CENTRO UNIVERSITÁRIO DE VÁRZEA GRANDE

ÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE MEDICINA

DOENÇAS
NEURODEGENERATIVAS

Profa. Dra. GLÁUBIA SARTORI

Habilidades Terapêuticas IV
 Doenças Neurodegenerativas

• Podem ser caracterizadas pela perda ou morte de

neurônios que são responsáveis pelo funcionamento
do Sistema Nervoso, levando assim a uma disfunção
 perda progressiva.

Capacidade regenerativa

substituição/reposição

Neuroplasticidade  capacidade de adaptação dos neurônios (SNC) 

reorganização neural frente a mudanças.
Doenças Neurodegenerativas
• Incuráveis
• Debilitação  FUNÇÕES MOTORAS;
COGNITIVAS;
FISIOLÓGICAS

ATAXIAS DEMÊNCIAS

Grande impacto na
vida profissional, social
e familiar dos
pacientes.
 Mecanismos da morte neuronal
inchaço celular NECROSE
Lesão aguda
Ca intracelular
2+

Lise (lesão de membrana)

INFLAMAÇÃO CRÔNICA

Apoptose:
grande demanda por O2  alto
consumo de ATP pelos neurônios
 manter o potencial de
Morte celular programada
membrana e o fluxo de
neurotransmissores.

Doenças neurodegenerativas agudas (AVE) e crônicas

 Mecanismos da morte neuronal

• Excitotoxicidade

- Os aminoácidos excitatórios (glutamato/GLU)

- Está associada principalmente à ativação dos receptores
NMDA  outros receptores envolvidos.
- Ocorre em condições patológicas (p. ex., isquemia cerebral,
epilepsia, DA)  liberação excessiva de GLU.
• Mecanismos de defesa: os sistemas de transporte do Ca2+,
a função mitocondrial e a produção de removedores de
radicais livres.
Redução de ATP

Influxo de Ca+

Proteases
Estresse oxidativo
Maior liberação de GLU
sobrecarga de Ca2+
Maior influxo de Ca+
NO
AA
neurônio pré-sináptico
 Mecanismos da morte neuronal
APOPTOSE

- Morte celular programada: ativação de enzimas que

degradam o DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas.
- Ativação de uma família de proteases (caspases)
 Inativação de várias proteínas
intracelulares.
 Mecanismos da morte neuronal
• ESTRESSE OXIDATIVO

- Produção excessiva de espécies reativas  Atacam enzimas,

lipídeos da membrana e DNA.

- Mecanismos de defesa : superóxido dismutase (SOD) e a catalase

(antioxidantes enzimáticos); ácido ascórbico, a glutationa e o α-
tocoferol (vitamina E) (não enzimáticos).

- Mutação genética SOD  forma progressiva da esclerose lateral

amiotrófica (ELA)  doença paralítica, degeneração progressiva

dos neurônios motores.

- Disfunção mitocondrial  alterações neurodegenerativas.

 Lesão cerebral isquêmica
- Interrupção do suprimento sanguíneo para o cérebro que
inicia a cascata de eventos neuronais  edema e inflamação
cerebrais  lesão.

- Lesão por reperfusão  estresse oxidativo.

- Excitoxicidade glutamatérgica.

Tratamento farmacológico :
AVC isquêmico

- ALTEPLASE  I.V, ajuda a restaurar o fluxo sanguíneo

pela dissolução do trombo (benéfico até 3h após o evento):
dissolve fibrina do coágulo.
Alteplase (Actilyse®)
Precursor de PLASMINOGÊNIO 
plasmina dissolve malha de fibrina = desfazer o trombo. i.v.

*fibrinolítico

Ajuda na dissolução de coágulos Tomografia computadorizada

sanguíneos! (TC) é essencial.
 Lesão cerebral isquêmica
• Embora muitos tipos de fármacos que interferem na
excitotoxicidade sejam capazes de reduzir o tamanho
do infarto nos animais experimentais, nenhum foi
comprovadamente eficaz nos seres humanos.

• Ferramenta farmacológica  Prevenção (controle da

pressão sanguínea, uso de AAS e evitar
aterosclerose).
 Doença de Alzheimer
• Encolhimento do cérebro e perda localizada de neurônios:
neurônios colinérgicos no hipocampo e no córtex.

deficiência cognitiva

Perda de memória (de curto prazo)

 placas amiloides extracelulares  proteína β-amiloide (produto da PPA)

 Aglomerados neurofibrilares intraneuronais  hiperfosforilação da ptn Tau

Precursor da proteína amiloide (PPA) é hoje reconhecido como a

chave na patogênese da DA.
 Doença de Alzheimer
Fase 2
Fase 1 Fase 3 Fase 4
Alzheimer Brando
Fase Inicial Alzheimer Moderado Alzheimer Severo
Fase de diagnóstico
Agravamento da perda
Agravamento da perda
Perda de memória de memória e da Perda de peso
de memória
confusão
Dificuldade na Incapacidade de
comunicação aprendizagem e de
Desorientação espacial Infeções na pele
/Esquecimento de lidar com novas
palavras situações
Dificuldade e demora Dificuldade em
Dificuldades na
na realização de reconhecer familiares e
deglutição
tarefas domésticas amigos
Alterações de Agravamento na
comportamento como capacidade de Incontinência
ansiedade e agressão comunicação
Alterações mais
Confusões com
severas de Convulsões
finanças pessoais
comportamento
Alterações na Aumento do tempo de
Perda de controle
capacidade de decisões sono
Perda da Impossibilidade de
espontaneidade e realizar tarefas Paciente Acamado
iniciativa sequenciais
(National Institute of Aging)
 Novas Perspectivas de Diagnóstico
Detecção: fluido cerebrospinal (líquor)

substância biomarcadora (flutemetamol) que se liga ao

peptídeo b-amiloide 1-42

*IF: 2,776

Aprovado pelo FDA

Pacientes: 55 anos p/cima

*Estudos da Noruega e Suécia

 Doença de Alzheimer
• Variação da ApoE (lipoproteína)  transporte do colesterol
no plasma   Cérebro ???
• Mutação genética: presenilina 1 e 2
• Apoptose e inflamação;
• Hiperfosforilação da proteína Tau prejudicam a
célula: A Tau é um constituinte normal dos neurônios, e
está associada aos microtúbulos intracelulares.
• A razão para a perda seletiva dos neurônios
colinérgicos resultante da formação de placas Aβ ainda
não é conhecida.

Todo sistema colinérgico afetado !

 Doença de Alzheimer

infraestrutura neuronal

proteína tau  responsável pela

estabilidade dos microtúbulos neuronais.

DA  Formação de emaranhados neurofibrilares:

agregação da ptn Tau hiperfosforilada

não pode transmitir sinais elétricos nem

transportar nutrientes!!
Doença de Alzheimer
Tratamento Farmacológico

- Inibidores da acetilcolinesterase  Tacrina,

Donepezila, Rivastigmina e Galantamina.

- Antagonista dos receptores NMDA: Memantina

Ligeira melhora cognitiva nas formas moderadas e graves da

DA, mas não aparenta ter efeitos de neuroproteção.

 Ef. Adversos: dores de cabeça, tonturas, sonolência, constipação,

falta de ar e hipertensão.
 Donepezila
• 5 - 10 mg 1x ao dia;
• Efeitos adversos no TGI: náusea, vômitos, anorexia,
flatulência, fezes de consistência mole, diarréia e cólica
abdominal.
• Usar após as refeições.
• Contra-indicado: pacientes com cardiopatia instável ou
grave, epilepsia não controlada ou doença ulcerosa péptica
ativa.

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Donepezila 10mg + Memantina 5mg VO

 Memantina: Antag. glutamatérgico
Novas Perspectivas de Tratamento
*35% pacientes: edema e hemorragias
 é um anticorpo
monoclonal de
administração I.V.
mensal com doses
progressivas que age
eliminando o acúmulo
de proteínas tóxicas
aos neurônios.
 Doença de Parkinson
• É uma alteração progressiva dos movimentos que ocorre
principalmente no idoso  ocorre uma perda seletiva de
neurônios dopaminérgicos na região da substância
negra.

 supressão dos movimentos voluntários

(bradicinesia)

 tremor em repouso

 rigidez muscular

 grau variável de comprometimento

cognitivo.

 característica de marcha arrastada.

 Doença de Parkinson
• Não há causa conhecida  resultado de isquemia cerebral, encefalite
viral ou outros tipos de lesão patológica. Pode ser induzida por fármacos
(antipsicóticos).

• Há casos de DP familiar  mutações gênicas α-sinucleína e a

parquina (armazenamento vesicular da Dopamina/degradação
intracelular), gene LRRK2.

Alterações neuroquímicas
 perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e à degeneração
dos terminais nervosos no estriado.

 Baixos níveis de dopamina na região.

 Perda gradual da dopamina ao passar dos

anos.
 Doença de Parkinson
Pode ser induzida por 1-
metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-
hidropiridina (MPTP), uma
neurotoxina que afeta
neurônios dopaminérgicos.

Neurotoxinas
ambientais,
fatores
genéticos,
podem estar
implicados
na doença.
Doença de Parkinson
 D1 e D2  promovem movimento!

Gs

Estímulo do mov. voluntário

Gi
DA
Inibição do mov. involuntário
estriado

Estimulação REDUZIDA!

ESCASSEZ DE MOVIMENTO DA

Inibição aumentada!
 Terapias Farmacológicas
inibidores da degradação de DA

Precursor DA

Gânglios da base

Agon. Receptores estriatais

 Tratamento farmacológico da DP

 Precursores da DA: Levodopa 50mg em combinação com

Carbidopa e Entacapona: 3x ao dia.
 Agonistas da DA: Pramipexol 0,125mg; ROPINIROL 0,25
mg; Bromocriptina 1,25mg).
 Inibidores da monoamino-oxidase B (MAO-B):
Selegilina, RASAGILINA 1mg/dia.
 Redução colinérgica no SNC (Ach  ef. Inibitório sobre
tônus DA): Antagonistas dos receptores muscarínicos 
Biperideno, Triexifenidil e Benzitropina.
 Antagonistas NMDA: Amantadina  potencializa a função
dopaminérgica (síntese, liberação de DA)  tratamento das
discinesias induzidas pela levodopa que surgem tardiamente
na evolução da doença.
Nenhum dos fármacos usados para
tratar a DP evita a progressão da doença.
 Tratamento farmacológico da DP

• LEVODOPA
• Prolopa® (100-200mg Levod + 25-50 mg Benserazida)
R$ 60,00.
 Associação com os Inibidores da DDC: CARBIDOPA ou
BENSERAZIDA  reduz a dose e os efeitos adversos periféricos.

 Eficácia terapêutica diminui à medida que a doença avança;

tratamento crônico produz adaptações nos neurônios pós-
sinápticos no estriado.

• Efeitos adversos :
- Flutuações na função motora (discinesia)  grandes variações da
concentração de dopamina no SNC (alterações na expressão dos
receptores de dopamina e nos eventos de sinalização pós-receptor).
- Náuseas, vômitos, anorexia, hipotensão (quando há conversão
periférica).
 Tratamento farmacológico da DP

• Inibidores da COMT: prolongam a ação da DA

- Entacapona: ação mais periférica.

Posologia: 200 mg, até 6x ao dia.

- Tolcapona: ação central e periférica; mais potente e

maior duração da ação.
Posologia: 100 mg, 3x ao dia.
30 comprimidos - R$ 320,00.
 Disponível SUS.
 Tratamento farmacológico da DP

• AGONISTAS DA DOPAMINA
• Bromocriptina e Pergolida uso limitado: fortes
efeitos adversos como náusea, edema periférico e
hipotensão.
• xRopinirol e *Pramipexol (SUS) bem mais tolerado
(meia-vida mais curta – 3x ao dia).
- *Rotigotina  adesivo transdérmico  boa eficácia (24h
– adesivos de 8mg –caixa com 28 R$ 200-500 reais)

 Ef. Adversos: sedação excessiva, sonhos vívidos e

alucinações.

Prescrição com
retenção de receita
 Tratamento farmacológico da DP

• Inibidores da MAO-B
- Inibição da MAO-B protege a DOPAMINA da
degradação intraneuronal  usados em conjunto com
a Levodopa: melhora da função motora.
- Selegilina e *Rasagilina (SUS) (alternativa mais
recente – Azilect® 1mg R$ 170,00).

 Selegilina  metabolitos tóxicos

(confusão mental).

Ef. Adversos: excitação, ansiedade e insônia.

 Gânglios basais:

Núcleo subtalâmico

DP: resultado da descarga

excitatória excessiva do
núcleo subtalâmico (NST).

* estimulação cerebral profunda crônica

(ECPC)
 Doença de Huntington (DH)
• É uma alteração hereditária que resulta em degeneração
cerebral progressiva, começando na idade adulta e causando
rápida deterioração.

demência

Graves sintomas
motores (involuntários,
rápidos súbitos)

30 – 40 anos de idade

• Mutação no gene que codifica uma proteína chamada

huntingtina e favorece a formação de agregados  perda
neuronal, afeta principalmente o córtex e o estriado,
gânglios da base.
 Doença de Huntington (DH)
• Os estudos post-mortem: DOPAMINA normal no estriado ou
levemente aumentada; Acetilcolina reduzida.

• Redução de 75% na atividade da ácido glutâmico descarboxilase, a

enzima responsável pela síntese de GABA  hiperatividade nas
sinapses dopaminérgicas.

• Acredita-se que a perda da inibição mediada pelo GABA nos núcleos

da base produz hiperatividade nas sinapses dopaminérgicas 
sintomas semelhantes a DP.

 Tratamento Farmacológico

- Antagonistas da dopamina  Clorpromazina (antipsicótico típico) 

redução da discinesia.

• Deutetrabenazina (inibidor do transporte vesicular de monoamina)

 que reduz o armazenamento de dopamina.  AUSTEDO® (alto
custo – registro ANVISA; não tem no SUS).

• Agonista do GABAB  Baclofeno: combater os espasmos, relaxante

muscular.

• Antidepressivos e BDZ.
 Esclerose Lateral Amiotrófica
(ELA)
as funções
• Fraqueza muscular secundária ao autonômicas
comprometimento dos neurônios permanecem intactas
motores.

• Dois tipos de neurônios motores são

afetados: neurônios motores
superiores (NMS) ou primeiro
neurônio (células de Betz), os quais
estão localizados na área motora no
cérebro, e neurônios motores
inferiores (NMI), ou segundo
neurônio, que estão localizados no
tronco cerebral e na porção anterior da
medula espinhal.
 Esclerose Lateral Amiotrófica
(ELA)
• Fraqueza, atrofia e fasciculações nos membros;
• Funções vocais e respiratórias alteradas;
• Não afeta a inteligência, juízo, memória e os órgãos dos
sentidos.
• Não há etiologia certa: fator genético (mutações na SOD1) e/ou
processo inflamatório, exposição a agentes tóxicos.

Fatores tróficos
Lesão mitocondrial
Excitotoxicidade

Infecções virais
Estresse oxidativo

Reações autoimunes
Tratamento Farmacológico da ELA

• Riluzol (50mg V.O, alto custo)  inibidor da liberação de

GLU na fenda.

• Anti-inflamatório não esteroidal  Celecoxibe.

• Gabapentina/Carbamazepina  espasmos musculares.

Cientista Stephen Hawking

• Ansiolíticos e Antidepressivos.

• Fisioterapia motora e respiratória.

2018
 Fato ou Fake??

“ Cannabis e sua aplicação no combate à

doenças neurodegenerativas ”
 Perguntas norteadoras

• Quais fatores são responsáveis pelo

desenvolvimento das doenças neurodegenerativas?

• Qual é o melhor tratamento para a DA?

• Qual é o melhor tratamento para a DP?