BASES NEUROANATÔMICAS E

NEUROFISIOLÓGICAS DO
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Prof. Dra Gislaine Zilli Réus
 PROPRIEDADES ELÉTRICAS DOS
NEURÔNIOS

• Tudo ocorre através da passagem de íons pelas membranas.

• Anormalidades são relacionadas a patologias: mutações em canais
iônicos (ataxias, paralisias…).
• Carbamazepina – tratamento da epilepsia (altera a cinética dos canais
de Na+).
• Lidocaína e procaina – anestésicos locais que bloqueiam canais de
Na+ dependetes de voltagem.
POTENCIAIS ELÉTRICOS
POTENCIAL DE AÇÃO
POTENCIAL DE AÇÃO
POTENCIAL DE AÇÃO
MANUTENÇÃO DO POTENCIAL DE REPOUSO
LIBERAÇÃO DO NEUROTRANSMISSOR
 PROPRIEDADES MOLECULARES DOS CANAIS
IÔNICOS
• VGL = superfamília de canais iônicos que são dependentes de
voltagem: Na+, K+, Ca2+
 CANAIS DE SÓDIO

• Tetrodoxina (bloquea o • Toxinas – eliminam a inativação

canal) – paralisa a vítima
(mortalidade 50%). dependente de voltagem.
• Mutações gênicas em • Hiper-exitabilidade de neurônios e
regiões específicas pode
levar a resistência da músculos – convulsão
tetrodoxina.
 CANAIS DE CÁLCIO

• Importante contração muscular.

• Sinalizam cascatas levando a transcrição de genes.
 CANAIS DE POTÁSSIO

• Importante na repolarização e manutenção do potencial de repouso.

• Mutações – arritimias cardíacas.

• Mutações – hiperinsulinemia congênita

• Sulfonilureias – medicamentos para tratar diabetes (agem aumentando a
secreção de insulina)
 CANAIS TRP

• Permeáveis ao Ca2+, Na+ e Mg.

• Importantes no sistema sensorial (visão, tato, cheiro, visão)…

Capsaicina –
componente ativo:
ativa o TRPV1
 CANAIS CLORO

• Importantes para manter a excitabilidade celular.

• Controle do fluxo osmótico da água.
• Mutações: desordens renais, neurodegeneração e epilepsia.
 REGULAÇÃO DO HUMOR

• PET e RMf: córtex pré-frontal medial e orbital, giro

cingulado, amígdala, estriado ventral, hipocampo e
hipotálamo.

• DBS: altera humor -> córtex cingulado subgenual, núcleo

accumbens e habenula lateral.
 TRANSTORNOS DE ANSIEDADE

• Estudos familiares e com gêmeos sugerem um componente

genético de risco.

• Hiperativação da amígdala.
 BENZODIAZEPÍNICOS

• Ligam-se a subunidade ɑ e
aumentam a afinidade do GABA
na subunidade β, facilitando a
neurotransmissão inibitória.

• Flumazenil (antagonista
competitivo) bloqueia os efeitos
do diazepam.
 BENZODIAZEPÍNICOS

Amnésia anterógrada

• Efeito causado por trauma cerebral ou

pelo uso de alguma substância, como os
benzodiazepínicos.
Midazolam (Dormonid)

• Falta de memória para situações recentes,

porém, eventos ocorridos antes do trauma são
lembrados perfeitamente.
 TRANSTORNOS DE HUMOR

• Transtornos de humor estão entre as principais causas de

incapacidade e risco de suicídio.

• Depressão unipolar: apenas episódios depressivos.

• Depressão bipolar: ao menos um episódio de mania.

• THB: 65 80% para risco -> genética e hereditária.

• Diversos genes associados, muitos relacionados com esquizofrenia.
 TRANSTORNOS DE HUMOR

• Depressão: 35% de risco.

• Fatores ambientais.
 TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR
Categoria Sintomas Curso

TDM - Humor deprimido; Sintomas presentes continualmente por

- Anedonia; duas semanas.
- Alterações no apetite, peso, padrões de
sono e atividade motora.

Sentimentos Irratabilidade Doenças

Suicídio
de culpa Dor neurodegenerati
vas

Ansiedade Dimuição na
Alterações TDM
concentração
no apetite
Alterações nas
habilidades
Falta de motoras
interesse Alterações no
sono Tristeza
Diabetes

Câncer
 TEORIA MONOAMINÉRGICA

Antidepressivos
TDM
↑ monoaminas na
↓ monoaminas na
fenda sináptica
fenda sináptica

(Dale and Ritter, 2001; Goodman e

Gilman, Neuropharmacology)
 MODELOS ANIMAIS

Critérios
Modelo
Face Constructo Preditiva
Testes do nado forçado e
_ _ +
suspensão da cauda
Estressores crônicos (ex. + + +
estresse crônico moderado,
isolamento social e desamparo
aprendido)
Privação materna + + +
Lesões (ex. bulbetecmia + + +
olfatória)
Estimulação do sistema + + +
imunológico (ex. endotoxinas e
citocinas pró-inflamatórias)
 ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

- Fatores Biológicos: desordens de NTs, neuroquímicas,

neuroendócrinas e neuroanatômicas.

- Fatores Psicológicos: distúrbios de sono, estresse, personalidade

(TOC), cognição (pessimismo).

- Fatores familiares: genética, envolvimento social, condições

econômicas.
 ESTUDOS ESTRUTURAIS

• Post-mortem e neuroimagem:

no volume da massa cinzenta.

na densidade da glia.

no córtex pré-frontal.

no hipocampo.
 ESTUDOS FUNCIONAIS

• Ressonância magnética por imagem (RMI)

• Tomografia por emissão de pósitrons (PET)

• Atividade da amigdala e córtex cingulado subgenual (Cg25).

• Atividade neural no interior dessas regiões estão aumentadas em

situações de tristeza e em pacientes depressivos e foi revertido
com tratamento.
MECANISMOS NEUROENDÓCRINOS

Em pacientes com depressão

níveis de cortisol são
elevados.

Níveis elevados de CRF no

cérebro são associados com a
depressão.

Stephens e Wand, 2012.

FATORES NEUROTRÓFICOS

Na depressão níveis de
neurotrofinas são diminuídos.

Antidepressivos aumentam
neurotrofinas e aumentam
neuroplasticidade.

(Sakata, 2014)
FATORES NEUROTRÓFICOS

Na depressão níveis de
neurotrofinas são diminuídos.

Antidepressivos aumentam
neurotrofinas e aumentam
neuroplasticidade.

(Berton e Nestler, 2006)

SISTEMA GLUTAMATÉRGICO

(Réus et al., 2016).

CETAMINA

• Aprovada como anestésico por

mais de 40 anos.

(Berman et al., 2000).

 CETAMINA

(Garcia et al., 2008; Abelaira et al., 2014).

CETAMINA

(Ignácio et al., 2015; Réus et al., 2015).

ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS
NEUROINFLAMAÇÃO
 FISIOPATOLOGIA DO THB

• A fisiopatologia da doença ainda é muito complexa, pois envolve múltiplos

fatores:
influências ambientais e genéticas

• Vias de sinalização celular responsáveis pela regulação da neuroplasticidade e

sobrevivência das células e, também, a diminuição dos níveis do BDNF.

• Os pacientes bipolares apresentam uma desregulação no eixo HPA.

• Após a exposição ao estresse crônico, ocorre uma diminuição dos

níveis de BDNF e também de outras neurotrofinas.
Consequentemente, há redução da neurogênese, diminuição da
formação dendrítica e aumento da vulnerabilidade celular.
FISIOPATOLOGIA DO THB
 MEMÓRIA

• É aquisição, o armazenamento e a evocação de informações.

• Aquisição = aprendizado

• Evocação = lembrança ou recordação

 MEMÓRIA

• São adquiridas a partir das experiências (originadas pela percepção

sensorial ou pelo processamento interno de memórias pre-
existentes).
 MEMÓRIA

• Conteúdo – declarativas (fatos, nomes, acontecimentos) e de

procedimentos (habilidade de hábitos).

• Duração – imediata, curta e longa.

• Função – memória de trabalho, priming, demais memórias.

• Sistemas utilizados no aprendizado e na evocação – visuais, auditivas,

olfativas, táteis, gustativas, proprioceptivas (localização espacial), de
linguagens, musicais
 ESTUDOS DA MEMÓRIA

• Santiago Ramón y Cajal

Espanha (1852-1934)

• Charles Sherrington
Inglês (1957-1952)

• Ivan Petrovich Pavlov

Russo (1849-1936)
 ESTUDOS DA MEMÓRIA

• Ivan Izquierdo
Argentino naturalizado brasileiro
 MEMÓRIA DE TRABALHO

• = OPERACIONAL
• Interface entre a percepção da realidade pelos sentidos e a formação
ou evocação de memórias.
• É processada por neurônios do córtex pré-frontal e alguns sistemas
na amígadala lateral e no hipocampo.
• Não deixa traços moleculares.
• Sinapses colinérgicas e dopaminérgicas.
 MEMÓRIA DE TRABALHO

• É imprescindível para entender e contextualizar todo tipo de

informação.
• Nos mantém conscientes sobre onde estamos e o que fazemos em
cada momento das nossas vidas.
• “Sistema gerenciador” de informações do cérebro.
• Falha: Esquizofrenia, lesões de origem vascular ou tumoral,
psicopotas (não conseguem relacionar a realidade com aspectos
emocionais ou cognitivos).
 MEMÓRIAS DECLARATIVAS E DE
PROCEDIMENTOS

• Declarativas:
- Fatos e conhecimentos (semânticas: ex. Independência do Brasil, o
idioma Inglês)

- Episódicas ou de eventos (autobiográficas: ex. Aulas de história, um

filme, aulas de inglês, a visão de um rosto). É única para cada
indivíduo.
 MEMÓRIAS DECLARATIVAS E DE
PROCEDIMENTOS

• Declarativas:
- Adquirimos as memórias semânticas (o inglês) a partir de
episódios (aulas de inglês).
- Formadas na região CA1 e CA3 do hipocampo, giro
denteado (aspectos espaciais e contextuais), córtex
entorrinal, núcleos da amígdala (natureza aversiva,
alarmante ou emocional), e algumas regiões do córtex
pré-frontal e parietal.
 MEMÓRIAS DECLARATIVAS E DE
PROCEDIMENTOS

• Procedimentos:
- Sensoriais e ou/motores: Ex. Executar uma partitura, andar de
bicicleta.

- Formam-se no hipocampo e córtex vizinho e depois passam para o

controle do cerebelo.
 PRIMING

• Forma de memória, que requer, para sua evocação, a exposição do

sujeito a aspectos parciais dela. Ex. A recordação de um poema ou
música requer que alguém diga suas primeiras sílabas.

• Muito utilizada por atores, cantores, professores…

 AMNÉSIA E HIPERMINÉSIA

• Amnésia = perda de memórias (patológico). Ex. Parkinson, Alzheimer.

• Hipermnésia = recordação maior do que a habitual (não patológico).

Ex. Raro … Californiana (não guarda informação irrelevante)
“Funes, o memorioso” Conto em que Funes podia lembrar de um dia todo,
mas levava um dia todo para contar.
Autistas: (memórias musicais, numéricas).

- O excesso de informações acumuladas causa angústia e lhes impede de

analisá-las com detalhes requeridos para pensar.
 APRENDIZADO NÃO ASSOCIATIVO:
HABITUAÇÃO

• Comum a todos os animais.

• Liberação de adrenalina e norodrenalina (hormonal). Ativação de

neurônios dopaminérgicos e noradrenérgicos cerebrais.

• Quando o estímulo é repetido a resposta diminui gradativamente até

desaparecer = habituação = forma mais simples de aprendizado e a
única não associativa.
 APRENDIZADO NÃO ASSOCIATIVO:
HABITUAÇÃO

• Habituação: Hipocampo, córtex pré-frontal.

• Descoberta por Pavlov.

• Tem um grande sentido adaptativo e

permite viver em lugares cheios de
estímulos, como as cidades, trabalhar em
lugares barulhentos, etc…

• Bases moleculares (ativação de proteínas

quinases e ativação da transcrição gênica
por CREB). (Estudos do Izquierdo).
 APRENDIZADO ASSOCIATIVO: REFLEXOS
CONDICIONADOS

• Forma mais simples = reflexos condicionados

• A associação de um estímulo com outro muda a resposta e esta fica

“condicionada” a tal associação.

• Ex. Uma luz ou um som seguido por um choque elétrico na pata

muda a resposta deste à luz ou a o som.
 EXTINÇÃO

• Se, depois de estabelecido um reflexo condicionado, omitimos de

modo sistemático o estímulo “biologicamente significativo”, a resposta
condicionada irá se reduzir até desaparecer. = Extinção (forma
importante de aprendizado).

• A extinção é utilizada na psiquiatria ou psicologia para inibir a

evocação de eventos traumáticos ou dolorosos e permitir que tenham
sofrido situações muito angustiosas sobreviver sem recordá-las
constantemente fora do contexto.

• Hipocampo, amígdala e pré-frontal (mesmos receptores e processos

bioquímicos que a consolidação das demais memórias).
 MEDO CONDICIONADO

• É base do transtorno de pânico, da ansiedade generalizada, das fobias e

do estresse pós-traumático (mais grave).

• Na aquisição das memórias de medo: vias centrais dopaminérgicas e

noradrenérgicas invervadas no hipocampo e amígadala.

• Cortéx pré-frontal ventromedial: hipofunção e incapacidade de extinguir.

 MEMÓRIAS: DURAÇÃO

• Memória de trabalho: dura frações de segundos = curta duração

• Memórias declarativas e de procedimentos: podem durar, horas, dias ou

décadas = longa duração
 MEMÓRIAS: DURAÇÃO

• Memórias de curta duração (recentes): Reguladas por meio de

processos moleculares reversíveis.

• Memória de longa duração (remota): Ativação gênica síntese proteica

ribossomal e extrarribossomol que ocorre nos dendritos.
 CONSOLIDAÇÃO DA MEMÓRIA

• As diversas informações que constituem cada experiência são

consolidadas por um processo complexo que dura várias horas em
memórias de longa duração.

• Evidência a partir de experiências: Ex. Traumatismos, anestesia ou ECT.

• O processo de consolidação ocorre após o término da experiência que

causou o aprendizado ou durante.
 CONSOLIDAÇÃO DA MEMÓRIA

• Consolidação celular

- Vias córtico-hipocampais e modificações sinápticas do hipocampo

(região CA1).

- Ativação dos receptores AMPA, NMDA, GABAA, ativação de proteínas

quinases e transcrição gênica.

- Outras estruturas: Ex. Amígdala processa os aspectos emocionais ou

alertantes.
 CONSOLIDAÇÃO DA MEMÓRIA

Figura mostra a síntese e degradação de proteínas

envolvidas na consolidação da memória.
Estímulos de aprendizado levam a liberação pré-
sináptica de neurotransmissores e BDNF, que ativam
receptores NMDA e TrkB. Ativação do receptor de
BDNF ativa cascatas de proteínas quinases que
levam a expressão de mais BDNF.
A ativação de receptores NMDA levam a um
aumento de transcrição gênica e a supressão de
proteínas supressoras da memória.
Mecanismos epigenéticos através de CREB também
regulam as proteínas envolvidas com
neuroplasticidade e memória.

Park, 2019
 CONSOLIDAÇÃO DA MEMÓRIA

• Consolidação dos sistemas

- Regiões corticais (pré-frontal, entorrinal, parietal)

- Leva dias, semanas ou anos e costuma envolver numerosas

modificações da memória original pelo acréscimo de outra
informação adquirida.

- Quanto mais antiga uma memória, mais inexatidões e dados falsos

ela contém.
 COMPONENTES EMOCIONAIS

• Amígdala regula a percepção das emoções e a resposta a elas.

• Registramos em mais detalhes e conservamos por mais tempo as

memórias cuja consolidação foi acompanhada por um alerta emocional.

• Dopamina na substância nigra e na área tegumentar ventral.

• Noradrenalina no locus ceruleus.

• Em humanos não existem momentos não emocionais. Esses estados

variam a cada instante.
 ARMAZENAMENTO E EVOCAÇÃO DAS
MEMÓRIAS

• Uma vez consolidadas, as memórias de longa duração ficam

armazenadas em sinapses por elas modificadas em diversas regiões
do sistema nervoso central.

• Nos primeiros dias ficam no hipocampo (local onde a maioria foi

formada) e “cópias”dessas memórias são armazenadas em regiões
específicas do córtex conectadas com o hipocampo. Depois são
“apagadas”do hipocampo.
 ARMAZENAMENTO E EVOCAÇÃO DAS
MEMÓRIAS

• A evocação pode ser só mental (recordação) ou consistir em uma resposta determinada.

• Para que ocorra a evocação deve haver algum estímulo relevante à memória a ser
evocada, ou outra memória que estimule.

• A evocação requer a reativação de memórias, quanto mais complexas forem, mais

complexa será sua reativação.

• Simultanealmente: hipocampo, amígdala e diferentes regiões corticais.

• Receptores: NMDA, AMPA e metabotrópicos; PKA, ERKs.
• Falta de uso atrofia as sinapses e cancela as memórias.
 MODULAÇÃO E EVOCAÇÃO: BRANCOS

• A evocação é modulada por:

- neurotransmissores (acetilcolina (receptores muscarínicos), a

noradrenalina (receptores ) e dopaminas (receptores D1)
- Hormônios (ACTH)
- Fatores cognitivo-comportamentais

Os “brancos”ou inibições repentinas da evocação que ocorrem em

momentos de ansiedade e estresse, são explicados pela liberação de
corticóides pelas suprarrenais.
 PERSISTÊNCIA DAS MEMÓRIAS

• Fator chave para o início da consolidação: dopamina e noradrenalina.

• Produção de BDNF pelo hipocampo por volta de 12 horas após a aquisição

das memórias.

• BDNF em sinapses recentemente ativadas mediante ERKs estimula o

desenvolvimento de dendritos e circuitos neuronais. Se esse mecanismo
não for ativado a tempo, as memórias de longa duração persistirão por no
máximo, 2 ou 3 dias.

• Fases do sono favorecem a persistência das memórias (carece de estudos).

 ESQUIZOFRENIA

• Início normalmente na adolescência, raramente na infância.

• Prevalência global de 0,5 a 1,0 % (variações locais).
• Relação: 1,4 sexo masculino (inicia mais cedo) 1 sexo feminino.
 ESQUIZOFRENIA

• Sintomas positivos (psicose): halucinações (auditivas e visuais)

e delírios (perseguição).
• Sintomas negativos: diminuição na motivação, interação social,
embotamento afetivo e empobrecimento do conteúdo do
pensamento e fala.
• Cognitivos: atenção, memória de trabalho, memória
declarativa, e memória verbal.
• Distúrbios do humor, mais frequente depressão.
 ESQUIZOFRENIA

• Sintomas psicóticos: anormalidades nos sistemas dopaminérgicos

subcorticais.
• Prejuízos cognitivos: anormalidades em circuitos do córtex pré-frontal.
 ESQUIZOFRENIA
• Pródromos: declínio na escola, aumento de isolamento social, humor instável,
irratabilidade, ansiedade e pensamentos cada vez mais estranhos e
excentrícos.
• Pródromos que distinguem depressão de esquizofrenia: abuso de drogas.
• Examinados com cuidado: prejuízos cognitivos e sintomas negativos, mas são
mais evidentes após o primeiro episódio psicótico.
• MRI: mostram que podem ser fatores de risco para psicose.
• Pródromos da esquizofrenia: importantes para intervenção precoce… mas
antipsicóticos tem falhado.
• Uma vez que o primeiro episódio psicótico ocorre: doença crônica…
ESQUIZOFRENIA

• Poda sináptica é um
processo de eliminação
das sinapses e essencial
para o desenvolvimento
cerebral.
• Acredita-se que na
esquizofrenia ocorra
excessiva poda
sináptica.

Front. Cell. Neurosci., 15 May 2013

 ESQUIZOFRENIA

Histórico Gêmeos idênticos: 50%

Familiar Não idênticos: 15%

Pré-
Fatores
disposição
Ambientais
Nascimento Genética
urbano
Estação do Genes que codificam
nascimento canais de Ca2+
DISC-1

ESQUIZOFRENIA
Meyer e Feldon, 2010; Brown, 2011
 ESQUIZOFRENIA

Figura esquemática que demonstra o volume

ventricular aumentado em cérebro de
Estudos de imagem mostram uma perda de
pacientes com esquizofrenia.
regiões como pré-frontal e e substâncias
cinzentas corticais.

Meyer e Quenzer, 2005

 ESQUIZOFRENIA
TRANSTORNO POLIGÊNICO

Vulnerabilidades ambientais Neurodesenvolvimento

Fisiopatologia ainda não é completamente

conhecida

Alterações anatômicas e bioquímicas cerebrais

presentes em sua gênese

Alterações em um ou mais sistemas de neurotransmissores

Lewis & Lieberman, 2000; Harrison e Weinberg, 2005; Miyamoyto e col., 2003; Boison e col., 2011; Pickard, 2011
 ESQUIZOFRENIA
Desequilíbrio em vários sistemas
de neurotransmissores

HIPÓTESES

DOPAMINÉRGICA
Colinérgica
GLUTAMATÉRGICA Fosfolipídica
Serotoninérgica

Hiperatividade na Alteração em
Hipofunção e Anormalidades na
transmissão receptores
hiperfunção Déficit nos estrutura fosfolipídica
dopaminérgica nicotínicos e/ou
do glutamato níveis de da membrana
muscarínicos de
serotonina neuronal
acetilcolina
 ESQUIZOFRENIA

• Excessiva eliminação de sinapses

corticais: prejuízo nos sistemas
glutamatérgicos e gabaérgicos.

• Achados genéticos: alterações em

receptores, subunidades…

• Feniciclidina, cetamina, MK-801:

sintomas psicóticos, cognitivos…
 ESQUIZOFRENIA

• Dopamina: envolvida na produção de sintomas psicóticos, baseado no

mecanismo de ação dos antipsicóticos (antagonistas do receptor D2).

• Altas e repetidas doses de anfetaminas, cocaína (aumentam dopamina)

induzem alucinações e delírios.

• Recentemente, alterações no gene que codifica D2 pode ser fator de risco

para esquizofrenia.
 ESQUIZOFRENIA

• Síndrome de deleção 22q11.2 (cromossomo 21)

• Todos indivíduos apresentam déficits intelectuais:

• Associados com esquizofrenia, THB, depressão, ansiedade, autismo, TDAH…

 ESQUIZOFRENIA
DOPAMINA: sono, sensação de prazer, humor, emoções, cognição, memória,
aprendizado; função motora (movimento e locomoção)
 ESQUIZOFRENIA
HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA
SINTOMAS POSITIVOS

HIPERATIVIDADE:
receptores D2 VIA MESOLÍMBICA
 ESQUIZOFRENIA
HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA SINTOMAS NEGATIVOS
HIPOATIVIDADE

VIA MESOCORTICAL
NEURODEGENERAÇÃO
 NECROSE

• No SNC em resposta a estresse celular (isquemia, irradiação UV, infecção viral,

radicais livres e toxinas).
• Gera radicais livres e excitotoxinas.
• Expansão mitocondrial e nuclear, dissolução de organelas e condensação da
cromatina.
• Vazamento do conteúdo citoplasmático e organelas no espaço extracelular ->
tóxico para células vizinhas e promove inflamação.

• Processos rápidos e díficies de prevenir ou reverter.

 APOPTOSE

• Processo importante e essencial para a sobrevivência do organismo.

• No SNC importante para a poda de neurônios durante o desenvolvimento,
contribuindo para a formação anatômica precisa e correta entre as células
nervosas.

• Mecanismos apoptóticos associados a morte neuronal podem contribuir para

diversos transtornos neurodegenerativos e prejuízos das funções cerebrais
associadas ao envelhecimento.

• Neurônios apoptóticos: agregação da cromatina, exocitose de fragmentos

citoplasmáticos. Material potencialmente danoso (empacotado em vesículas)
 APOPTOSE

• Ocorre entre áreas afetadas por

AVE e não afetadas.
• Via NMDA receptor.

• Supressor de tumor p53 é um

fator de transcrição que ativa a
expressão de genes apoptóticos
em resposta a dano em DNA.
 APOPTOSE

• Potenciais terapêuticos: diminuir a área de infarto

causado por AVE.
• Em modelos animais: superexpressão do gene Bcl-2
(antiaptótica) e nocaute para Bax (pró-apoptótica) ->
reduz infarto em cérebro de rato sujeito a isquemia
focal.
• Efeitos sinérgicos com antioxidantes, fatores de
crescimento, bloqueadores de canais iônicos.
• Inibidores de caspases -> HIV, não cruzam a BHE.
 DOENÇA DE ALZHEIMER

• Um problema de saúde pública.

• Causa mais comum de demência, caracterizada por declínio gradual na
memória e funções cognitivas por anos.
• O processo da doença começa cerca de 15 anos antes dos sintomas
aparecerem.

• Indivíduos com mais de 65 anos (6 -8% tem DA) e com mais de 80 anos (50%
tem DA).
 DOENÇA DE ALZHEIMER
Formas de DA Mecanismo Herança
DA tipo 1 Corresponde à proteína precursora Autossômico dominante, raro, <1%
amilóide (APP) – cromossomos 21 início entre 40 e 60 anos

DA tipo 2 Corresponde à apolipoproteína E – região Autossômico dominante –

centromérica do cromossomo 19 (19cen-q
13.2)
suscetibilidade genética para o
início tardio – apresenta três 10%
isoformas (E2, E3, E4)
codificados por três alelos
diferentes (ε2, ε3, ε4)

DA tipo 3 Corresponde ao gene presenilina 1 Herança autossômica dominante,

(PSEN1), localizado no cromossomo 14 início precoce
<1%
DA tipo 4 Corresponde ao gene presenilina 2 Raro, famílias originárias de duas
(PSEN2) no cromossomo 1 populações da região do rio
Volga (Ucrânia)
<1%

DA tipo esporádico Não relacionado com os genes citados Início tardio, possibilidade de
acima outros genes para a 90%
suscetibilidade genética

Fonte: (KAPCZINSKI, 2004).

 DOENÇA DE ALZHEIMER

Etiologia – Forma esporádica

Idade

Diabetes

Hipertensão

Depressão

Nível de Escolaridade

(Heneka, 2015) Sedentarismo

DOENÇA DE
ALZHEIMER
• Maciça perda sináptica e
morte neuronal nas regiões
cerebrais responsáveis pelas
funções cognitivas, incluindo o
córtex cerebral, o hipocampo, o
córtex entorrinal e o estriado
ventral.
 DOENÇA DE ALZHEIMER
As características fisiopatológicas que se sabe até o presente
momento incluem:

✓ Acúmulo dos peptídeos β-amilóide (Aβ) extracelularmente (placas

senis);
✓ Acúmulo de emaranhados neurofiblilares intracelularmente (proteína
tau hiperfosforilada);
✓ Excitotoxicidade glutamatérgica;
✓ Perda de neurônios colinérgicos (Ach);
✓ Neuroinflamação;
 DOENÇA DE ALZHEIMER

• Uma das principais características patológicas da DA é a formação de placas senis (SP),

causada pela deposição de beta amilóide (Aβ).

• Normalmente, Aβ são pequenos peptídeos solúveis, que são produzidos pela divisão da
proteína precursora da amilóide (APP) pela ação da α-secretase, β-secretase e γ-secretase.

• O desequilíbrio entre produção e depuração da β-amilóide (Aβ) leva a vários tipos de

oligômeros tóxicos: protofibrilas, fibrilas e placas.

• A razão da formação de Aβ ainda não é clara, mas a sequência, a concentração e as condições

de estabilidade de Aβ são fatores importantes.
 DOENÇA DE ALZHEIMER
Fisiopatologia
Placas amilóides e emaranhados neurofibrilares

APP – proteína precursora amiloide

APP
 DOENÇA DE ALZHEIMER
Fisiopatologia
Excitotoxicidade glutamatérgica

(Mukherjee, 2014)
 DOENÇA DE ALZHEIMER

Evidências atuais indicam Desequilíbrio dos metais como cobre (Cu) e ferro
(Fe)
DOENÇA DE ALZHEIMER

Thakur et al. 2018

 DOENÇA DE PARKINSON
• Causada por morte de neurônios dopaminérgicos na substância negra e
depleção de dopamina no núcleo caudado e putamen.
 DOENÇA DE PARKINSON

• Patologia:
- Deterioração neuronal e depigmentação na substância negra.
- Inclusão intracelular de corpos de Lewy em neurônios dopaminérgicos.
- Morte de neurônios dopaminérgicos na VTA e de outros neurônios
monoaminérgicos (NA e 5-HT) no tronco cerebral.
- Projeções alteradas para neurônios GABAérgicos e glutamatérgicos ->
alteração dos movimentos.

- Acredita-se que os sintomas apareçam somente quando mais de 50% dos

neurônios dopaminérgicos tenham sido alterados.
 DOENÇA DE PARKINSON
• Fatores genéticos:
- Maior parte: causas esporádicas
- Transmissão mendeliana (raras)
- Mutações em genes: proteínas de agregação, disfunção mitocondrial,
estresse oxidativo…
- ɑ-sinucleína -> primeira mutação relacionada a DP familiar.
- Principal componente dos corpos de Lewy.
- Animais mutantes para ɑ-sinucleína: desenvolvem corpos de Lewy e
neurodegeneração.
- Mutação na parkin (E3 ubiquitin ligase): importantes proteínas de
degradação e associada com clearence mitocondrial.
- Mutação no gene que codifica membrana lisossomal.
DOENÇA DE PARKINSON

• Mutações em genes
mitocondriais associados a
DP.
• Disfunções mitocondriais
são encontradas na forma
esporádica.
• Estresse oxidativo
especulado como a causa
da forma esporádica.
 DOENÇA DE PARKINSON

• Fatores ambientais:
- Exposição a pesticidas e herbicidas.
- Metais pesados.
- Inflamação envolvida na forma esporádica.
- Uso de café e nicotina -> efeitos protetores.
 RESUMO DAS AULAS

✓ Principais componentes do sistema nervoso central

(SNC) e suas funçoes. ✓ Neuroinflamação.

✓ Sono.
✓ Principais componentes microscópicos do SNC e suas
funções. ✓ Emoções

✓ As sinapses. ✓ Transtornos de humor

✓ Memória
✓ Os neurotransmissores.
✓ Doenças neurodegenerativas
✓ O hipotálamo.