Distúrbios Neurodegenerativos

Mecanismos de Morte Neuronal

 Excitotoxicidade

 Apoptose
 Estresse oxidativo
 Excitotoxicidade
 Os aminoácidos excitatórios (EAA), por ex
glutamato podem causar morte neuronal.
 A excitotoxicidade está associada principalmente
à ativação dos receptores NMDA.
 A excitoxicidade resulta de uma elevação
persistente da concentração intracelular de Ca++.
 Pode ocorrer excitoxicidade em condições
patológicas (p. ex. isquemia cerebral)
 A elevação da [Ca++]i provoca morte celular por
vários mecanismos: ativação de proteases,
formação de radicais livres e peroxidação de
lipídios
 Excitotoxicidade

 A formação de ácido araquidônico e de NO está

envolvida no processo de excitoxicidade.
 Mecanismos de proteção dos neurônios contra a
excitotoxicidade  sistemas de transporte de
cálcio, função mitocondrial e eliminadores de
radicais livres.
 Estresse Oxidativo

 O estresse oxidativo refere-se a condições (p. ex,

hipóxia) caracterizadas por comprometimento dos
mec protetores   a suscetibilidade dos neurônios
à lesão excitotóxica.
 A excitotoxicidade pode ser causada por
substâncias químicas ambientais.
 Medidas (em estudo) para reduzir a excitoxicidade:
- uso de antagonistas de glutamato
- bloqueadores dos canais de cálcio
- eliminadores de radicais livres
 Demência e Doença de Alzheimer

 A doença de Alzheimer (DA) é uma demência

comum relacionada com a idade, distinta da
demência vascular associada a infarto cerebral.
 A prevalência  com a idade de 5% aos 65 anos
para aproximadamente 90% aos 95 anos.
 A DA está associada a  geral do tecido cerebral.
 Perda localizada de neurônios hipocampais e
cérebro anterior basal.
 Demência e Doença de Alzheimer

Principais características: placas amilóides,

emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios
(particularmente dos neurônios colinérgicos do
prosencéfalo basal).

 PLACAS AMILÓIDES  fragmentos A da proteína

precursora amilóide (APP).
 Demência e Doença de Alzheimer

 Causas que levam à formação excessiva de A

permanecem desconhecidas, mas podem incluir:
- mutações que afetam APP
- fosforilação excessiva de APP
- APP-proteases anormais.
 Os emaranhados neurofibrilares consistem em
agregados de uma forma fosforilada de uma
proteína neuronal anormal.
 Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos
seja responsável por grande parte do déficit de
aprendizagem e memória na DA.
 Demência e Doença de Alzheimer

 O gene APP situa-se no cromossoma 21, que

sofre duplicação na Síndrome de Down, podendo
levar à demência precose.
Demência e Doença de Alzheimer

Terapias empregadas

Pouco eficazes

• Anticolinesterásicos
-Tacrina
- Donezepil
 Demência e Doença de Alzheimer

Tacrina
 Deve ser administrada 4 vezes por dia.
 Efeitos colaterais: naúseas e cólicas
 Hepatotóxica

Donezepil
 Não é hepatotóxico
 Demência e Doença de Alzheimer

Terapias empregadas

Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina)

Agonistas muscarínicos (arecolina, pilocarpina)
intensificadores da cognição (piracetam, aniracetam)
Essas drogas não proporcionam nenhum benefício
demonstrável e ainda não foram oficialmente
aprovadas.
 Demência e Doença de Alzheimer

Terapias Hipotéticas

Fatores neurotróficos – fator de crescimento do

nervo (NGF) e outros
Inibidores da formação amilóide – inibidores da
secretase, inibidores da fosforilação de APP
Inibidores da deposição da -proteína
 Demência e Doença de Alzheimer

Terapias Hipotéticas

Inibição da excitotoxicidade – inibidores de proteases,

antagonistas de glutamato, bloqueadores de canal de
cálcio.
Agentes antiinflamatórios – AINES
Antioxidantes -  tocoferol.
 Doença de Parkinson

É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre

mais comumente no indivíduo idoso.
Causa tremor em repouso, rigidez muscular e
hipocinesia, freqüentemente demência.
TREMOR DE REPOUSO – geralmente começa nas
mãos ( rolar pílulas)
RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao
movimento passivo.
HIPOCINESIA - supressão dos movimentos
voluntários.
 Doença de Parkinson

Freqüentemente de causa idiopática

Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por
drogas neurolépticas
Associada a uma perda acentuada de dopamina nos
gânglios da base.
Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta
os neurônios de dopamina no corpo estriado.
 Doença de Parkinson

Drogas utilizadas na doença de Parkinson

Principais mecanismos:
-Neutralizar a deficiência de dopamina nos gânglios
da base
- Bloquear os receptores muscarínicos
 Doença de Parkinson

Terapêutica Utilizada

Drogas mais utilizada LEVODOPA 

precurssor da dopamina, atravessa a barreira
hematoencefálica
Administrada com um inibidor da dopa
descarboxilase periférica (carbidopa ou
benserazida) para  os efeitos colaterais.
A LEVODOPA é eficaz na maioria dos
pacientes nos primeiros 2 anos.
 Doença de Parkinson

Efeitos Indesejados da
LEVODOPA

DISCINESIA -movimentos involuntários,

principalmente da face e membros
Efeitos “liga e desliga” imprevisível
Náusea
Hipotensão postural
Sintomas psicóticos – desencadeados pelo
aumento da dopamina, síndrome semelhante à
esquizofrenia ( + raros)
 Doença de Parkinson

Outras Drogas Úteis

Bromocriptina (agonista da dopamina)

Selegilina (inibidor da MAO-B)
Amantadina (potencializa a liberação de
dopamina)
Benztropina antagonista dos receptores
muscarínicos utilizados para o parkinsonismo
causados por agentes antipsicóticos)