CURSO DE

PSIQUIATRIA EM 12
AULAS
COMO USAR
ANTIDEPRESSIVOS E
OBTER O MELHOR
RESULTADO?

Prof. Dr. Teng Chei Tung

+ Conflitos de interesses
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a
Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que:
Honorário de Apoio para Advisory Participa
palestrante e Apoio à congressos e board e ção
materiais de pesquisa cursos consultorias acionária
divulgação científica
Aché ✓ ✓ ✓
Abbott ✓ ✓ ✓
Torrent ✓ ✓ ✓
Lundbeck ✓
Eurofarma ✓
Pfizer ✓
Fleury ✓
Apsen ✓ ✓
Jansen ✓
Sanofi ✓
EMS ✓ ✓
 Organização Mundial da Saude (OMS)
+ Dia Mundial da Saúde: Vamos falar de Depressão

- 07/04/17
Depressão e
Ansiedade geram
custos globais anuais
de até U$1 trilhão

Depressão e
Afeta até 10% da Ansiedade
População Mundial aumentaram 50%
Entre 1990 e 2013
+ Depresão – Outros Fatos
• É a maior causa de piora da saúde e
incapacitação do mundo*
• 300 milhões de pessoas sofrendo de depressão
agora*
• No Brasil** 17% a 20% da população poderá ter
depressão ou outros transtornos de humor
durante a vida
– Depressão: ♀ 23% ♂ 10%

*OMS 2017
** Viana e Andrade 2012 – dados da área metropolitana de SP
 O que é Depressão?

DEPRESSÃO = TRISTEZA?
DEPRESSÃO = FRUSTRAÇÃO?
DEPRESSÃO = ESTAR CHATEADO?
DEPRESSÃO = ESTAR DESANIMADO?
DEPRESSÃO = ESTAR NEGATIVO?

DEPRESSÃO = DOENÇA!!
 RESILIÊNCIA

SINTOMAS
Se ESTRESSE
PRESSÃO
DEPRESSÃO TEMPO DE DURAÇÃO
ADVERSIDADE CLINICA PREJUÍZO

DIAGNÓSTICO MÉDICO!
DOENÇA... QUE PODE SER
FATAL!!!
+ O que é DEPRESSÃO?
• Por que pessoas sofrem tragédias e não
deprimem, e outras sofrem pequenos
estresses e deprimem?
– Características genéticas – resiliência
estrutural
– Características psicológicas – capacidade de
se adequar aos problemas
– Apoio do ambiente psico-social
 DEPRESSÃO = DOENÇA

PROCESSOS
NEURODEGENERATIVOS
< fatores de proteção
neuronais
> Morte de neurônios e glia
ALTERAÇÕES METABÓLICAS
> Doenças cardiológicas
> diabetes

ALTERAÇÕES
HORMONAIS
GENÉTICO/ INFLAMAÇÃO Cortisol ↑ ↑
HEREDITÁRIO
Tireóide 30%

DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
> Doença de Alzheimer
> Doença de Parkinson
 Depressão, Inflamação, Sistema
Imune e estresse
ESTRESSE
-
HIPOCAMPO

“Sickness Behavior”

↑
Inflamação

↑
↓

Adaptado de Gumnick et al., 2002

Inflamação, depressão e “sickness behaviour”:
mecanismos de adaptação e desadaptação
Maes e cols., 2012

Pro-inflammatory
cytokines
Fisiopatologia da Depressão Neuroprogressão

Moylan e cols., 2012. Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 12

VULNERA- NEUROPROGRESSÃO
ESTRESSORES
BILIDADE
PSICOSSOCIAIS
(e.g. genética,
E FÍSICOS
dano celular)

Vulnerabilidade p/ próx. episódios

EPISODIO DEPRESSIVO MAIOR & Resistência a Tratamento
INFLAMAÇÃO

O&NS Alt. Epigenét. - DANO compon. celulares

- Indução de APOPTOSE
- Inib. Crescim. Sobreviv.
Neuronal
Disf. Mitocondr. Dist. Neurotrof.

Disf. eixo
DECLINIO COGNITIVO E FUNCIONAL
HP adrenal ↑ ANORMAL. ESTRUTURAIS
COMO É A DEPRESSÃO?
 F32 -Episódio Depressivo
• Pelo menos 2 semanas • Outros sintomas:
• Sintomas típicos : • (4) diminuição da concentração
(1) humor depressivo, e atenção
(2) anedonia, • (5) baixa autoestima e
autoconfiança,
(3) fatigabilidade
• (6) idéias de culpa e inutilidade,
Sintomas • (7) de suicídio e autolesão,
Cognições • (8) pessimismo,
nucleares depressivas
• (9) distúrbios do sono e (10) do
apetite.
Sint. vegetativos
DEPRESSÃO = Várias formas
 Depressão – MULTI-SÍNDROMES?

MELANCÓLICA PSICÓTICA
ANSIOSA
DEPRESSÃO
+Pânico
PRÉ-
ATÍPICA +Fobia socia
DEMENCIA
+TOC
DOR +TEPT
SINTOMAS +TAG
PÓS-PARTO
FÍSICOS BIPOLAR +Pânico+TOC
SAZONAL +Pânico+TOC+TAG
CRÔNICO? IDÉIAS DE SUICÍDIO? +Pânico+TEPT+TOC+...

LEVE ≠ MODERADA ≠ GRAVE ≠ MUITO GRAVE ?

COM COMORBIDADES CLÍNICAS? RESISTENTE/REFRATÁRIO?

GESTANTES
 Espectro bipolar
• Prevalência “lifetime” de transtorno depressivo:
± 20% unipolar vs. bipolar ±1,5%
• Estudos recentes: 11% unipolar vs. 8,3(1) a
10,9%(2) bipolar
• Novo conceito de Hipomania: aumento de
atividade, tempo mínimo de 2 dias, altos e
baixos como característica de personalidade(2)
• Antidepressivos podem não funcionar ou
piorar evolução em pacientes bipolares
(1) Moreno, 2004. Tese de doutorado FMUSP
(2) Angst e cols., 2003. J Affect Disord 73:133-146
Morbidade/Mortalidade da
Depressão
⚫ Depressão associada com maior mortalidade em:
⚫ pós-infarto do miocárdio e após cateterismo cardíaco (Carney et al.,
1993; Frasure-Smith et al., 1995)

⚫ Acidente Vascular Cerebral (derrame cerebral) (Morris et al., 1993)

⚫ Diálise (Burton et al., 1986)
⚫ Câncer (Newport e Nemeroff, 1998)
⚫ doenças com grave risco à vida (Infarto do miocárdio, embolia
pulmonar, hemorragia gástrica alta):
⚫ 47% dos deprimidos morrem ou tem complicações vs.10% dos
não deprimidos (Silverstone, 1990)
Suicídio e Doenças Mentais: estudos em populações gerais
(N=15,629)

Sem diagnóstico
3.2%
Other DSM axis I diagnosis 5.1%
Transtornos
Adjustment disorders 3.6%
do humor
35.8%
Anxiety/somatoform disorders 6.1%

Other psychotic disorders 0.3%

Organic mental disorders 1.0%

Transtornos de
personalidade
11.6%

Esquizofrenia
10.6%

Transtornos por uso de

(8205 casos, 12292 diagnósticos substâncias
22.4%
+ DEPRESSÃO TEM TRATAMENTO!!

• Psicoterapias
• Antidepressivos
• Neuroprotetores (estabilizadores de humor)
• Tratamentos de Modulação Cerebral
– EletroConvulsoTerapia
– Estimulação Magnética Transcraniana
– Estimulação Elétrica Corrente Contínua
• Novas possibilidades no futuro
+ Tratamento da Depressão: panorama atual

• Eficácia dos antidepressivos: no máximo

modesta
• Novas modalidades antidepressivas: sem
ganhos evidentes de efetividade com
aplicabilidade clinica imediata (e.g.: cetamina,
TMS, DBS, Estim. Nervo Vago)
• Medicina de precisão: como acertar melhor o
alvo?
• Novos mecanismos de ação antidepressiva são
necessários
(Trivedi, 2015)
 Por que eficácia dos antidepressivos é
+
“modesta”? Ensaios clínicos vs. Vida real

• Pacientes de estudos clínicos representam os que vêm ao

nosso consultório?
– Critérios de inclusão: depressões (muito) graves
– Critérios de exclusão: pacientes suicidas graves, com uso de drogas, com
doenças clínicas que interfiram no tratamento, grávidas, idosos acima de 65
anos...
• Pacientes ambulatoriais: até 71% não seriam elegíveis para
uma pesquisa clínica (Zimmerman e cols., 2002)
• Em estudos clínicos duplo cegos randomizados controlados
com placebo, em média antidepressivos obtêm RESPOSTA em
até 50% dos pacientes e placebo em até 30%
Áreas do cérebro afetadas nos transtornos
do humor

Schloesser 2 cols., 2008

 NA

MAO

5HT1A
Receptor
α2 (Inibitório)

Estímulo elétrico 5HT2A

5HT

5HT3

Bomba
recaptação

EXEMPLO: SINAPSE SEROTONINÉRGICA

 NA
MAO
5HT1AAntidepressivo
Anti-ansioso
Receptor
Anti-obsessivo
α2 (Inibitório)
Agitação
Ansiedade/pânico
Estímulo elétrico 5HT2AInsônia
Disf. sexual
5HT
Náuseas
5HT3 Dist. Gastrointest.
Diarréia
Cefaléia
Bomba
recaptação
EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO SEROTONINÉRGICA
 NA
MAO
5-HT1AAntidepressivo
Ansiolítico
Receptor
Anti-obsessivo
α2 (Inibitório)
Agitação
Ansiedade/pânico
Estímulo elétrico 5-HT2AInsônia
Disf. sexual
5-HT
Náuseas
5-HT3Dist. Gastrointest.
Diarréia
Cefaléia
Bomba
recaptação
EFEITOS DOS ANTIDEPRESSIVOS – ISRS
 NA
MAO
5-HT1AAntidepressivo
Ansiolítico
Receptor
Anti-obsessivo
α2 (Inibitório)
Agitação
Ansiedade/pânico
Estímulo elétrico 5-HT2AInsônia
Disfunção sexual
5-HT
Náuseas
5-HT3Dist. Gastrointestinal
Diarréia
Cefaléia
Bomba
recaptação
EFEITOS DOS ANTIDEPRESSIVOS – IMAO
 NA
MAO
5HT1A
Receptor
α2 (Inibitório)

Estímulo elétrico 5HT2A

5HT
5HT3

Bomba
recaptação
EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO α2 PRE-SINAPTICO - INIBITÓRIO
 NA

MAO
5-HT1AAntidepressivo
Ansiolítico
Receptor Anti-obsessivo
α2 (Inibitório)
Agitação
Ansiedade/pânico
Estímulo elétrico 5-HT2AInsônia
Disf. sexual

5-HT
Náuseas
5-HT3Dist. Gastrointest.
Diarréia
Cefaléia

Bomba
recaptação
EFEITO DO BLOQUEIO α2
Principais Neurotransmissores Envolvidos na
Regulação do Humor

NA - 5-HT -
noradrenalina serotonina

Ansiedade
Irritabilidade
Energia
Impulsividade
Interesse
Humor, emoção,
função cognitiva Sexo
Apetite
Motivação
Agressão

Iniciativa

DA - Dopamina

Stahl SM. In: Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed.
Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2000:135-197.
+ Impressões clinicas de um especialista

• Ação serotonérgica:
– Diminui amplitude as emoções – não é garantia de
controle contra impacto do estresse
– Risco de apatia/indiferença
– Risco de instabilidade de humor no transtorno bipolar
• Ação noradrenérgica
– Boa eficácia para sintomas melancólicos
– Risco de induzir sintomas cardiovasculares/pânico
• Ação dopaminérgica
– Energia/hedonia/foco
– Ansiedade/pânico/perda de peso
 Eficácia diferencial dos
antidepressivos: efeitos indesejados

Ação farmacológica Efeitos indesejados

Aumento da atividade da Náusea, anestesia emocional,

5-HT tremores, parkinsonismo,
agitação, insônia

Aumento da atividade da Baixo índice terapêutico

NA (neurotoxicidade)

Aumento da atividade da Agitação, irritabilidade, insônia

DA
 DEPRESSÃO: FASES DO TRATAMENTO

Tempo Mínimo
META Recomendado de
Tratamento
Recuperação
Aumento da

Remissão Recaída Recorrência

gravidade

Eutimia Recaída

Resposta
Sintomas

Síndrome

Aguda Continuação Manutenção

Fases do tratamento (6 a 12 sem.) (4 a 9 meses) (1 ano)

Risco de retorno dos sintomas 90-100% 60-80% <20%

depressivos se houver a suspensão do
tratamento Adaptado de:
Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(suppl 5):28-34. Clinical Practice Guideline No. 5: Depression
in Primary Care, 2: Treatment of Major Depression. 1993. AHCPR publication 93-0551.
 DEPRESSÃO: FASES DO TRATAMENTO

Tempo Mínimo
Processo fisiopatológico Recomendado de Tratamento
subjacente aos sintomas (putativo)
Recuperação
Remissão Recaída Recorrência
Eutimia
Aumento da

Recaída
gravidade

Resposta
Sintomas

Síndrome

Aguda Continuação Manutenção

Fases do tratamento (6 a 12 sem.) (4 a 9 meses) (1 anos)

Tempo

Adaptado de:
Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(suppl 5):28-34.
Clinical Practice Guideline No. 5: Depression in Primary Care, 2: Treatment of Major Depression.
1993. AHCPR publication 93-0551.
+ ANTIDEPRESSIVOS: EFEITOS CLINICOS E O OBJETIVO FINAL

• Mecanismo de ação explica maior parte da ação

do fármaco, mas não tudo
– Pessoas são diferentes – respostas diferentes
– Idade, sexo, nutrição, doenças concomitantes, uso de
drogas
– EXPERIÊNCIA CLÍNICA – SOBERANA!!!
• OBJETIVO DO TRATAMENTO
ANTIDEPRESSIVO:
– Eficácia
– Tolerabilidade = ADESÃO
– REMISSÃO ➔ FUNCIONALIDADE
 Evolução dos Antidepressivos:
Tendências no Desenvolvimento

Subst. amplo espectro Subst. seletivas Novas subst. agindo em

(ação múltipla) (ação única) múltiplas monoaminas/ação
específica

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000+

Imipramina Clomipramina Maprotilina Fluoxetina Nefazodona Duloxetina

Nortriptilina Amoxapina Sertralina Mirtazapina Desvenla-
Amitriptilina Trazodona Paroxetina
Desipramina Fluvoxamina Venlafaxina faxina
Citalopram Milnaciprano Agomelatina
Fenelzina
Bupropiona Escitalopram
Isocarboxazida
Tranilcipromina

Modificado de Lieberman JA. J Clin Psychiatry. 2003;5(suppl 7):6-10.

ANTIDEPRESSIVOS: INTERAÇÃO
MEDICAMENTOSA e o caminho dos
fármacos pelo corpo
ANTIDEPRESSIVOS: INTERAÇÃO
MEDICAMENTOSA e o caminho dos
fármacos pelo corpo

METABOLIZAÇÃO=
CYP450
Interações Farmacológicas:
Citocromo P450
intestino sangue
droga

droga
droga biotransformada

CYP 450

Enzimas do CYP450

1A2 2D6 2C9 2C19 3A4

1 = família; A = subtipo; 1= gene

Modifidado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology, 2000

ANTIDEPRESSIVOS Inibição do Citocromo P-450
2D6 1A2 3A4 2C9 2C19
Amitriptilina + ++ 0 + +++
Bupropiona ++ 0 0 0 0
Citalopram + 0 0 0 0
Clomipramina + ++ 0 + +++
Duloxetina ++ 0 0 0 0
Escitalopram + 0 0 0 0
Fluoxetina +++ 0 + ++ +++
Fluvoxamina + +++ ++ +++ +++
Imipramina + ++ + + +++
Mirtazapina 0 0 0 0 0
Nortriptilina + 0 0 0 +
Paroxetina +++ + + + +
Reboxetina ++ 0 0 0 0
Sertralina ++ + + + +
Trazodona 0 0 0 0 0
Venlafaxina +/++ 0 0 0 0
 Falha na eficácia antidepressiva em
monoterapia: Estratégias terapêuticas
• Aumento de dose (máx. tolerada)
• Potencialização – Combinação
• Troca de AD
• ECT – EMTc – ENV
+ Conclusões

• Antidepressivos tradicionais: eficácia limitada,

porém é o que temos – saber utilizar da melhor
forma possível
• Se os antidepressivos falharem, pode-se
potencializar ou combinar antidepressivos
• Riscos de interação medicamentosa: cuidados
necessários
• Novas propostas terapêuticas, com mecanismos
de ação além dos sistemas de
neurotransmissores monoaminérgicos
 Obrigado!

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