pupila branca. Sua mãe relatou que ela
desenvolveu esotropia direita progressiva, no mês anterior à visita ao pediatra. Ela
não reclamava de dor, tumefação ou vermelhidão no olho direito e era saudável
nos outros aspectos. Ela tinha pais e uma irmã de 4 meses saudáveis; nenhum
outro membro da família havia tido doença ocular. Exceto pela leucocoria e
estrabismo, os achados do seu exame físico eram normais. Seu exame
oftalmológico definiu um tumor retiniano único com diâmetro de disco 8, surgindo
próximo à mácula. A imagem de RM da cabeça não mostrou extensão do tumor
para fora do globo. Ela recebeu quimioterapia combina da com irradiação focal. A
análise do DNA mostrou que ela teve uma mutação na linhagem germinativa
(transição de C para T) em um alelo do seu gene de retinoblastoma (RB1).
Raciocínio Diagnóstico
LEUCOCORIA

2 ANOS

ANÁLISE DO DNA:

RETINOBLASTOMA MUTAÇÃO LINHAGEM

GERMINATIVA DE
RB1
TUMOR
RETINIANO

ESOTROPIA
Princípios
● Gene supressor tumoral
● Hipótese de 2 eventos
● Mutação somática
● Predisposição a tumor
● Regulação do ciclo celular
● Expressividade variável
Características Fenotípicas
● Idade de início: infância
● Leucocoria
● Estrabismo
● Deterioração visual
● Conjuntivite
História Natural
● Retinoblastoma Unilateral (70%) 24 e 30 meses

Bilateral (30%) 1º ano de vida

Mutações de linhagem germinativa em RB1*

● Diagnóstico antes dos 5 anos: 80 a 95%

● Uniformemente fatal se não tratado
○ Terapia apropriada: cura em 80 a 90%, cinco anos após diagnóstico
História Natural
● Mutação de célula chave do ciclo regulador:
○ Risco maior de neoplasias secundárias osteossarcomas
sarcomas de tecidos moles
melanomas
Aumentado por fatores ambientais
(ex.: tto do retinoblastoma inicial com radioterapia)

Obs.: Não existe aumento da malignidade nas neoplasias secundárias em

pacientes com retinoblastoma não-hereditário
Epidemiologia
● Tumor maligno primário raro com origem na retina neural embrionária
● Mutações na linhagem germinativa e/ou somática nos 2 alelos do gene
RB1
● Mais comum na infância: ao nascer ou até os 5 anos
● Incidência: 1:18.000 → 1:30.000
● 90% em países subdesenvolvidos

● Brasil: incidência 2x maior que EUA e Europa

○ Brasil: 21 a 27 casos / milhão
○ EUA: 10 a 12 casos / milhão Fonte:http://www.oculist.
net/downaton502/prof/ebook/duanes/pages/
v9/v9c021.html
Revisão
● Gene RB1
○ Supressor de tumor
○ Mutação → aumenta a probabilidade de formação de tumor
○ Codifica a proteína do retinoblastoma (Rb)

● Proteína Rb
○ Fosfoproteína nuclear
○ Controle da progressão de células proliferativas ao longo do ciclo celular
■ Desacetilação de histonas
■ Sequestro de fatores de transcrição
○ Checagem que evita crescimento descontrolado
Revisão: reguladores positivos do ciclo celular
● Ciclinas: proteínas expressas em maior quantidade em determinadas
fases do ciclo celular e ligam-se às CDKs
● CDKs (Cinases Dependentes de Ciclina): presentes durante todo o ciclo
celular, mas só são ativadas em determinadas fases, quando ligadas às
ciclinas.
● Complexos CDK-ciclina: transição de uma fase para a outra do ciclo
celular, quando as cinases fosforilam proteínas envolvidas no ciclo
celular.
Revisão: Fase G1 do ciclo celular
● Transição entre mitose (M) e replicação do DNA (S)
● Ponto de checagem: células que atravessam a fase G1 completarão o
ciclo; as que não atravessam sofrerão apoptose

Início de G1:

● Proteína Rb na forma ativa hipofosforilada, ligada à família E2F de fatores

de transcrição, inibindo-os
○ E2F: expressão da ciclina E
○ Complexo ciclina E-CDK2 necessário para replicação do DNA
Revisão: Fase G1 do ciclo celular
● Bloqueio de E2F pela proteína Rb:
○ Sequestro de E2F, impedindo sua ligação a outros fatores transcricionais
○ Recruta proteínas remodeladoras de cromatina (histonas desacetilases e histonas
metiltransferases): ligam-se a promotores dos genes responsivos a E2F → insensíveis
aos fatores de transcrição

Durante G1:

● Expressão da ciclina D
● Complexo ciclina D-CDK4/6: fosforila proteína Rb, inativando-a
● Liberação do fator de transcrição E2F → replicação do DNA
ROBBINS &
COTRAN, Bases
patológicas das
doenças, 8ª
edição.
Patogenia: mutações no gene RB1
● Mutações:
○ Anomalias citogenéticas do cromossomo 13q14
○ Substituições de uma só base
○ Pequenas inserções e deleções

● 1° evento:
○ Herança de 1 alelo mutante ou
○ Geração de uma mutação somática em 1 alelo
● 2° evento: Proliferação celular descontrolada
○ Mutação no 2° alelo
○ Perda da heterozigose Retinoblastoma
○ Hipermetilação do promotor (ilhas de CpG)
ROBBINS &
COTRAN, Bases
patológicas das
doenças, 8ª
edição.
Patogenia: mutações no gene RB1
Patogenia: mutações no gene RB1

Freios moleculares
na transição G1 → S
estão liberados!

Célula segue através

do ciclo celular.
Tratamento
● Detecção precoce tratamento essenciais resultado ótimo
●
● Objetivos:

→ Curar;

→ Preservar o máximo possível da visão.

● Ajustado ao tamanho do tumor e ao envolvimento dos tecidos

adjacentes.
Tratamento
● Opções para retinoblastoma intra-ocular:

→ Enucleação:

- remoção do bulbo do olho e da terceira pálpebra.

Fonte: http://www.ufrgs.br/blocodeensinofavet/documentos/apostiladapaula.pdf2
Tratamento
● Opções para retinoblastoma intra-ocular:

→ Vários modos de radioterapia;

→ Crioterapia: Fonte: http://www.oftalmo.com/studium/studium2009

- pequena sonda de metal refrigerada ( Temp ), destruindo as céls do Rb

por congelamento.
Tratamento
● Opções para retinoblastoma intra-ocular:

→ Fotocoagulação:

- terapia ablativa da retina isquêmica; Fonte: http://www.umani.com.

br/index.php/oclusoes-venosas-da-
- melhor qualidade da acuidade visual final. retina/

→ Quimioterapia.
Tratamento
● Doença unilateral → exames frequentes no olho não afetado (até pelo
menos os 7 anos) ; pois 30% dos casos aparentemente esporádicos são
causados pela herança de uma nova mutação de linhagem germinativa.
●
● Direcionar o acompanhamento → TESTES MOLECULARES

Identificar as mutações
no gene RB1
Tratamento
● O ideal é que uma amostra do tumor seja examinada primeiramente, e
então outro tecido, como o sangue.
●
● É analisado para determinar se uma das mutações é uma mutação em
linhagem germinativa.
●
● Se não houver nenhuma mutação de linhagem germinativa

Paciente não precisa de

acompanhamento tão frequente
Risco de Herança
Risco empírico de um
Paciente teve retinoblastoma filho afetado é de 45%.
bilateral (propável portador de
uma mutação de linhagem
germinativa)

Isto reflete a alta probab de uma 2ª

mutação somática no 2° alelo RB1
da criança
Risco de Herança
Se o pai teve doença Risco empírico de um filho afetado é
unilateralmente de 7% a 15%

Isso reflete a proporção relativa da

mutação de linhagem germinativa contra
mutações somáticas em pacientes com a
doença unilateral.
Risco de Herança
● Evidências:

➣ Mutações de linhagem germinativa → começa no alelo paterno

➣ Mutações de linhagem somática → começam no alelo materno e paterno

com igual frequência
Risco de Herança
● Quase 90% das crianças que desenvolveram retinoblastoma
correspondem ao primeiro indivíduo afetado em suas famílias.
●
● 1% de pais não afetados de um filho afetado possui, no exame de retina,
a evidência de um retinoblastoma resolvido espontaneamente; para estas
famílias, entretanto, o risco de um filho afetado é 45%.
●
● Exceto para a rara situação na qual um dos pais seja portados não-
penetrante de RB1, as famílias em que nenhum dos pais tem
retinoblastoma têm um risco de recorrência equivalente ao da população
feral.
Referências Bibliográficas
ROBBINS & COTRAN, Neoplasias. Bases patológicas das doenças, 8ª edição,
cap. 7.

WILLARD, Nussbaum Mclnnes. Thompson & Thompson Genética Médica. 7.

ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.