Tratamento do Transtorno

Bipolar
Frederico Navas Demetrio, M.D., Ph.D.
GRUDA – IPq – HCFMUSP
EAND – IPq – HCFMUSP
 Declaração de conflito de interesse

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de

Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência de
Vigilância Sanitária declaro que:

“A apresentação a seguir é de minha exclusiva autoria e

responsabilidade, toda e qualquer imagem, texto e/ou
conteúdo que não sejam de minha autoria estão
adequadamente referenciados. A presente contratação não
exerce influência ou prejudica a minha independência no
que se refere ao exercício de minhas atividades
profissionais.”
Conflitos de Interesse

Dr. Frederico Navas Demetrio

Especialidade médica ou área de
atuação
Dados profissionais relevantes
Fundos de pesquisa públicos ou
privados
Apoio e/ou Honorários da Indústria
Farmacêutica (últimos 12 meses)
Desenvolvimento de atividades ou
materiais de educação médica
continuada em iniciativas não
vinculadas à indústria
Psiquiatria
Coord. Ambul. do Grupo de Estudos de Doenças
Afetivas (GRUDA) do Instit. de Psiquiatria do Hosp.
das Clínicas da Fac. de Medicina da USP (IPq – HC –
FMUSP). Supervisor da Enfer. de Ansiedade e
Depressão (EAND) do IPq – HC – FMUSP.
FAPESP
Abbott, Aché, Daiichi-Sankyo, Eurofarma, GSK,
Torrent
Cursos promovidos pelo GRUDA e pelo AMBAN (IPq
– HC – FMUSP)
Transtorno Bipolar

• Hipócrates já descreveu a Mania (“loucura”)

• Aretaeus foi o primeiro a perceber a ligação da Mania
com a Depressão
• Falret (1851) e Baillarger (1856) → “dois polos”
• Kraepelin adotou o conceito → “PMD” e mais, todo
espectro inclusive Mx
• Kleist, Griesinger, Leonhard → valorização da polaridade
• Anos ‘60 (Angst, Perris) → unipolares → “depressão
maior”
• Final anos ‘90 → redescoberta do espectro, Mx
Del Porto e Del Porto, Rev. Psiq. Clín. 2005; 32, supl 1; 7-14
López-Muñoz et al., Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2143
TB: UMA DOENÇA FREQÜENTE E HETEROGÊNEA

▪ Prevalência elevada –1% a 8,3%

▪ Interação de múltiplos fatores
▪ genéticos, biológicos, ambientais, psicológicos familiares, sociais
▪ Doença recorrente
▪ probabilidade cumulativa de recorrência de mais de 90%
▪ Sintomas de humor e sintomas não-afetivos
▪ Predominância de depressão na sua evolução
▪ Persistência de sintomas subsindrômicos
▪ Idade de início precoce
▪ Demora para o diagnóstico e início do tratamento
Angst et al. World Psychiatry 2010
Merikangas et al. Arch Gen Psychiatr 2011
Moreno et al. J Affect Disord 2010
Moreno & Andrade J Affect Disord 2005
Petresco et al. Rev Bras Psiquiatr 2009
TB: UMA DOENÇA FREQÜENTE E HETEROGÊNEA
▪ Possui elevada prevalência de comorbidades psiquiátricas e clínicas
▪ Transtornos de ansiedade e/ou abuso ou dependencia de substâncias;
▪ Transt. cardiovasculares e obessidade, síndrome metabólica, enxaqueca
▪ Causa grande impacto
▪ Tentativas de suicídio – TB I 36,3%; TB II 32,4%
▪ Suicídio consumado – STEP-BD – 0,014% aa
▪ Prejuízo na capacidade de trabalho
▪ No inicio de 69%;
▪ Em 2 anos de 41% (EMBLEM – Europe)

Merikangas et al. Arch Gen psychiatr 2011

Yathan et al. Bipolar Disorders 2013
de-Abreu et al. Compr Psychiatr 2012
Laursen TM. Schizophr Res 2011
Laursen et al. PLoS One 2011
Transtorno Bipolar - tratamentos
• 1870 – uso de hidrato de cloral em pacientes maníacos
• 1915 – uso de barbitúricos “cura pelo sono”
• 1943 – uso de prometazina em Mania
• 1949 – uso do lítio em Mania (Cade)
• 1954 – primeiro estudo controlado lítio em Mania (Schou)
• 1956 – clorpromazina (Delay e Deniker)
• 1960 – confirmada ação antimaníaca do lítio (Schou)
• 1966 – primeiro uso de ácido valproico em Mania
• 1970 – primeiro uso da carbamazepina como estabilizador de humor
• 1970 – aprovação do lítio para TB (FDA)
López-Muñoz et al., Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2143
Transtorno Bipolar - tratamentos
• 1973 – aprovação da clorpromazina para Mania (FDA)
• 1978 – primeiro estudo carbamazepina na Mania
• 1994 – primeiro estudo controlado com divalproato para Mania
• 1994 – primeiros estudos com lamotrigina no TB
• 1995 – aprovação do divalproato para Mania (FDA)
• 1999 – primeiro estudo com olanzapina em Mania
• 2000 – aprovação da olanzapina para Mania (FDA)
•  atípicos, lamotrigina, carbamazepina
• 2015 – aprovação da cariprazina para Mania (FDA)
• 2019 – aprovação da cariprazina para Depressão (FDA)

López-Muñoz et al., Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2143

Transtorno Bipolar (TB)

• Episódios depressivos, maníacos, hipomaníacos e mistos =

instabilidade do humor

Estado misto
Mania
Hipomania

Depressão
TBH - Aspectos clínicos
• Evolução crônica
• Tipo I = mania+depressões, tipo II=hipomania+depressões
• MÚLTIPLAS INSTABILIDADES:
• distúrbios dos ritmos biológicos (alteração do sono, apetite),
• distúrbios da atenção e da cognição,
• impulsividade,
• alteração da psicomotricidade
• Altos índices de suicídio, mortalidade, incapacitação social
Tratamento - Princípios gerais
1. Foco na Estabilização do Humor (longo prazo)
2. Controle agudo das fases
3. Controle de outros sintomas e comorbidades
4. Processo de re-inserção sócio-ocupacional

• Sempre utilizar a melhor evidência disponível

• Uso de protocolos e “guidelines” – como em qualquer área médica
• CANMAT/ISBD - Yatham et al., Bipolar Disord 2018;20:97–170.
• NICE - Leicester (UK): British Psychological Society; 2018 Apr.
• WFSBP - World J Biol Psychiatry. 2018 Feb;19(1):2-58
• BAP - J Psychopharmacol. 2016 Jun;30(6):495-553
• ........
Transtorno Bipolar - tratamentos
MANIA DEPRESSÃO BP MANUTENÇÃO
Lítio (1970) Olanzapina/fluoxetina (2003) Lítio (1974)
Clorpromazina (1973) Quetiapina (2006) Lamotrigina(2003)
Divalproato (1995) Lurasidona (2013) Olanzapina(2004)
Olanzapina (2000) Cariprazina (2019) Aripiprazol (2005)
Risperidona (2003) Quetiapina (2008)
Quetiapina (2004) Asenapina (2009)
Ziprasidona (2004) Risperidona IM (2009)
Aripiprazol (2004) Aripiprazol IM (2017)
Carbamazepina (2004)
Asenapina (2009)
Cariprazina (2015)
Estabilizador do humor
Estabilizador do humor
Estabilizador do humor

2-3 anos
Tratamento das fases agudas
EH
Estab. Humor
Antipsicóticos
Benzodiazepínicos

2-3 anos

Antidepressivos EH
Benzodiazepínicos
Antipsicóticos
Controle das comorbidades + re-inserção sócio-
ocupacional
EH
Estab. Humor
Antipsicóticos Outros tratamentos
Benzodiazepínicos

2-3 anos

Antidepressivos EH Psicoterapia+terapia ocupacional

Benzodiazepínicos
Antispicóticos
Alterações do DSM-5 no Diagnóstico de Mania
• mudanças de atividade e energia foram incluídas juntamente com as
alterações de humor
• não é mais definido o Episódio Misto (DSM-IV-TR)
• especificador “com características mistas”, podendo ser aplicado aos
episódios maníaco, hipomaníaco ou depressivo
• Mania/hipomania desencadeada por tratamento biológico é TB
• TB II mantido MAS TB SOE pode ser usado para “hipomania
subsindrômica”, com insuficiência de tempo (< 4 dias) ou de sintomas
 DSM-5: Estados Mistos como
“especificadores”

▪ Para Depressão e Mania/Hipomania

▪ O especificador (no caso do Episódio Depressivo Maior) possa ocorrer tanto na
depressão bipolar quanto na depressão unipolar
▪ Primeiro reconhecimento oficial de que existe algum tipo de continuum (ou seja,
um espectro dimensional)
▪ IMPORTANTE: a simples presença de Depressão com especificador
“com características mistas” NÃO FAZ o de TB no DSM-5
 Espectro dos Transtornos do Humor

Mania Sintomas Maníacos Depressão

 Espectro dos Transtornos do Humor

Mania Sintomas Maníacos Depressão

TB I, Mania MDD
(não mista) (não mista)

Hipomania “pura”
(isolada)
 Espectro dos Transtornos do Humor

Mania Sintomas Maníacos Depressão

TB I, Mania TB I Bipolar II MDD com MDD

(não mista) (mania mista) (hipomania mista) características (não mista)
Hipomania “pura” mistas
(isolada) (hipomania subsindrômica)

Espectro Bipolar
 Espectro dos Transtornos do Humor

Mania Sintomas Maníacos Depressão

TB I, Mania TB I Bipolar II MDD com MDD

(não mista) (mania mista) (hipomania mista) características (não mista)
Hipomania “pura” mistas
(isolada) (hipomania subsindrômica)

Espectro Bipolar
 Espectro dos Transtornos do Humor

Mania Sintomas Maníacos Depressão

TB I, Mania TB I Bipolar II MDD com MDD

(não mista) (mania mista) (hipomania mista) características (não mista)
Hipomania “pura” mistas
(isolada) (hipomania subsindrômica)

Espectro Bipolar A
Lítio Divalproato D
Atípicos
Muneer. Chonnam Med J. 2017;53(1):1-13
 Comorbidades

▪ Pior resposta terapêutica

Cerca de 2/3 dos pacientes
▪ Pior qualidade de vida
❑ Abuso de substâncias ou dependência
▪ Maior risco de suicídio
❑ Transtornos de ansiedade
❑ Transtornos alimentares ▪ Maior frequência: estados mistos e
❑ Estresse pós traumático ciclagem rápida
❑ Transtorno de personalidade
❑ Doenças Médicas
▪ Períodos muito breve de eutimia,

isto é, estado de humor normal

Cazard e Ferreri. L’Encephale. 2013; 39(1):66-74.

Costa et al. J Affect Disord. 2015; 170: 237-54.
Krishnan KR. Psychosomatic medicine. 2005; 67(1): 1-8.
Pacientes permanecem sintomáticos
durante a metado do tempo de curso da doença
Sem sintomas
Mania / hipomania
Depressão
Misto / ciclagem
rápida

BP I, Judd et al 2002, n=146, m=12.8 years BP II, Kupka et al 2004, n=98, m=1 year

BP II, Judd et al 2003, n=86, m=13.4 years BP I, Kupka et al 2004, n=392, m=1 year
AD no TB
• Sempre com Estabilizador do Humor, notadamente no
TB I (EH no TB II?)
• Evitar no TB I – nunca em ciclador rápido!
• Se necessário, evitar tricíclicos, duais (venlafaxina) e
paroxetina (ineficácia)
• Preferência bupropiona, ISRS (exceto paroxetina),
IMAO
• Maior índice remissão mantida em 1 ano:
combinação de EH, atípico e AD!

El Mallakh et al., J Affect Disord 2015

Rapport et al., J Psychiatr Pract 2015
Tratamento
• Preditores de resposta ao lítio:
TB não complicado (sem comorbidades, sem Mx, sem ciclagem
rápida)
TB poucos episódios
TB com manias ‘puras’, eufóricas
TB com resposta anterior ao lítio
TB com antecedentes familiares, parentes responsivos ao Li
Sequência M→D→recuperação
Mania “primária”
Bowden CL. J Clin Psychiatry. 1995;56 Suppl 3:25-30
Dilsaver SC et al., J Psychiatr Neurosci. 1993;18 (2):61-66
Tratamento
• Preditores de resposta ao divalproato:
TB complicado (comorbidades: substâncias, álcool; Mx, ciclagem
rápida)
TB poucos episódios, mas também muitos
TB com manias ‘puras’, mas também mistas
TB com ou sem resposta anterior ao lítio
TB com ou sem antecedentes familiares, parentes responsivos ou
não ao Li
Sequência D→M→recuperação
Mania “secundária”
Bowden CL. J Clin Psychiatry. 1995;56 Suppl 3:25-30
Dilsaver SC et al., J Psychiatr Neurosci. 1993;18 (2):61-66
Tratamento
• Efeitos colaterais: discretamente piores com divalproato (ovários
policísticos, maior ganho de peso?)
• Li e divalproato não interferem na eficácia de ACO’s de baixa dosagem
(profilaxia de gravidez → mania com hiperssexualização):
Gravidez com risco para o concepto em ambas medicações, mas
muito pior com divalproato
• Li vantagem sobre suicidalidade
• Ansiedade, TUS: preferência pelo divalproato

Bowden CL. J Clin Psychiatry. 1995;56 Suppl 3:25-30

Dilsaver SC et al., J Psychiatr Neurosci. 1993;18 (2):61-66
Divalproato no TB com ansiedade
• Eficaz e bem tolerado como adjuvante em pacientes TB com Pânico
(resistentes AD), mesmo na ausência de sintomas do humor
• Sempre priorizar a estabilização do humor ante a comorbidade
ansiosa
• Divalproato é o estabilizador de escolha em ansiedade “inespecífica”
• Os “guidelines” procuram não indicar um tratamento preferencial
para o TB com Transt. de ansiedade (dados escassos), mas como TB +
Ansiedade resulta em ↑ consumo álcool/drogas, ↑ ciclagem e ↑ EM,
divalproato indicado mesmo indiretamente
Spoorthy et al., World J Psychiatr 2019 January 4; 9(1): 7-29
Rakofsky JJ & Dunlop BW. J Clin Psychiatry. 2011 Jan;72(1):81-90.
Perugi et al., Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2010;260(7):553-60.
Divalproato em sintomas mistos no TB
• Polifarmácia é a regra nos EM
• Combinação divalproato com olanzapina:
• “categoria A” para controle tanto de sintomas maníacos
quanto depressivos, quando utilizada juntamente com
divalproato, na Mania com características mistas
• o mais elevado grau de recomendação de uso (“grau de
recomendação 2” para combinação olanzapina +
divalproato) na Mania com sintomas mistos (Mania Mista) –
não há “grau de recomendação 1” para este quadro clínico

López-Muñoz F et al. Int J Mol Sci. 2018 Jul; 19(7): 2143

Grunze H. World J Biol Psychiatry. 2018 Feb;19(1):2-58
Olanzapina na Mania
• Primeiro antipsicótico atípico aprovado para o tratamento da
Mania (no ano 2000)
• Síndrome Metabólica:
• OLZ, CLZ > QTP > RIS > ARI, ZIP, LUR
• Síndrome Metabólica com olanzapina ocorre especialmente com
uso prolongado
Ketter et al., J Psychiatr Res. 2010 (44):921-9
Rej et al., Gen Hosp Psychiatry. 2015 Nov-Dec;37(6):528-32
Gonzalez-Pinto A et al., J Affect Disord. 2011 Jun;131(1-3):320-9
Cipriani A et al., J Psychopharmacol.2010 Dec;24(12):1729-38
Olanzapina na Mania
• Ganho de peso excessivo e comprometimento do metabolismo
ocorrem no TB mesmo na ausência de farmacoterapia
• Em um ano, pacientes tratados com Li, valproato e ‘nem Li, nem
valproato’ apresentam taxas consultas clínicas semelhantes
• A manutenção no Transtorno Bipolar a olanzapina deve ser
considerada somente em pacientes com boa resposta aguda à
olanzapina e com histórico de má resposta prévia ao lítio ou
divalproato; os riscos devem ser considerados à luz dos possíveis
benefício Ketter et al., J Psychiatr Res. 2010 (44):921-9
Rej et al., Gen Hosp Psychiatry. 2015 Nov-Dec;37(6):528-32
Gonzalez-Pinto A et al., J Affect Disord. 2011 Jun;131(1-3):320-9
Cipriani A et al., J Psychopharmacol.2010 Dec;24(12):1729-38
Quetiapina
• Quetiapina 300 a 600mg/dia – Aprovada em monoterapia para a
Depressão Bipolar
• Segura na gestação
• Aprovada na Mania
• Pouca evidência em Estados Mistos
DESVANTAGENS da Quetiapina
• Baixa ação antipsicótica (antimaníaca) em doses usuais, baixo bloqueio D2
(nec ≥ 600mg/dia)
• Dose 300mg/dia assoc. à ciclagem (virada maníaca)
• Efeitos colaterais: sonolência (parcialmente control. com forma XRO),
aumento de peso e tonturas, síndrome metabólica.
Lurasidona
• A lurasidona é opção de primeira linha no tratamento da Depressão Bipolar
(monoterapia ou combinada com lítio ou divalproato)
• Em combinação, pode ser utilizada na manutenção do TB
• Possui eficácia demonstrada na Depressão Maior com Características Mistas, mas
ainda sem aprovação formal para esta indicação
• Mecanismo de ação:
• Bloqueio 5HT2A e 5HT7, e dopaminérgicos D2
• Agonismo parcial 5HT1A, antagonismo noradrenérgico alfa-2C
• Virtualmente sem antagonismo muscarínico ou histamínico

Ostacher M et al., World J Biol Psychiatry. 2018;19(8):586-601

Suppes T, et al. Am J Psychiatry 2016; 173:400–407
Yathan LN et al., Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170
Fornaro M et al., Biomed Res Int. 2017;2017:3084859.
Transtorno Bipolar: evolução?

REFRATARIEDADE

Stahl, SM. Stah’s Essential Psychopharmacology, 4th edition. 2013

Neuroprogressão

Gama et al., Rev Bras Psiquitria 2013

Círculo vicioso

Cuperfain AB et al., Neurosci Biobehav Rev. 2020 Apr;111:125-134.

Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV et al., Bipolar Disord. 2018 Mar;20(2):97-170.
CANMAT Episódios Agudos: algoritmo
• Passo 1 – revisão das condições gerais e status das medicações
• Passo 2 – iniciar/otimizar, conferir aderência
• Passo 3 – adicionar ou trocar terapia (agentes de 1ª linha)
• Passo 4 – adicionar ou trocar terapia (agentes de 2ª linha)
• Passo 5 – adicionar ou trocar terapia (agentes de 3ª linha)

Dr Teng Chei Tung

Yatham LN et al., Bipolar Disord 2018
CANMAT Mania – recomendações 1ª/2ª linha

Dr Teng Chei Tung

Yatham LN et al., Bipolar Disord 2018
Tratamento da Depressão Bipolar no CANMAT 2018 1ª/2ª linhas

Yatham LN et al., Bipolar Disord 2018 Mar;20(2):97-170

Yatham LN et al.,
Bipolar Disord.
2021 Oct 2.
Yatham LN et al.,
Bipolar Disord.
2021 Oct 2.
Yatham LN et al.,
Bipolar Disord.
2021 Oct 2.
Grünze et al., World J Biol Psychiatry.
2018 Feb 19(1):2-58.
Depressão Bipolar Resistente a Tratamentos
Fatores a serem levados em Checagem do Tratamentos disponíveis
conta período (evidências)
interepisódico
Surgimento de sints. maníacos Adesão Pramipexol (1,0 –
1,5mg/dia)
Disfunção Cognitiva Psicoterapia
ECT
Suicidalidade Psicoeducação Clozapina
Ciclagem rápida Pseudoresistência
Sints. Mistos
Sints. Psicóticos
Comorbidades Fornaro et al., J Affec Disord 276 (2020) 970–983
Romeo et al., J Psychopharmacol 2018 Apr;32(4):385-396
Personalidade
Ritmos Circadianos
Polaridade Índice
Polaridade Predominante
Cetamina Dep Bip
• Poucos pacientes em estudos controlados
• Efeito agudo positivo e similar à Dep Uni, mas menor efeito após o 4º
dia no TB
• Efeitos colaterais e dissociação semelhantes
• Melhora nos índices de suicidalidade, ansiedade e depressão
• Melhora do funcionamento global, cognição (?)

N de bipolares sempre pequeno em relação aos Uni

TMS metanálise em Dep Bip

Nguyen et al., J Affect Disord 2020 (unpublished)

https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.10.013
Conclusões
• Diagnóstico correto e precoce melhora o prognóstico do TB
• Os tratamentos devem ter como objetivo primário a estabilização do
humor no longo prazo, não apenas o manejo das fases agudas
• Manejo de comorbidades e monitoramento da adesão aos tratamentos
podem alterar a resposta terapêutica e o prognóstico
• Na evolução do TB predominam os episódios depressivos, mas as
medicações antidepressivas NÃO devem ser usadas, sempre que possível
• Poucos guidelines de tratamento incluem EM (e TB II)
• O uso de “guidelines”, com tratamentos efetivos e utilizados de forma
sequencial e lógica, sempre baseados em evidências, devem nortear o
manejo farmacológico do TB
canmat.org
ache.com.br/achedoc
Obrigado!

frederico.demetrio@hc.fm.usp.br