ERROS INATOS DO METABOLISMO

Disciplina: INTRODUÇÃO À BIOLOGIA CELULAR E DO

DESENVOLVIMENTO

Professora: Viviane Karolina Vivi Oliveira

• Cada processo metabólico consiste em uma
sequência de etapas catalíticas mediadas por
enzimas codificadas por genes.

• Replicação – Alta fidelidade.

• Mutações – Diminui a eficiência enzimática.

• Variantes do Metabolismo – início do séc. XX

Archibald Garrod – Alcaptonúria (AKU).

ERROS INATOS DO METABOLISMO

- Esses distúrbios apresentam, em sua
maioria, herança recessiva, seja
autossômica ou ligada ao X.

- Estima-se que a incidência dos EIM é de

uma ocorrência a cada 1.000 nascimentos.

- Esses distúrbios podem se manifestar no

período embrionário, causando abortos ou
má formação cerebral;
• No período neonatal, podendo ocasionar
hipoglicemia, acidose metabólica e
icterícia sem causa aparente e

• No período pós-natal causando

convulsões de difícil controle e
distúrbios metabólicos.
 TIPOS DE PROCESSOS
METABÓLICOS
• Efeitos patológicos do bloqueio da via.
- Ausência do produto final
- Acúmulo do substrato

• Diferentes classes funcionais de

proteínas.

• Co-fatores associados.
 enzima
NORMAL

substrato produto

DEFEITO enzima
ENZIMÁTICO
produto
substrato
produto
rota alternativa alternativo
 Enzimas diferentes funcionam
na mesma área de metabolismo

•As enzimas 1, 2 , 3 e
Enzima 1
4 atuam
conjuntamente para
gerar o Produto final. Enzima 2
•Na ausência de
qualquer uma destas
Enzima 3
enzimas o defeito será
o mesmo: falta do
Produto final Enzima 4 Produto final
•Logo a clínica será a
mesma!
Doenças diferentes originam-se por
defeitos de uma mesma enzima

Produto 1

•A enzima Y atua em
4 rotas metabólicas,
que produzem Produto 2
produtos diferentes Enzima Y
•Logo, na ausência Produto 3
da enzima Y todos os
4 produtos estarão
ausentes, o que
Produto 4
resulta numa mesma
clínica
 Desordens do metabolismo
de aminoácidos
Desordens do metabolismo Prevalência Produto do gene Mutante

Fenilcetonúria 1/10.000 Fenilalanina hidroxilase

Tirosinemia (tipo 1) 1/100.000 Fumarilacetoacetato
hidrolase
Doença da urina de xarope de 1/180.000 α-cetoácido
bordo desidrogensase de cadeia
ramificada
Alcaptonúria 1/250.000 Ácido homogentísico-
oxidase
Homocistinúria 1/340.000 Cistationina β-sintase

Albinismo Oculocutâneo 1/35.000 Tirosinase

 Desordens do Metabolismo
de Carboidratos
Desordens do Metabolismo Prevalência Produto do gene mutante

Galactosemia clássica 1/35.000 a Galactose-1-fosfato uredil

1/60.000 transferase
Intolerância hereditária à frutose 1/20.000 Frutose-1,6-bifosfato-
aldolase
Frutosúria ~1/100.000 Frutoquinase
Hipolactasia (adulta) comum Lactase
Diabetes melito tipo 1 1/400 Múltiplos
(europeus)
Diabetes melito tipo 2 1/20 Múltiplos
Diabetes da maturidade com início na ~1/400 Múltiplos
juventude (MODY)
 ERROS INATOS DO
METABOLISMO
• Fenilcetonúria (AR)

• Ausência da enzima Hidroxilase da

Fenilalanina causada por gene
autossômico recessivo (12q24.1)

• Aumento da fenilalanina sérica e

excreção de ácido fenilpirúvico e seus
derivados na urina
Principais Sintomas:
• Retardo Mental
• Distúrbios neurológicos com
anormalidades eletroencefalográficas
• Incapacidade motora
• Incontinência esfincteriana
• Tremores
• Hipertensão muscular
• Ausência de mielinização
• Cabelos, pele e olhos claros
• TRATAMENTO:
Para evitar o retardo mental e outros
sintomas, é necessária uma dieta
restrita em proteínas, com alimentos
com baixo teor de fenilalanina. A
restrição dietética deve começar logo
após o nascimento e se estender
durante toda a infância e o ideal é
que se mantenha ao longo de toda a
vida.
• Mulheres com fenilcetonúria devem
manter níveis muito baixos de
fenilalanina antes de engravidarem e
durante a gestação, pois níveis
elevados de fenilalanina materna
circulante são neurotóxicos para o
desenvolvimento do cérebro fetal e a
incidência de retardo mental em
crianças filhas de mães com
fenilcetonúria não tratada é de
100%. - cuidados com a
fenilcetonúria materna
 Alcaptonúria (AR)
• Ausência de homogentisato oxidase (3q2)
• Defeito no catabolismo da
TIROSINA Acúmulo de Substrato

ácido homogentísico ácido maleilacetoacético

(alcaptona)

acúmulo depósito nas excreção na urina

no sangue cartilagens (oxida → escura)
(ocronose: orelhas, nariz,
bochechas, escleróticas azuis)
Artrite fralda preta
Alcaptonúria ou Ocronose (causada
deficiência da enzima ácido
homogentísico oxidase - HGO)
• Galactosemia (AR)

- Mutação da sentido trocado no éxon 6 do

gene da galactose 1 fosfato uredil
transferase (GAL-1-PUT) em 70% dos casos.
- Gene com 11 éxons (9p13).
- Galactosemia clássica causada pela enzima
(Gal-1-PUT) - frequência de 1 em 60.000
nascimentos.
 GALACTOSEMIA CLÁSSICA
• Manifestação clínica: problemas gastrointestinais
(ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia
-cirrose hepática
-catarata
-lesões do SNC e RM

-Triagem neonatal: dosagem de GAL-1-PUT no sangue

Tratamento: até os 3 anos
-suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de
galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas)
-evitar lactose durante toda a vida
 Albinismo Oculocutâneo (AR)
⚫ Ausência do produto final
⚫ Defeito no metabolismo da MELANINA

Deficiência de Tirosinase (11q)

acúmulo ausência
Tirosina Melanina
(pele, mucosas, cabelos
e olhos)
 Síndrome de Lesch- Nyhan
(LXR)
- Deficiência da hipoxantina guanina
fosforribosil transferase (HPRT).
- Distúrbio no metabolismo de purinas.
- Distúrbios neurológicos – podem estar
relacionados com alterações nos níveis de
purinas no cérebro produzidos pela
doença.
- Purinas são supostos neurotransmissores.
 Síndrome de Lesch- Nyhan
(LXR)
• Manifestações Clínicas:
- Retardo mental,
- automutilação compulsiva,
- distúrbios nos movimentos
(coreoatetose),
- produção excessiva de ácido úrico →
gota e cálculos renais.
• Detectada em exame pré natal.
• 1/100.000 nascimentos
 Armazenamento Lisossômico
Distúrbio Metabólico Enzima mutada Características clínicas
Tay-Sachs β-hexosaminidase A Hipotonia, espasticidade,
convulsões e cegueira.
Gaucher tipo 1 β-glicosidase Esplenomegalia, hepatomegalia,
infiltração da medula óssea,
cérebro normalmente não
afetado.

Niemann-Pick, tipo 1A esfingomielinase Hepatomegalia, opacidade

corneanas, deterioração
neurológica.

Fabry (RLX) α-galactosidase Parestesia das mãos e dos pés,

distrofia da córnea, hipertensão,
insuficiência renal,
miocardiopatia.

Gangliosidose Gm1 β-galactosidase Organomegalia, disostose

(infantil) múltipla, insuficiência cardíaca.
 Doença de Tay-Sachs (AR)
deficiência da enzima hexosaminidase A
(HEX A)
- doença do armazenamento lisossômico,
incapacidade de degradar gangliosídeos.
• Ausência de hexosaminidase A, Afeta
geralmente judeus do leste da Europa
(3% frequência do gene e 1/3600 a
prevalência)
• Se manifesta a partir dos seis meses,
com progresso rápido causando retardo
psicomotor precoce e cegueira por volta
de 12 a 18 meses
 Doença de Tay-Sachs (AR)
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- Irritabilidade
- Diminuição do tônus muscular e não faz as
aquisições motoras ou cognitivas.
- Os sintomas neurológicos progridem
rapidamente.
- Presença de mancha cor de cereja na retina é
achado característico, podendo estar presente
também em outras esfingolipidoses.
- Degeneração mental, retardo no
desenvolvimento físico e motor, cegueira e
surdez.
- É letal
 Mucopolissacaridoses (MPS)
Distúrbio Enzima mutada Características clínicas
metabólico
Hurler α-L-iduronidase Face grosseira, hepatoesplenomegalia,
opacidade da córnea,disostose múltipla,
retardo mental.

Hunter (RLX) Iduronato sulfatase Face grosseira, hepatoesplenomagalia,

disostose múltipla, retardo mental,
problemas comportamentais.

Sanfilippo A Heparan-N-sulfamidase Problemas comportamentais, disostose

múltipla, retardo mental.
Sanfilippo B α-N- Problemas comportamentais, disostose
acetilglicosaminidase múltipla, retardo mental.

Sanfilippo C Acetil-CoA:α- Problemas comportamentais, disostose

glicosaminida N- múltipla, retardo mental.
acetiltransferase
 Bibliografia
• BORGES-OSÓRIO, M. R.; ROBINSON, W. M.
Genética humana. 2. ed. Porto Alegre: Artmed,
2001.
• JORDE, LYNN, B., et. al. Genética Médica. 4.
ed. Rio de Janeiro:Elsevier, 2011.
• PIERCE, B. A. Genética: um enfoque conceitual.
3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
• YOUNG, I. D. Genética Médica. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2007.