Quim-farte

do Mio-cárdio
Rita Freixo | Catarina Sousa
2022/2023
Resumos para a 1ª Frequência de Farmacologia II – Teórico

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Modificadores do Sistema Nervoso Central
Introdução:
 Entre os fármacos mais prescritos (patologia neurológica, psiquiátrica, analgesia)
 Mecanismos de ação nem sempre bem compreendidos, mas a maioria atua em recetores
especí cos modulando a transmissão sináptica (exceções: álcool, anestésicos gerais…)
 Locais de ação:
o Pré-sináptica
o Pós-sináptica
 Alvos farmacológicos:
o Recetores
o Enzimas
o Canais iónicos
o Proteínas de transporte
Neurotransmissores centrais:
1. Aminoácidos
2. Acetilcolina
3. Monoaminas
4. Péptidos
5. Óxido Nítrico
6. Endocanabinóides

AMINOÁCIDOS
1. Glutamato – Excitatório
 Medeia o influxo excitatório de Na+ no neurónio pós-sináptico
2. GABA – Inibitório
 Medeia a maioria dos potenciais inibitórios pós-sinápticos (abertura de canais de Cloro, Cl-)

SISTEMA COLINÉRGICO
1. Acetilcolina – dos principais NT do SNC, participa na libertação doutros NT
- Recetores:
o Muscarínicos (Metabotrópicos – ação lenta)
o Nicotínicos (Iónicos – ação rápida)
- Ações:
o Controlo motor
o Aprendizagem e memória, atenção

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MONOAMINAS
1. Noradrenalina – recetores adrenérgicos alfa e beta
- Ações:
o Emoção, excitação
o Motivação, concentração
2. Serotonina / 5-HT – vários subtipos de recetores, 5HT1, 5HT2, 5HT3…
- Ações:
o Humor, sono, apetite e perceção sensorial
o Analgesia
3. Dopamina – recetores da família D1 e D2
- Ações:
o Controlo motor
o Motivação/recompensa (podem atuar aqui as drogas de abuso, dependência)
o Libertação de prolactina

NEUROPÉPTIDOS
1. Encefalinas, endor nas, substância P, VIP, Neuropéptido Y…
- São sintetizados como polipéptidos precursores de grandes dimensões
- São armazenados em vesículas de grandes dimensões e densas

VIA EXCITATÓRIA VS VIA INIBITÓRIA

Recetor vazio está inativo e o canal de sódio Recetor vazio está inativo e o canal
encontra-se fechado de cloro encontra-se fechado

A ligação da acetilcolina causa a abertura

do canal de sódio A ligação do GABA causa a
abertura do canal de cloro

Entrada de Cl- hiperpolariza a célula

e di culta a despolarização,
Entrada de Na+ despolariza a célula e aumenta a diminuindo a excitabilidade neuronal
excitabilidade neuronal

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CLASSIFICAÇÃO DOS MODIFICADORES DO SNC
1. Depressores gerais (não seletivos) do SNC
 Álcoois
 Ansiolíticos / sedativos / hipnóticos
 Antipsicóticos
 Anestésicos gerais
2. Estimulantes gerais (não seletivos) do SNC
 Estricnina (causa contrações musculares e espasmos que podem levar à morte), picrotoxina,
pentetrazol
 Xantinas / metilxantinas
 Anfetamínicos
3. Fármacos que modi cam seletivamente as funções do SNC
 Anticonvulsionantes
 Analgésicos narcóticos
 Analgésicos antipiréticos
 Relaxantes musculares de ação central
 Antidepressores

ÁLCOOL ETÍLICO OU ETANOL

 Agente largamente utilizado para ns não
médicos, de que se faz mau uso e de que se
abusa
 Produz dependência física e psicológica,
problemas médicos, sociais e económicos
graves
 Binge drinking (4 a 5 bebidas em 2h ->
intoxicação) VS alcoolismo crónico (que pode
levar a cirrose e neoplasias)
 A principal ação do álcool é sobre o SNC
 Ação depressora semelhante à dos anestésicos voláteis
Mecanismo de ação:
1. Aumento da fluidez das membranas lipídicas
2. Exacerbação da inibição mediada pelo GABA (canal de
Cl- no recetor GABAa ~BZD)
3. Inibição da ação do glutamato nos recetores NMDA
Menos polarização
Os efeitos depressores são aditivos com os de outros (menos excitabilidade –
Hiperpolarização
depressores do SNC (ansiolíticos, anti-histamínicos, praticamente uma
(inibição)
antidepressores, opióides), por isso não se deve consumir inibição)
álcool quando se toma estes medicamentos

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Efeitos agudos do etanol no SNC – ação bifásica
Concentração plasmática Efeitos esperados em indivíduos não tolerantes
(mg/dL)
50 – 100 mg/dL Desinibição, ação ansiolítica, euforia, excitação
Aumento do tempo de reação, desatenção a estímulos externos
100 – 150 mg/dL Desorganização do pensamento, turvação mental, alterações da
memória, sonolência, visão turva
150 – 200 mg/dL Linguagem arrastada, visão dupla, instabilidade emocional,
perturbações cerebelosas e ataxia
200 – 300 mg/dL Vómitos, letargia
300 – 400 mg/dL Anestesia, letargia, coma
> 400 mg/dL Depressão respiratória, colapso circulatório e morte
!!Limite legal em Portugal: 50 mg/dL (20 mg/dL em situações especiais)
Efeitos crónicos do etanol no SNC
- Tolerância:
 Sobreexpressão de recetores NMDA
 Redução dos recetores GABAA
 O que acontece na tolerância é que, com o uso crónico, o indivíduo precisará de ingerir mais
álcool para ter o efeito pretendido. É como uma “habituação”
- Dependência física e psicológica (alcoolismo)
- Síndrome de Wernicke-Korsakoff:
 Distúrbios neurológicos secundários ao dé ce de tiamina: 1º) encefalopatia de Wernicke
(confusão, oftalmoplegia e ataxia); 2º) psicose de Korsakoff (estado confusional, amnésia,
confabulação, alterações de memória)
 Podem ocorrer sobreposição das duas patologias de cima
- Síndrome de privação alcoólica:
 Pode durar dias: agitação, ansiedade, insónia, convulsões, vómitos, paranóia
 Delirium tremens: tremores, confusão, alucinações, pode levar à morte
Efeitos do etanol sobre outros sitemas:
1. Cardiovascular
 Vasodilatação cutânea e flushing (doses baixas)
 Taquicardia ligeira e aumento da pressão arterial (doses médias) – Alcoolismo é uma das causas
de HTA secundária
 Choque e colapso circulatório (efeito agudo – doses elevadas)
 Depressão da contractilidade miocárdica (efeito crónico – doses elevadas)
 Arritmias cardíacas (Holiday Heart Syndrome) – acontecem quando é ingerida uma quantidade
elevada de álcool num curto espaço de tempo (binge drinking). Normalmente acontece nas
férias, daí o nome.
2. Digestivo
 Aumento da secreção salivar e gástrica
 Gastrite (efeito crónico) – devido ao tal aumento da secreção gástrica
 Lesão de Mallory-Weiss (efeito crónico)

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  Ação hepatotóxica direta (acetaldeído): esteatose – hepatite – cirrose hepática
 Risco aumentado para neoplasias digestivas (efeito crónico)
3. Sangue
 Redução do LDL e aumento do HDL (doses baixas)
 Redução do risco de doença coronária aterosclerótica (doses baixas)
 Anemia megaloblástica (dé ce de vitamina B12 e ácido fólico)
4. Sistema endócrino
 Hipoglicémia (intoxicação aguda)
 Inibição da libertação de vasopressina – poliúria (por isso é que quando se bebe dá a vontade
de fazer xixi)
 Disfunção erétil (redução da produção de testosterona)

Farmacocinética
- Absorção
 O etanol é altamente lipossolúvel, sendo rapidamente absorvido (20-25% no estômago, 75-85%
no intestino delgado)
 Pico plasmático aos 30 minutos
- Distribuição
 Rapidamente distribuído pela H2O corporal (VD: 0,5 – 0,5 L/Kg)
 Atravessa facilmente a BHE e a barreira placentar (por isso alguns bebés nascem com a
síndrome alcoólica fetal)
- Metabolismo
 90% do etanol é metabolizado no fígado
 5 – 10% excretado sem modi cações pelos
pulmões (teste do balão) e urina
 Metabolismo com cinética de ordem 0
 A oxidação pode ser inibida pelo dissul ram
(fármaco usado para desabituação alcoólica)
- Excreção
 Pelos rins e pulmões

Principais usos clínicos do etanol:

- Antisséptico
- Ação adstringente (uso em cosmética)
- Esponjas cutâneas para redução da temperatura corporal na O dissul ram vai inibir a ALDH, fazendo com
que haja um aumento de acetaldeído. O
febre
acetaldeído é a causa da ressaca, então,
- Bloqueio nervoso irreversível; destruição de tumores porque é que iriamos querer mais acetaldeído?
Para que o indivíduo que tão ressacado que
- Intoxicação por metanol não vai querer mais beber, e vai ver o álcool
como algo que lhe causa mau estar.

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ANTIDEPRESSORES
- A depressão nervosa é a doença afetiva mais comum. É uma das principais causas de incapacidade
e morte prematura.
- Classi cação da depressão:

Fisiopatologia da depressão
1. Hipótese monoaminérgica da depressão
- Dé ce funcional de monoaminas (NA, 5-HT e DA) nalguns locais do cérebro como causa da
depressão
- Os antidepressores vão atuar nestas aminas, aumentando o seu número ou mimetizando a sua
ação (agonistas)
2. Outras hipóteses neurobiológicas
- Vulnerabilidade genética (gene da apoE, DRD4, SLC6A4)
- Stress ambiental
- Fatores endócrinos
- Fatores imunológicos (citoquinas, inflamação)
- Distúrbio do ritmo circadiano, etc…

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Alterações que podem levar à depressão:

Principais alvos terapêuticos

1. Inibição da recaptação das monoaminas (5-HT,
NA, DA)
2. Bloqueio dos recetores alfa-2 pré-sinápticos
(inibir a inibição)
3. Inibição da enzima MAO
4. Estimulação de recetores pós-sinápticos

Classi cação dos antidepressores

1. Antidepressores tricíclicos (inibidores mistos da recaptação da 5-HT e NA)
2. Inibidores da MAO
a) Inibidores mistos da MAO
b) Inibidores seletivos da MAO-A (depressão)
c) Inibidores seletivos da MAO-B (doença de Parkinson)
3. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) (+ recentes)
4. Antidepressores atípicos (+ recentes)
a) Antidepressores selectivos da recaptação de 5-HT e NA (SNRIs)
b) Inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina (NRIs)

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 c) Inibidores da recaptação da Dopamina e Noradrenalina (NDRIs)
d) Antagonistas 5-HT2A /Inibidores da recaptação da 5-HT (SARIs)
e) Antagonistas dos receptores α2 adrenérgicos (NaSSA)

ANTIDEPRESSORES TRICÍCLICOS
- Cada vez menos utilizados devido às reações adversas
Mecanismo de ação:
- Bloqueio da recaptação de 5-HT e NA no neurónio pré-
sináptico (isto vai levar a um aumento da concentração de
5-HT e NA na fenda sináptica)
- Bloqueio de recetores muscarínicos (M1), histaminérgicos (H1), alfa1-adrenérgicos (EFEITOS
ADVERSOS!)

Ações farmacológicas:
- Melhoria do humor em doentes com depressão
- Em pessoais normais, causa sedação, confusão, descoordenação motora e ansiedade
- Efeito antidepressor após semanas de tratamento (2-3 semanas)

Reações adversas:
- Efeitos anticolinérgicos (atropina-like): boca seca, visão turva, obstipação, retenção urinária
- Efeitos anti-histamínicos: sedação/sonolência, confusão
- Efeitos anti-adrenérgicos: hipotensão arterial postural, arritmias, defeitos de condução
- Outros: aumento do apetite e ganho ponderal, disfunção sexual, redução do limiar convulsivo
(convulsões em overdose), depressão respiratória (em overdose)

Farmacocinética:
- São lipofílicos – boa absorção GI e travessia da BHE
- Elevada ligação às proteínas plasmáticas e elevado VD
- Metabolização hepática (oxidação). Numerosos metabolitos biologicamente ativos com papel
relevante nos efeitos terapêuticos (ex: Imipramina ---> desipramina e amitriptilina ---> nortriptilina) e
tóxicos
- Grande variabilidade individual determinada geneticamente

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 Como podemos ver na tabela, estes fármacos vão apresentar muitos efeitos adversos
Contra-Indicações:
- Glaucoma de ângulo fechado
- Hipertro a prostática (devido à ação “atropina-like”)
- Doença cardiovascular (cardiopatia isquémica, arritmias, IC)
- Distúbios convulsivos (ex: epilepsia)
- Insu ciência hepática grave

INIBIDORES DA MAO (IMAOs)

Mecanismo de ação:
- Inibição das enzimas responsáveis pela degradação da
NA e 5-HT
- MAO-A: preferencialmente 5-HT e NA
- MAO-B: preferencialmente DA
- Hipossenibilização dos recetores beta, alfa-2 e 5HT2

Reações adversas:
- “Cheese reaction” ou reacao tiraminica: ocorre quando MAOIs sao co-administrados com alimentos
ricos em tiramina (queijo, vinho tinto, cervejas, licores, salsichas, enchidos...)
 Em condições normais, a tiramina é degradada
pela MAO-A no intestino e fígado
 MAOIs permitem que a tiramina não degradada
alcance os neurónios adrenérgicos onde é
convertida a octopamina – falso
neurotransmissor que leva à libertação massiva
de NA – crise hipertensiva, cefaleias intensas,
hemorragia intracraniana
 - Não existe risco de reação tiramínica com
moclobemida (deslocamento competitivo da
MAO-A pela tiramina)
- Efeitos antimuscarínicos

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- Hipotensão postural
- Insónia/sedação
- Ganho ponderal

Como podemos ver na tabela, estes fármacos apresentam muitos menos efeitos adversos quando comparados com os
antidepressivos tricíclicos

Interações farmacológicas:
1. Petidina
2. Descongestionantes nasais (efedrina e pseudoefedrina)
3. Simpaticomiméticos indiretos (ex: anfetaminas)
4. TCAs
5. SSRIs – risco de Sind. Serotoninérgica

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DA 5-HT (SSIRs)

Mecanismo de ação:
- Inibem seletivamente o transportador da 5-HT (SERT) – aumento
da serotonina na fenda sináptica
- Não interferem com o transportador da NA (NET) nem bloqueiam
recetores mAch, H ou α1 adrenérgicos

Principais vantagens:
- São os antidepressores mais prescritos
- Sem efeitos adversos anticolinérgicos ou cardíacos (≠ TCAs)
- Sem “reação ao queijo” (≠ IMAO)
- Como não são sedativos, apresentam um baixo risco em overdose
- Fármacos de 1ª linha de tratamento da depressão nervosa. São
os fármacos mais prescritos a nível mundial
- A sertralina é fármaco de eleição dos cardiologistas

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 Reações adversas:
- Sintomas GI: náuseas, vómitos (devido à estimulação 5-HT3) e diarreia
- Alterações do apetite e perda ponderal (estimulação 5-HT3)
- Insónia/perturbação do sono
 Para evitar a perturbação do sono e insónias, estes fármacos são prescritos para se fazerem de
manhã, por exemplo.
- Disfunção sexual: diminuição da líbido
- PAROXETINA: Efeitos anticolinérgicos e sedação

Interações farmacológicas:
- Os SSRIs são inibidores das enzimas microssomias hepáticas: sertralina e citalopram são inibidores
fracos ---> menor risco de interações
 Por causa deste baixo risco de interações, são fármacos muito utilizados em indivíduos idosos
polimedicados
- Não administrar em conjunto com IMAOs – risco de S. serotoninérgico (tremores, hipertermia,colapso
circulatório e morte)
- Intervalo de “washout” de 2 semanas entre administração de SSRIs e MAOI

Síndrome Serotononérgica:
- A síndrome serotoninérgica é uma reação a medicamento
potencialmente fatal que tende a provocar temperatura corporal alta,
espasmos musculares e ansiedade ou delírio.
Tratamento: todos os medicamentos que afetam os receptores de
serotonina devem ser interrompidos. Sintomas leves são muitas vezes
aliviados com um sedativo (benzodiazepinas). Em casos mais graves, é necessário o internamento
numa unidade de cuidados intensivos e se os sintomas não desaparecerem pode se administrar um
bloqueador de serotonina, como a ciproeptadina.

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E

NORADRENALINA (SNRIs)
Venlafaxina e Duloxetina
Mecanismo de ação:
- Inibem seletivamente os transportadores da 5-HT (SERT) e da NA (NET) – aumento da NA e da 5-HT
na fenda sináptica
- Não bloqueiam recetores colinérgicos M1, H ou α1 adrenérgicos

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Reações adversas:
- Irritabilidade, insónias, HTA

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA NORADRENALINA (NRIs)

Reboxetina
Mecanismo de ação:
- Inibem seletivamente o transportador da NA (NET) – aumento da NA na fenda sináptica
- Não interferem com o transportador da 5-HT (SERT) nem bloqueiam recetores mAch,
H ou α1 adrenérgicos
Principais vantagens:
- Pode ser associada a SSRIs
Reações adversas:
- Insónias, hipersudação, taquicardia

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA DOPAMINA E NA (NDRIs)

Bupropiom
Mecanismo de ação:
- Inibem seletivamente os transportadores da dopamina e da noradrenalina – aumento da DA e da NA
na fenda sináptica
- Sem efeito na 5-HT
Principais vantagens:
- Sem ganho ponderal, nem disfunção sexual (porque neste caso não há interferência
com a serotonina)

Reações adversas:
- Tremor (20%), convulsões, HTA, irritabilidade e ansiedade

ANTAGONISTAS 5HT2A / INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DA 5-HT (SARIs)

Trazodona e Nefazodona
Mecanismo de ação:
- Inibem seletivamente o transportador da serotonina (SERT), mas de forma menos potente que os
TCAs
- Potentes antagonistas dos recetores pós-sinápticos 5-HT2A (+++)
Principais vantagens:
- O antagonismo 5-HT2A reduz a ansiedade e a disfunção sexual (≠ SSRIs)
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- É usado no tratamento de insónia e, em doses mais altas, depressão
Reações adversas:
- Marcado efeito sedativo (pode ser útil)

ANTAGONISTAS DOS RECETORES ALFA2-ADRENÉRGICOS (NaSSA)

Mirtazapina
Mecanismo de ação:
- Antagonista do recetor pré-sináptico α2-adrenérgico – inibe o feedback negativo - aumento da
libertação de NA e 5-HT na fenda sináptica
- Bloqueio dos recetores 5-HT2A, 5-HT3
- Bloqueio 5-HT2C e H1
Principais vantagens:
- O antagonismo 5-HT2A e 5-HT3 reduz a ansiedade e a disfunção sexual (≠ SSRIs)
- O bloqueio 5-HT3 reduz náuseas e vómitos (≠ SSRIs)
Reações adversas:
- Marcado efeito sedativo (Bloqueio H1)
- Estimulação do apetite e ganho ponderal (Bloqueio 5-HT2C)
Uso Clínico: doentes deprimidos e oncológicos (porque normalmente estes doentes podem estar fracos
e magros, sendo assim, a estimulação do apetite e ganho ponderal poderá ser uma mais valia).

SÍNDROME DE PRIVAÇÃO
- Ocorre quando há interrupção abrupta dum antidepressor após > 6 semanas de tratamento
- Probabilidade tanto maior quanto maior a duração do tratamento e menor a semi-vida do fármaco
- Tem de se fazer o desmame, ou seja, a redução gradual do tratamento
- Quadro típico:
 Sintomas gripais
 Insónias
 Náuseas
 Agitação
 Irritabilidade
NOTA: um antidepressivo não tem efeito imediato, depois de iniciar a toma, vai haver um período de
latência onde o doente não vai ver efeitos. Isto tem que ser obrigatóriamente avisado, visto que o facto
de que o doente não vê nenhuma mudança pode fazer com que este queira desistir do medicamento.

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AGOMELATINA
Mecanismo de ação:
- Agonista melatoninérgico (recetores MT1 e MT2) – ressincronização do ritmo circadiano
- Antagonista 5-HT2C – aumento da libertação de NA e DA especi camente no córtex frontal
- Não tem influência nos níveis extracelulares de 5-HT

Efeitos clínicos:
- Antidepressor
- Ansiolítico
- Restauração do sono

Reações adversas: São ligeiras e pouco frequentes, normalmente o fármaco é bem tolerado
- Náuseas
- Tonturas
- Sonolência/Insónia
- Cefaleias
- Ansiedade
- Obstipação/diarreia

Vantagens:
- Não provoca ganho ponderal, disfunção sexual ou síndrome de privação

COMPARAÇÃO DA EFICÁCIA E TOLERABILIDADE

- Escitalopram (SSRI)
- Mirtazapina (Antagonista alfa-2)
- Paroxetina (SSRI)
- Agomelatina (Agonista da
melatonina)
- Sertralina (SSRI)
Melhor resposta e menor taxa de
dropout que outros antidepressores.
Reboxetina, trazodona e
fluvoxamina parecem apresentar
menor e cácia e tolerabilidade

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Usos clínicos dos antidepressores
1. Depressão major (1ª linha SSRIs)
2. Distúrbios do pânico (SSRIs e imipramina)
3. Distúrbios obsessivo-compulsivos (SSRIs e Clomipramina)
4. Ansiedade generalizada (SSRIs, venlafaxina, duloxetina)
5. Dor neuropática (Duloxetina) e dor crónica (amitriptilina e nortriptilina)
6. Anorexia nervosa e bulimia (SSRIs)
7. Distúrbios esquizo-afetivos (Antidepressor + antipsicótico)
8. Enurese noturna (Imipramina)
9. Fibromialgia (SSRIs, TCAs, venlafaxina, duloxetina)
10. Desabituação tabágica (bupropiom)

Ansiolíticos, Sedativos e Hipnóticos

ANSIEDADE
 É um sintoma cardinal de vários distúrbios psiquiátricos
 Pode estar relacionada com hiperatividade do sistema noradrenérgico ou desregulação do
sistema serotoninérgico (ao contrário da depressão, onde há um dé ce de monoaminas)
 Principais Distúrbios da Ansiedade:
o Ansiedade generalizada
o Distúrbio de pânico
o Fobias (agorafobia, fobia social...)
o Stress pós-traumático
o Distúrbio obsessivo-compulsivo

INSÓNIA
 A insónia é uma das principais queixas na prática clínica
 Por vezes o tratamento pode ser não farmacológico
 Não é indicada tratar a insónia de maneira crónica (administrar o fármaco por mais de 2/3
semanas)
 Principais Distúrbios do Sono:
o Insónia transitória (duração < 3 dias)
o Insónia de curta duração (3 dias a 3 semanas de duração)
o Insónia de longa duração (> 3 semanas)
FISIOLOGIA DO SONO NORMAL
 Ao longo da noite sucedem-se 4-5 ciclos idênticos - cada ciclo começa por uma fase de sono
lento (NREM), que se torna cada vez mais profundo, a que se segue uma fase de sono paradoxal
(REM)
 Sono lento ou NREM (75% de cada ciclo):
- As ondas cerebrais são muito fortes e de muito baixa frequência (ondas lentas)

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 - Sono profundo, reparador
- Os sonhos que ocorrem nesta fase habitualmente não são recordados
 Sono REM ou paradoxal (25% de cada ciclo no adulto jovem):
- Rapid Eye Movement (REM) sleep – olhos com movimentos rápidos apesar da pessoa ainda
estar a dormir
- Sono menos reparador, frequentemente associado a sonhos vividos (apesar da hipotonia
corporal total podem ocorrer movimentos musculares irregulares)
- Sucede o sono lento e dura 10-25 minutos
- Pode ser mais curto ou estar ausente nalguns ciclos

SONO LENTO OU NREM

Estadio 1 - de adormecimento, dura 5-15 min (no idoso é maior)
Estadio 2 - de sono leve, dura cerca de 30 min com pausas
respiratórias de alguns segundos
Estadio 3 - de de sono profundo, com hipotensão arterial
frequente; traçado EEG de ondas muito lentas (delta)
No sono REM, o EEG mostra uma atividade parecida à vigília

GRUPOS DE FÁRMACOS USADOS COMO ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

 GABA miméticos:
o Barbitúricos
o Benzodiazepinas
o Não BZD ou hipnóticos Z
o Extratos de plantas (Valeriana...)
 Azapironas (Agonistas parciais 5-HT1A)
 Agonistas dos recetores da Melatonina
 Bloqueadores adrenérgicos β
 Antihistamínicos sedativos
 Outros: Agonistas adrenérgicos α2 (clonidina...), Antidepressores, Antipsicóticos

- Um hipnótico deve induzir o sono mantendo a sua estrutura

- Um ansiolítico deve reduzir a ansiedade sem sedação
E nenhum destes existe na perfeição :)

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BARBITÚRICOS
Mecanismo de ação
- Ligação no recetor GABAA (ação pouco especí ca)
- Facilitam a ação do GABA, prolongando o tempo de abertura
dos canais de Cl- e promovendo a hiperpolarização das células
onde atuam
- Bloqueiam o recetor do glutamato AMPA, levando a uma
diminuição da atividade excitatória medicada pelo glutamato
- Inibem canais de Na+ e de K+ sensíveis à voltagem (em doses
muito altas)

Classi cação
São derivados do ácido barbitúrico que, de acordo com o T1/2, se agrupam em:
1. Barbitúricos de ação ultra curta (usados na anestesia geral)
 Metohexital, Tiopental
2. Barbitúricos de ação curta (usados na anestesia geral)
 Hexobarbital, Pentobarbital
3. Barbitúricos de ação intermédia (usados no passado como hipnóticos):
 Amobarbital, Secobarbital
4. Barbitúricos de ação longa:
 Fenobarbital (usado principalmente como anticonvulsivante)

Farmacodinamia
- Produzem todos os graus de depressão do SNC (desde sedação até anestesia geral) – risco de
depressão respiratória e morte em altas doses
- Aumentam a duração total do sono e alteram as fases do sono
- Reduzem o tempo de latência, o número de despertares noturnos e a duração do sono REM (sono não
reparador)

- A atividade ansiolítica não é equivalente à das benzodiazepinas

- Alguns (fenobarbital e mefobarbital) têm atividade anticonvulsivante especí ca
- Não são analgésicos, por isso, não impedem a percepção da dor até à perda de consciência e, em
doses pequenas, aumentam a reação aos estímulos dolorosos
- Nalguns indivíduos produzem excitação paradoxal (principalmente crianças e idosos)

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Farmacocinética
- Administração oral e intravenosa – injeção no tecido èirritação local acentuada com dor e possível
necrose local
- Distribuição preferencial – S.N.C., tecido adiposo e outros tecidos
- T1/2 entre 4-60 h
- Metabolismo hepático
- Potentes indutores de enzimas metabolizadoras hepáticas (risco elevado de interações
medicamentosas)

Reações adversas
 Reações cutâneas: eritema, urticária, eczema, fotossensibilidade, S. Stevens-Johnson e Lyell
 Reações SNC: excitação, “ressaca”, depressão respiratória e vasomotora
 Reações articulares: artralgias
 Osteomalácia: por dé ce de vitamina D
 Anemia megaloblástica
 Por ria aguda (idiossincrasia)
 Tolerância e dependência
Devido a todas estas reações adversas, e à grande possibilidade de overdose, estes
fármacos caíram em desuso como ansiolíticos e são apenas usados em situações S. Stevens-Johnson

pontuais (como anestésicos e anticonvulsivantes)

Usos Clínicos
 Com excepção de algumas situações pontuais têm sido substituídos pelas benzodiazepinas
quer no tratamento da ansiedade quer como hipnóticos
 As BZD têm e cácia comprovada, boa tolerabilidade/menor toxicidade
 Anestesia (tiopental)
 Anticonvulsivantes (fenobarbital)

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BENZODIAZEPINAS
Mecanismo de ação
- Ligam-se a um recetor especí co das BZD (BZ1 ou BZ2)
situado na subunidade α de um dos recetores do GABA, o
receptor GABA-A, um recetor ionotrópico que funciona com
um canal de cloro, presente nas membranas neuronais no
SNC;
- Facilitam a ação do próprio GABA, promovendo a
hiperpolarização das células onde atuam, por favorecer a
abertura do canal de cloro;
- Potenciam a inibição GABAérgica a todos os níveis do
SNC, sem ativarem diretamente os recetores GABA;
potenciam a condutância no canal de cloro.
- Têm uma estrutura química semelhante
Depende:
- do fármaco
- da dose
- do indivíduo
NOTA: é muito difícil de se chegar ao estado de morte devido a um efeito plateaou, ou seja, a partir de
certo momento, quanto mais se aumenta a dose, mais difícil é de aumentar o efeito. Sendo assim, é
necessária uma dose muito grande para se chegar à morte.
- Na prática, classi cam-se em hipnóticas e as ansiolíticas/sedativas
- Esta distinção é arti cial porque todas são ansiolíticas e todas podem modi car o sono desde que se
atinjam doses e cazes
- O que as distingue é que todas as BZD hipnóticas são potentes e modi cam o sono em doses
relativamente baixas; as ansiolíticas são pouco potentes, permitindo uma “janela terapêutica” que
possibilita um efeito ansiolítico, sem modi cação signi cativa do sono
- Muitas das BZD possuem ainda efeitos miorrelaxantes
SEDATIVAS HIPNÓTICAS

20
Efeito na estrutura do sono
- Reduzem o intervalo para adormecer
- Diminuem o nº de despertares noturnos
- Aumentam a duração total do sono
- Modi cam profundamente a estrutura do sono:
 Redução do tempo em estadio 1
 Aumento do tempo até ao 1º burst de sono REM
 Aumento do nº de ciclos REM
 Redução do tempo de sono lento (estádios 3 e 4)

Farmacocinética
- A absorção oral depende da lipossolubilidade:
 Absorção mais rápida: triazolam, diazepam e o metabolito do clorazepato
 Absorção mais lenta: oxazepam, lorazepam, temazepam
o Como neste caso o efeito é mais lento, tem que se tomar algum tempo antes de se deitar.
Ex: é indicado que a toma de lorazepam se faça 30 minutos antes de ir dormir.
- Biodisponibilidade irregular por via IM
- Elevada ligação às proteínas plasmáticas
- Ampla distribuição e acumulação no tecido adiposo
- Atravessam a barreira placentária e são excretadas no leite
- Metabolização hepática dando origem a metabolitos ativos
(CYP 3A4 +++)
- Excepções: 1) Lorazepam, 2) Temazepam e 3) Oxazepam
– apenas metabolismo de fase II (sem metabolitos ativos)
 Os que não têm metabolitos ativos vão ser fármacos mais seguros em pessoas com insu ciência
hepática, indivíduos idosos…

CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A DURAÇÃO DE AÇÃO
Ansiolíticas

Subunidades α2 e α3 do recetor GABA-A -> ansiólise e relaxamento muscular

21
Hipnóticas

Subunidade α1 do recetor GABA-A -> sedação e hipnose

- De ação ultra-curta - sem efeitos residuais no dia seguinte e sem acumulação por administração diária
(MAS COM ANSIEDADE DE RESSACA):
 midazolam e triazolam
- De ação curta a intermédia - capazes de provocar um sono duradouro, sem efeitos residuais e livre
de acumulação:
 lormetazepam, temazepam, brotizolam e estazolam
- De ação prolongada - com risco para a manutenção normal da atividade no dia seguinte e capaz de
produzir acumulação (SONOLÊNCIA DIURNA):
 flurazepam e quazepam

Principais efeitos -------->

Reações Adversas
 Sonolência, confusão, sensação de ressaca
 Amnésia anterógrada
 Ataxia e incoordenação motora - di culdade na condução, risco de quedas nos idoso
 Anemia hemolítica e discrasias sanguíneas
 Hepatotoxicidade
 Respostas paradoxais (++ idosos, crianças) - excitação paradoxal, ansiedade, agressividade
 Dependência física e psíquica (logo após 3-6 semanas)
 Tolerância (sedativos hipnóticos por > 1-2 semanas - tolerância para o efeito indutor do sono)
o Por isto é que na insónia não está indicado fazer tratamentos crónicos. Com a tolerância
aumentada, teria que se aumentar a dose para ter o mesmo efeito.
 Síndrome de privação (insónia e ansiedade “rebound”)

22
Síndrome de privação ou abstinência
 Inicia-se alguns dias após suspensão abrupta
 Atinge o máximo de intensidade aos 5-7 dias
 15-44% dos doentes que tomam cronicamente BZD apresentam sintomas moderados a graves
aquando da sua suspensão brusca
 Pode observar-se logo após 4-6 semanas de uso
 As BZD com T ½ curta causam Síndroma de Privação mais precoce e mais intenso
Sinais e sintomas:
1. Insónia
2. Ansiedade
 “Agitação”, ataques de pânico, hiperventilação, tremores, perturbação do sono, espasmos
musculares, anorexia, perda de peso, perturbações visuais, hipersudação, disforia
3. Distorções de percepção
 Hipersensibilidade a estímulos, despersonalização/desrealização
4. Eventos major
 Convulsões, precipitação de psicose (ex: alucinações, delírio...)
Previne-se pela redução de ¼ a 1/8 da dose diária cada 1 ou 2 semanas!

ANTAGONISTAS DAS BENZODIAZEPINAS - Flumazenil

 Elevada a nidade para o local de ligação das BZD no recetor
GABAA (antagonista competitivo)
 Bloqueia a ação de BZD e hipnóticos Z (zolpidem, zaleplon e
zopiclone)
 Quando administrado por via iv, tem ação rápida mas de curta
duração (0,7-1,3 horas)
o Como têm uma rápida eliminação hepática, temos que
administrar várias vezes para competir com certas BZD
que têm uma semi-vida maior
 Reações adversas: agitação, confusão, tonturas e náuseas
 Pode desencadear um Síndroma de privação grave em doentes que desenvolveram
dependência às BZD
Usos clínicos: reversão da sedação induzida pelas BZD durante a anestesia e overdose de BZD
Interações das benzodiazepinas
 Álcool
o Relembra: o uso crónico de álcool tem como consequência a diminuição de recetores
GABA, por isso, certas BZD podem “não funcionar”
 Barbitúricos
 Antidepressores
 Antipsicóticos Risco de interação com todos os depressores do SNC!!!
 Anticolinérgicos
 Valproato de Na+
 Cimetidina
23
Contra-Indicações
 Hipersensibilidade
 Doença hepática grave
 Insu ciência respiratória grave
 Apneia do sono
 Miastenia gravis
 Alcoolismo crónico
 Discrasias sanguíneas

Vantagens
 Ampla margem de segurança (devido ao efeito
plateau)
 Existência de antídoto
 Sem efeito indutor enzimático hepático (< risco de
interações medicamentosas)
 Menor tolerância e dependência
 Menor depressão respiratória e CV

Usos Clínicos
 Ansiedade – BZD ansiolíticas
 Sedação e indução do sono – BZD hipnóticas
 Pré-anestesia – Midazolam e Diazepam
 Relaxamento muscular – Diazepam
 Anticonvulsivantes – Diazepam, Clonazepam, Clorazepato
 Síndrome de privação alcoólica - Oxazepam, Lorazepam, Diazepam, Clorodiazepóxido,
Alprazolam

NÃO BENZODIAZEPÍNICOS OU HIPNÓTICOS Z

 Mecanismo de ação - são agonistas seletivos do recetor das BZD (subunidade α1 do recetor
GABAA)
 Efeitos sobre a arquitetura do sono:
o Todos reduzem a latência para o início do sono
o O Zolpidem reduz o sono REM, com efeito mínimo no sono lento (único usado em
Portugal)
o O Zaleplon tem efeito mínimo no sono total, sono REM e NREM
o O Zopiclone prolonga os estadios 2 e 3 do sono lento,
com redução proporcional do sono REM
Duração de ação curta (3-5 h): zopiclone
Duração de ação ultra-curta (1-2 h): zaleplon, zolpidem (estes de curta
duração servem para induzir o sono para uma insónia inicial)

24
Vantagens
 Menor alteração da arquitetura do sono
 Síndroma de privação menos intensa que as benzodiazepinas de ação curta (embora a insónia
de rebound também possa ocorrer - doses altas)
 Menor risco de tolerância e dependência
 Menor risco de distúrbios cognitivos

Risco de demência?
Estarão as BDZ e os
hipnóticos Z de ação mais
curta relacionados com um
maior risco de desenvolver
demência?

EXTRATOS DE VALERIANA OFFICIALIS

Mecanismo de ação:
 Os diversos constituintes da planta têm ações
sinérgicas em diferentes locais do complexo
GABAA - canal de CL-
Efeito clínico:
 Efeito ansiolítico, sedativo ou hipnótico de acordo
com a dosagem
Não provoca dependência e tem boa tolerabilidade
Por serem seguros, podem ser encontrados nas
farmácias para venda livre.

25
AZAPIRONAS (AGONISTAS PARCIAIS 5-HT1A)
Buspirona
Mecanismo de ação:
 Ação agonista parcial sobre o recetor pré-sináptico 5-HT1A,
inibindo a síntese e libertação de 5-HT para a fenda sináptica
 Bloqueio fraco de recetores dopaminérgicos D2 e 5-HT2A
 Sem ação no sistema GABAérgico
Características:
 Não produz sedação, nem relaxamento
muscular
 Não potencia os depressores do SNC (ex:
álcool)
 Não causa amnésia nem altera as funções
cognitivas
 Não produz dependência nem ansiedade
rebound ou S. privação
MAS
 LATÊNCIA DE EFEITO (3 a 4 semanas!)
 MENOS EFICAZ em doentes previamente sob BZD
Indicação: Ansiedade Crónica
Principais RAMs: Náuseas, cefaleias e tonturas (até 10%)

AGONISTAS DOS RECETORES DA MELATONINA

Melatonina e Ramelteon
Mecanismo de ação:
 A melatonina está envolvida na manutenção do ritmo
circadiano e ciclo do sono
 Ativação de recetores da melatonina localizados no núcleo
supraquiasmático do SNC (Ramelteon é agonista dos
recetores MT1 e MT2)
 Sem efeitos diretos na transmissão GABAérgica
Efeito clínico: reduz a latência para o início do sono – indicados no tratamento da insónia inicial
Reações adversas: tonturas, fadiga, alterações endócrinas (diminuição da testosterona, aumento da
prolactina) – risco teratogénico em ratos

26
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS β NÃO SELETIVOS
Propranolol
 Reduzem o componente somático da ansiedade:
o Taquicardia
o Palpitações
o Tremores
o Hiperventilação
 Não e caz na ansiedade psíquica
 NÃO HÁ SEDAÇÃO
 Úteis na ansiedade crónica
Reações adversas: insónias e cefaleias (raramente)
Contra-Indicações:
 Asma
 Atletas
 Bradicardia e perturbações da condução elétrica cardíaca

ANTI-HISTAMÍNICOS SEDATIVOS
Hidroxizina
 Antihistamínico H1 com propriedades ansiolíticas; também anticolinérgico;
usado como antipruriginoso e antialérgico
 T ½ de eliminação: 6 a 8 horas
 Pico plasmático às 2 horas
 Doses: 50 a 300 mg/dia
 Uso: ansiedades moderadas e doentes idosos (o metabolismo mais lento
impõe prudência na utilização das BZD neste grupo etário)

REGRAS GERAIS PARA O BOM USO DE SEDATIVOS/HIPNÓTICOS

 Usar doses baixas por curtos períodos de tempo (4-6 semanas) para evitar dependência
 O término do tratamento deve ser gradual para evitar o Síndrome de privação
 Nos idosos a dose de BZD deve ser reduzida para evitar acumulação e risco de quedas
 No caso dos hipnóticos, ponderar utilização intermitente de BZD e zolpidem

27
 Antipsicóticos ou Neurolépticos
ESQUIZOFRENIA
Doença psiquiátrica grave, crónica e incapacitante, caracterizada por profunda disrupção do
conhecimento e emoções que afeta as principais funções: pensamento, perceção, linguagem,
autoconhecimento e emoções.

SINTOMAS:
• Positivos: alucinações (visuais, auditivas, olfativas, táteis), confabulações/delírios, ideação paranóica,
sentido de grandeza, agressividade, agitação, desorganização do pensamento e da linguagem
• Negativos: desinteresse afetivo, anedonia, apatia, isolamento social, pobreza de expressão linguística

FISIOPATOLOGIA:
• A siopatologia da esquizofrenia é complexa e mal
compreendida
• Teoria inicial: “hipótese dopaminérgica”
- hiperatividade DA no sistema mesolímbico e hipofuncionalidade
noutras áreas (ex: córtex pré-frontal)

1. Anfetaminas e Cocaína - ↑ DA - psicoses paranóides

2. Antipsicóticos - antagonistas r. pós-sináticos D2
3. Densidade de recetores dopaminérgicos ↑ na esquizofrenia
(PET)

 Vias dopaminérgicas

Via mesolímbica e da via nigroestriada – ↑ DA

- SINTOMAS POSITIVOS
Via mesocortical – ↓DA - SINTOMAS NEGATIVOS
Via nigroestriada – coordenação dos
movimentos voluntários
Via tuberoinfundibular – DA à inibição da
secreção de prolactina

28
  Hipóteses mais recentes:
interação entre sistema dopaminérgico,
serotoninérgico, glutamatérgico, GABAérgico,
muscarínico, α-adrenérgico e histaminérgico.

CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS

Fenotiazinas
1ª GERAÇÃO OU TÍPICOS
Fenotiazinas
 Alifáticos – Cloropromazina, Levomepromazina, Ciamemazina (mais potentes e seletivos de D2)
 Piperidínicos – Tioridazina
 Piperazínicos – Flufenazina
Tioxantenos (Potência ~ Fenotiazinas)
 Flupentixol, Tiotixeno
Butirofenonas (> Potência e < efeitos autonómicos)
 Haloperidol

ATÍPICOS OU DE 2ª GERAÇÃO
 Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona, Paliperidona, Ziprasidona, Amisulprida,
Sertindol, Aripiprazol

MECANISMO DE AÇÃO
 O bloqueio dos recetores pós sinápticos D2 é a base do efeito antipsicótico
 Antipsicóticos de 1ª geração:
o Antagonismo D2 potente – inibição das 4 vias dopaminérgicas
o Bloqueio doutros recetores em graus variáveis: colinérgicos (M1), H1 e α1-
adrenérgicos...
 Antipsicóticos de 2ª geração:
o Antagonismo 5-HT2A potente/Antagonismo D2 menos potente
o Rápida dissociação D2 (< a nidade D2) – “Hit and Run”
o Agonismo parcial D2 (aripiprazol)
o Agonismo 5-HT1A (clozapina, quetiapina, ziprazidone, aripiprazol)
o Bloqueio variável de recetores: M1, H1, 5-HT2C, α1- adrenérgicos

29
Nota: Agonistas parciais podem funcionar como antagonismo competitivo;
As Fenotiazinas de 2a geração praticamente não têm risco extra-
piramidal;
 O bloqueio de 60-80% dos recetores D2 é su ciente para o efeito
antipsicótico (controlo dos sintomas positivos)
 A inibição da DA na via nigroestriada associa-se a risco de sintomas
extrapiramidais (se ocupação de > 80% dos recetores D2). Por isso,
é que os anti psicótico de 2a geração têm um menor risco
extrapiramidal
 A inibição da DA na via tuberoinfundibular conduz a um aumento da libertação de prolactina
pela hipó se
Diferenças entre antipsicóticos de 1ª e 2ª geração:
A maioria dos antipsicóticos de 2ª geração exibe maior potência anti 5-HT2A vs anti-D2
Clorpromazina: α1 = 5-HT2A > D2 > D1
Haloperidol: D2 > α1 > D4 > 5-HT2A > D1 > H1
Clozapina: D4 = α1 > 5-HT2A > D2 = D1
Olanzapina: 5-HT2A > H1 > D4 > D2 > α1 > D1
Quetiapina: H1 > α1 > M1,3 > 5-HT2A > D2
Aripiprazol: D2 = 5-HT2A > D4 > α1 = H1 >> D1

AÇÃO ANTIPSICÓTICA
Efeitos sobre os sintomas positivos
 Reduzidos quer pelos antipsicóticos de 1ª quer pelos de 2ª geração
(e cácia semelhante) – Antagonismo D2 -> ↓ DA na via mesolímbica

Efeitos sobre os sintomas negativos

 Sem melhoria ou agravamento com os antipsicóticos de 1ª geração –
Antagonismo D2 -> ↓ DA na via mesocortical (Vai acentuar a hipofuncionalidade da dopamina que já
estava afetada nestes doentes)
 Redução com os antipsicóticos de 2ª geração – Antagonismo 5-HT2A
Há ↑ DA na via mesocortical
A resposta não é imediata, mas aparece ao longo das 6 primeiras semanas!

OUTRAS AÇÕES NEUROFARMACOLÓGICAS POSSÍVEIS

 Redução da atividade motora, com manutenção das funções intelectuais
 Quietude emocional, redução das manifestações de afeto
 Indiferença afetiva, ausência de iniciativa
30
  Aparência de sono (responde a um estímulo forte)
 Deprimem as respostas condicionadas
 Provocam a perda de resposta a certos estímulos que controlam o ambiente
 Deprimem a reação de atenção e de vigília
 Aliviam as reações emocionais excessivas e destruidoras
 Frenam a tendência do organismo para responder de forma agressiva
 Em doses elevadas – imobilização catéptica

FARMACOCINÉTICA
 Elevada lipossolubilidade – atravessam facilmente a BHE
 VD elevados (>7 L/Kg)
 Excretados geralmente por via renal ( t ½ de eliminação longos: 10-24 h)
 Acumulação no tecido adiposo - duração de ação clínica muito maior do que a prevista pelo t
½ plasmático
 Existem formulações de libertação prolongada injetáveis: haloperidol, flufenazina, mas também
de atípicos (aripiprazol, olanzapina, paliperidona e risperidona)

REAÇÕES ADVERSAS
1. ANTIPSICÓTICOS DE 1ª GERAÇÃO:
Relacionadas com o antagonismo Dopaminérgico -
na via nigroestriada:
 Parkinsonismo (rigidez muscular,
bradicinésia, tremor, instabilidade postural)
– 5 a 10 dias
 Acatísia – 5 a 60 dias
 Distonia aguda -1 a 5 dias
 Discinésia tardia: 20-40%, mais frequente
acima dos 50 anos, frequentemente
irreversível (supersensibilidade do recetor
da DA) – até anos mais tarde
Nota: Mais cedo se o indivíduo for idoso. Os idosos são mais
propensos a estas reações extrapiramidais.
Na via tuberoinfundibular:
 Hiperprolactinémia - por bloqueio da ação inibitória da DA sobre
a hipó se:
- amenorreia/galactorreia
- ginecomastia
- infertilidade
- impotência
- diminuição da líbido

31
Síndrome Maligna dos Neurolépticos
o Distúrbio raro, mas potencialmente fatal (0,02 - 3%)
o Taxa de mortalidade: 21% (sem tratamento)
o Mais frequente com os antipsicóticos de 1ª geração (ex: haloperidol)
o Quadro clínico: hipertermia + rigidez + desregulação autonómica:
o Rigidez muscular à supressão dos movimentos espontâneos e hiporreflexia à febre alta à
variações de PA e FC à alteração do estado de consciência
o Elevação de CK e leucocitose
Como tratar:
• baixar a temperatura
• Benzodiazepinas para relaxamento muscular (ex: diazepam)
• Relaxantes musculares (ex: dantroleno)
• Agonista dopaminérgicos (bromocriptina)

Não relacionadas com o bloqueio Dopaminérgico:

 Bloqueio de receptores M1 (efeitos atropina-like): boca seca, obstipação, retenção
urinária, taquicardia, visão turva, alterações cognitivas/estados confusionais tóxicos
 Bloqueio de recetores α1 adrenérgicos: hipotensão ortostática, taquicardia reflexa,
perturbações da ejaculação
 Bloqueio H1: sedação, ganho ponderal, ação antiemética
 Alterações oculares: depósitos retininanos com tioridazina, depósitos na córnea e
cristalino com cloropromazina
 Prolongamento do QT e risco de morte súbita (Contra-indicados em doentes com problemas
cardíacos)

2. ANTIPSICÓTICOS DE 2ª GERAÇÃO:

 Baixo risco de efeitos extrapiramidais

o Bloqueio 5-HT2A - reverte o bloqueio D2 na via nigroestriada
(↑ libertação de DA na via nigroestriada, mas não na
mesolímbica)
o Menor a nidade D2 – mecanismo “hit and run”

 Baixo risco de hiperprolactinémia

 Efeitos metabólicos e endócrinos (especialmente com clozapina e olanzapina, também com os
de 1ª geração)
 Aumento de peso
 DM tipo 2
 Dislipidémia
 Agranulocitose – clozapina
 Prolongamento do QT e eventual risco de morte súbita (risperidona, paliperidona, clozapina,
quetiapina, olanzapina, sertindol e ziprasidona)

32
COMPARAÇÃO 1ª VERSUS 2ª GERAÇÃO

Atípicos- Sem problemas de efeitos extrapiramidais.

Mais e cazes no controlo dos sintomas negativos e positivos
1º Geração-Mais e cazes no controlo dos sintomas positivos

PRINCIPAIS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

CLOZAPINA
 Bloqueia vários recetores além de 5-HT2A e D2 (“orquestra completa”)
 E caz nas psicoses resistentes
 Ação antidepressora (bloqueio α2 adrenérgico)
 Intensa atividade de bloqueio adrenérgico α 1 (sialorreia)
 Efeitos sedativos e anticolinérgicos acentuados
 Elevado risco de induzir agranulocitose (reservada para formas resistentes)
 Efeitos metabólicos (+++) – Antagonismo 5-HT2C, H1

33
OLANZAPINA
 Bloqueia menos recetores que a clozapina (X 5-HT1A, 5- HT7, α2 -
adrenérgicos)
 Maior bloqueio 5-HT2A que D2
 Efeitos extrapiramidais com doses altas
 Efeito sedativo (bloqueio H1)
 Hipotensão ortostática (bloqueio α1)
 Efeitos metabólicos (+++) – Antagonismo 5-HT2C, H1

QUETIAPINA
 Maior risco de efeitos extrapiramidais e hiperprolactinémia que
olanzapina
 Ação antidepressora (bloqueio α2 adrenérgico)
 Menor risco metabólico que olanzapina (X antagonismo 5-HT2C)
 Efeito sedativo marcado (forte bloqueio H1)É por isso que é
muito utilizado em meio hospitalar

RISPERIDONA e PALIPERIDONA
 Paliperidona - metabolito ativo da risperidona
 Maior bloqueio 5-HT2A que D2 (10 X maior)
 Melhor e cácia no controlo de sintomas negativos que antipsicóticos
típicos
 Com doses altas: bloqueio D2 > 5-HT2A – efeitos extrapiramidais e
hiperprolactinémia
 Hipotensão ortostática rara (bloqueio α1)
 Síndrome metabólico menos frequente que com clozapina ou
olanzapina

ZIPRASIDONA
 Maior bloqueio 5-HT2A que D2
 Ligeiro efeito inibidor da recaptação de NA e 5-HT
 Síndrome metabólico menos frequente que olanzapina, quetiapina
ou risperidona
 Efeito prolongador do QT (média 20 ms)
Não é muito utilizado

ARIPIPRAZOL
 AGONISTA PARCIAL DOS RECETORES D2:
o via mesolímbica hiperdopaminérgica - antagonista (controlo
dos sintomas positivos)
o via mesocortical hipodopaminérgica - agonista (controlo dos
sintomas negativos)
 ANTAGONISTA 5-HT2A
 Agonista parcial 5-HT1A – ação ansiolítica e antidepressora
 Sem efeitos extrapiramidais ou hiperprolactinémia
 Sem efeitos metabólicos
 Sem efeito prolongador do QT

34
USOS CLÍNICOS DOS ANTIPSICÓTICOS
 Esquizofrenia
 Outras psicoses
o Psicoses tóxicas (induzidas por fármacos)
o Psicose pós-parto
o Síndrome de la Tourette
 Algumas formas de depressão major (refratárias), depressão bipolar
 Alguns distúrbios de ansiedade (refratários)
 Demência com agitação e delirium
 Afeções não psiquiátricas (vómitos, vertigens e tosse refratários, dor crónica

Antipconvulsivantes ou Fármacos Anti-

Crise Epilética (FACE)
 São fármacos que possuem a propriedade de suprimir totalmente ou de diminuir a frequência
ou a gravidade das crises de epilepsia
 Os fármacos anticonvulsivantes são fármacos anti-crise epiléptica e não fármacos anti-epilepsia
- recentemente a denominação de fármacos antiepilépticos (FAE ou AED-antiepileptic drugs) foi
alterada para fármacos anti-crise epiléptica (FACE ou ASD- antiseizure drugs)

 CONVULSÃO:
o Alteração transitória do comportamento devido a despolarização excessiva de grupos de
neurónios cerebrais, desordenada, síncrona e rítmica
 CRISE EPILÉPTICA:
o Atividade elétrica cerebral excessiva - origem no córtex cerebral e não noutras estruturas
cerebrais (++ lobo frontal e temporal)
 EPILEPSIA:
o Doença neurológica crónica caracterizada pela ocorrência de crises epiléticas de forma
recorrente e imprevisível
o 2 ou mais crises epiléticas com intervalo > 24 horas
o Afeta 1 % da população geral
CLASSIFICAÇÃO DA EPILEPSIA

ILAE classi cation of the epilepsies: Position paper of the

ILAE Commission for Classi cation and Terminology

35
CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES EPILÉTICAS
 Crises Focais
o Limitadas a um hemisfério
o Pode ou não haver perda de consciência
 Crises generalizadas
o Envolve os 2 hemisférios
o Sempre perda de consciência
 Ausências
o São crises generalizadas
o Eventos não convulsivos, breves (10 s)
o Pode confundir-se com sono
 Crises mioclónicas
o Crises generalizadas ou focais
o Contrações musculares tipo choque
o Muito breves (1 a 2 s)
o Isoladas ou em clusters
 Crises atónicas (“drop attacks”)
o Crises generalizadas ou focais
o Diminuição ou perda súbita do tónus muscular normal, quedas e TCE frequentes
o Duração < 15 s
 Tónico-clónicas
o Crises generalizadas
o Fase tónica: rigidez muscular
o Fase clónica: contrações fortes, simétricas e ritmadas dos membros
o Fase pós-crítica

36
FISIOPATOLOGIA DA EPILEPSIA
↑↑ neurotransmissor excitatório Glutamato
↓ ↓ neurotransmissor inibitório GABA

↑ Na+ e Ca++ neuronal à despolarização à potencial de ação

MECANISMO DE AÇÃO DOS PRINCIPAIS FÁRMACOS ANTI-

CRISE EPILÉTICA
1. Modulação dos canais iónicos sensíveis à voltagem
 Bloqueio dos canais de Na+
 Bloqueio dos canais de Ca2+
 Ativação dos canais de K+
2. Potenciação da inibição neuronal mediada pelo GABA (reforço do sistema do GABA)
3. Redução da excitação neuronal mediada pelo Glutamato (Inibição do sistema do glutamato)
Evolução:

A maioria dos anticonvulsivantes atua por mais do que um mecanismo!

37
GRUPOS FARMACOLÓGICOS
1. Bloqueadores dos canais de Na+-voltagem dependentes
 Clássicos: Fenitoína, Carbamazepina, Valproato de sódio
 Nova geração: Oxcarbazepina, Lamotrigina, Eslicarbazepina, Zonisamida, Felbamato,
Topiramato
2. Bloqueadores dos canais de Ca++
 Clássicos: Etosuximida, Zonisamida, Valproato de sódio
 Nova geração: Felbamato, Topiramato, Lamotrigina, Zonisamida, Gabapentina, Pregabalina
3. Potenciadores do GABA
 Valproato, GabapenWna, Pregabalina, Tiagabina, Vigabatrina, Fenobarbital, BZD,
Carbamazepina, Felbamato, Topiramato, Levetiracetam
4. Antagonistas do glutamato
 Felbamato, Topiramato e Perampanel
5. Antagonistas da SV2A
 LeveWracetam e Brivaracetam

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE SÓDIO

VOLTAGEM-DEPENDENTES
1. Fenitoína
2. Carbamazepina
3. Oxcarbazepina
4. Lamotrigina
5. Zonisamida
6. Eslicarbazepina
Estabilizam os canais de Na+ no estado inativo, impedindo
o seu retorno ao estado ativo

FENITOÍNA
MECANISMO DE AÇÃO:

 Bloqueia o influxo e altera a condutância do Na+

 Reduz o influxo de Ca2+ e inibe a libertação de NT e os seus efeitos pós-sinápticos:
 neurotransmissores excitatórios
 noradrenalina
 acetilcolina
 serotonina
 Aumenta a captação de dopamina e inibe a MAO
 Promove a estabilização da membrana após ligação aos lípidos membranares

38
FARMACOCINÉTICA
 Absorção oral quase completa com pico máximo entre as 3-12h
 Absorção intramuscular imprevisível e não recomendada
 Ligação às proteínas plasmáticas de 70-95%
 Passa rapidamente a BHE e placentar (teratogénica: síndroma da
hidantoína fetal)
 T 1/2 de eliminação: 12 a 36 h; leva 5-7 dias a atingir o “steady-state”
 É metabolizada por hidroxilação e conjugação; os metabolitos inativos são excretados na urina
 Eliminação dependente da dose; à medida que a dose aumenta e a enzima satura, os níveis
sanguíneos sobem subitamente (cinética de ordem 1 vs cinética de ordem 0)

Indicações Clínicas:
 Crises focais
 Crises tónico-clónicas generalizadas
 Estado de mal epilético - FOSFENITOÍNA: pró-fármaco da fenitoína, mais solúvel podendo ser
administrada facilmente em infusão (IM ou IV)
Não indicada nas crises mioclónicas nem nas ausências!

Reações adversas:
 Náuseas e vómitos
 Nistagmo e diplopia
 Sinais de neurotoxicidade com níveis plasmáticos acima da janela terapêutica: sedação,
disartria, ataxia, di culdades cognitivas
 Lesão permanente do cerebelo como consequência da toxicidade crónica
 Agranulocitose, anemia megaloblástica por dé ce vit. B12 e ac. Fólico
 Hiperplasia das gengivas e hirsutismo (não regridem com interrupção do tratamento)
 Erupções cutâneas, dermatite exfoliativa, acne, fácies grosseiro
 Risco teratogénico (fenda palatina)

Interações Farmacológicas:

 Elevado risco de interações farmacológicas (incluindo com outros anticonvulsivantes), devido a:

o Elevada ligação às proteínas plasmáticas
o Potente indutor enzimático (enzimas microssomias hepáticas responsáveis
pelometabolismo de vários fármacos)

Vantagens e Desvantagens:
 Pouco sedativa
 Pode administrar-se por via parentérica (desfenitoína)
 Basta uma única administração diária na maioria dos adultos
 Pouco dispendiosa
39
MAS
 Má aceitação cosmética: hirsutismo, hipertro a das gengivas, acne, feições grosseiras
 Possível perturbação das funções intelectuais mais elevadas – aprendizagem CRIANÇAS!
 Limitações farmacocinéticas

CARBAMAZEPINA
MECANISMO DE AÇÃO
 Bloqueia os canais de sódio e inibe a geração de potenciais de ação de alta frequência
 Atua também a nível pré-sinápico diminuindo a transmissão sinápica
 Potencia a ação pós-sinápica do GABA

FARMACOCINÉTICA

 Metabolização hepática extensa

 T1/2 = 5-26 h
 Potente indutor enzimático – induz o seu próprio metabolismo – T1/2 reduz 50% durante as 2
primeiras semanas de tratamento

AÇÕES FARMACOLÓGICAS:
 Ação antiepilética nas epilepsias focais, nas psicomotoras do lobo frontal e no grande mal
 Ação seletiva nas nevralgias do trigémeo e do glossofaríngeo

INDICAÇÕES CLÍNICAS:

 Crises focais
 Crises generalizadas tónico-clónicas
 Nevralgia do trigémeo e pós-herpética
 Doença bipolar
REAÇÕES ADVERSAS:
 Diplopia, ataxia, visão turva, sonolência, secura da boca
 Desconforto gastrintestinal
 Hiponatrémia e intoxicação aquosa (em doses elevadas)
 Perturbação da condução AV
 Reações sanguíneas de idiossincrasia (anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia e S.
Stevens-Johnson) nos primeiros 4 meses de uso
 A reação idissincrásica mais frequente (10%) é o rash cutâneo

40
VANTAGENS E DESVANTAGENS:
 Pouca sedação e perturbação das funções intelectuais
 Menos depressora que a fenitoína
 Não possui os efeitos adversos cosméticos da fenitoína
MAS
 Não pode usar-se por via parentérica e deve-se administrar em várias frações diárias
 Potente indutor enzimático – interações farmacológicas
 Pode causar depressão medular (no início requer controlo hematológico regular)

OXCARBAMAZEPINA

 Relacionada com a carbamazepina - per l de toxicidade melhorado

 Reações adversas relacionadas com a dose: diplopia, sonolência, ataxia, náuseas, reações
cutâneas
 T1/2: 8-10 h. Tem um metabolito ativo, a 10-hidroxicarbazepina, com t ½ semelhante ao da
carbamazepina
 É menos potente que a carbamazepina (necessita doses 50 % mais altas) e tem menor
capacidade de indução enzimática (CYP3A4, CYP3A5 e CYP2C19)
 Interação com contracetivos orais)
 Usa-se nas crises focais e generalizadas

ESLICARBAMAZEPINA

 Derivado da oxcarbazepina
 Origina dois metabolitos, um dos quais é ativo ((S)-licarbazepina), desaparecendo do sangue
quase todo o outro metabolito
 T1/2: 20-24h
 E cácia pelo menos semelhante à oxcarbazepina (e carbamazepina) mas mais segura (baixa
incidência de rash cutâneo e hiponatrémia)
 Indução da CYP3A4 – contraceptivos orais
 Indicações clínicas: epilepsia e dor crónica

LAMOTRIGINA

 Bloqueia os canais de Na+ e de Ca 2+ , inibindo a geração de potenciais de ação respectivos

de alta frequência
 Biodisponibilidade oral de 100%. T1/2 de 24-41 h. Sofre metabolismo hepático por
glucuronidação, mas não induz nem inibe enzimas hepáticas
 Reações adversas: zumbidos, cefaleias, diplopia, náuseas, sonolência e erupção cutânea
(hipersensibilidade), síndroma de Lyell, sind. de Stevens-Johnson, (++ co-administração com
valproato)
 Usa-se em vários tipos de crises epiléticas, focais e tónico-clónicas generalizadas (incluindo
ausências)
Anticonvulsivante de largo espectro de ação!
41
ZONISAMIDA

 Derivado sulfonamídico que bloqueia os canais de Na+ e de Ca++

 E caz nas crises focais, generalizadas tónico-clónicas e mioclonias
 Anticonvulsivante de largo espetro de ação
 Boa disponibilidade, cinética linear, t ½ : 1- 3 dias
 Não produz interação com outros antiepilépticos
 Reações adversas: tonturas, ataxia, anorexia, cefaleias, di culdades cognitivas/lenti cação dos
processos mentais, grande incidência de cálculos renais; contra-indicado nas alergias às
sulfamidas
Anticonvulsivante de largo espectro de ação!

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO - ETOSUXIMIDA

 Inibe os canais de cálcio (tipo T) nos neurónios talâmicos, onde se iniciam as descargas de uma
crise de ausência
 Pode inibir também canais de Na+
 Atividade clínica de espetro estreito - indicada apenas nas crises de ausência
 Ação muito rápida (desaparecimento das ausências logo na 1ª dose)
 Bem absorvida por via oral, pico de concentração plasmática às 3-7 h, praticamente não se liga
às proteínas plasmáticas; VD alargado; T ½ = 40 h (18-72 h)
 Reações adversas: sonolência ou fadiga, cefaleias, dor epigástrica, náuseas, vómitos, anorexia,
urticária, Sind. Stevens-Johnson
 Reações adversas não relacionadas com a dose e reações de idiossincrasia muito raras

POTENCIADORES DO GABA
1. Potenciadores da síntese ou libertação do GABA
 Valproato
 Gabapentina
 Pregabalina
2. Agonistas do recetor do GABA
 Clonazepam
 Clobazam
 Fenobarbital
3. Inibidores da recaptação do GABA
 Tiagabina
4. Inibidores do metabolismo do GABA

 Vigabatrina

42
VALPROATO
MECANISMO DE AÇÃO
 Potencia a síntese do GABA (descarboxilase do ác. glutâmico – GAD)
 Inibe o metabolismo do GABA (GABA transaminase) – em altas doses
 Inibe o transportador do GABA (GAT-1);
 Bloqueio de canais de Na+
 Bloqueio de canais de Cálcio Wpo T
 Aumenta a condutância do K+
 Bloqueio do recetor do glutamato NMDA
Anticonvulsivante de largo espectro de ação!

FARMACOCINÉTICA

 Absorção rápida e completa por via oral

 Tmax aos 15 min-2 h
 Ligação às proteínas plasmáticas de ~ 90%
 Depuração lenta: T1/2: 9-18h
 Metabolização hepática (96%) (por oxidação beta e ómega seguida de conjugação)
 Níveis terapêuticos úteis: 50-100 µg/ml

INDICAÇÕES CLÍNICAS: ausências, ausências associadas a convulsões generalizadas tónico-

clónicas, crises mioclónicas, crises tónico-clónicas generalizadas, crises focais, doença bipolar, dor
crónica

REAÇÕES ADVERSAS
 Neurológicas: tremor no das mãos, ataxia (menos sedativo)
 GI: náuseas, vómitos, dor epigástrica (dose dependente)
 Hematológicas: trombocitopenia
 Risco teratogénico: espinha bí da e defeito do tubo neural
 Hepatotoxicidade: reação de idiossincrasia grave e eventualmente mortal; o risco é maior antes
dos 2 anos; implica vigilância hepática nos primeiros 4 meses de uso
 Outras: alopécia, aumento do apetite e aumento de peso, ovários poliquísticos

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
Inibidor enzimático:
 Inibe o metabolismo do fenobarbital, fenitoína e carbamazepina, levando a que estes fármacos
atinjam níveis superiores aos desejados em “steady state”

43
GABAPENTINA E PREGABALINA
MECANISMO DE AÇÃO
 Modi cam a libertação de GABA – aumentam a sua
concentração
 Diminuem a transmissão excitatória por bloqueio pré-
sináptico dos canais de Ca2+ (subunidade α2δ) – reduzem
libertação de glutamato

FARMACOCINÉTICA
 Absorção oral da pregabalina melhor que a da gabapentina
 A gabapentina e a pregabalina não são metabolizadas e não induzem enzimas hepáticas
 São eliminadas pelo rim intactas
 T1/2 curto (5-8h)
 Sem ligação às proteínas plasmáticas
 Sem interações farmacológicas relevantes

INDICAÇÕES CLÍNICAS
 2ª linha (como coadjuvante) – gabapentina nas crises focais e nas crises tónicoclónicas;
pregabalina apenas nas crises focais
 Dor crónica (neuropática)
 Espasticidade
 Enxaqueca

REAÇÕES ADVERSAS: Sonolência, tonturas, ataxia, cefaleias, tremores, aumento do peso, diplopia,
náuseas e vómitos. São bem tolerados.

TIAGABINA
MECANISMO DE AÇÃO Vigabatrina

 Inibe a recaptação do GABA nos

neurónios e células da glia Felbamato,

 Aumenta os níveis de GABA no cérebro

topiramato,
Tiagabina
zonisamida

Benzodi
Barbitúrios
azepinas

FARMACOCINÉTICA

 Tem biodisponibilidade de 100 %

 Forte ligação às proteínas plasmáticas
 T1/2: 5 a 8 horas
 Não causa indução nem inibição de enzimas hepáticas
44
INDICAÇÕES CLÍNICAS: Tratamento adjuvante de crises focais

REAÇÕES ADVERSAS

 Nervosismo, tonturas, astenia, tremor, di culdade de concentração e depressão

 Psicose raramente
 Rash cutâneo e Sind de Stevens-Johnson são excecionais por reação idiossincrásica

VIGABATRINA
MECANISMO DE AÇÃO
 Inibição irreversível da transaminase do GABA
 Aumenta os níveis de GABA nas sinapses cerebrais
 Potenciação da atividade sináptica inibitória

REAÇÕES ADVERSAS
 Sonolência, tonturas e aumento de peso (++)
 Agitação, confusão, psicose (-)
 Disfunção retiniana irreversível - limitação dos campos visuais (1/3)

INDICAÇÕES CLÍNICAS

 Crises focais e tratamento adjuvante de epilepsia refratária

 Síndrome de West (espasmos infantis) – monoterapia

ANTAGONISTAS DO GLUTAMATO
FELBAMATO
MECANISMO DE AÇÃO
 Antagonista do recetor NMDA do glutamato
 Bloqueador dos canais de Na+
 Bloqueador dos canais de Ca2+
 Potencia as respostas do recetor GABAA

FARMACOCINÉTICA
 T1/2 ~ 20 h (encurtada pela co-administração de fenitoína ou carbamazepina)
 Aumenta a concentração plasmática da fenitoína e diminui a da carbamazepina
Anticonvulsivante de largo espectro de ação!

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REAÇÕES ADVERSAS
 GI: náuseas, vómitos, anorexia, elevação de enzimas hepáticas
 Anemia aplásica e hepatite grave (reações de idiossincrasia)

INDICAÇÕES CLÍNICAS
 É e caz em várias formas de epilepsia, incluindo o S. Lennox-Gastaut
 Reservar para situações refratárias aos outros anticonvulsivantes

TOPIRAMATO
MECANISMO DE AÇÃO
 Bloqueador do recetor AMPA do glutamato
 Bloqueio de canais de Na+ voltagem
dependentes
 Bloqueio de canais de Ca2+
 Potenciação dos efeitos do GABA (local de ação
diferente das BZD e barbitúricos)
Anticonvulsivante de largo espectro de ação!

FARMACOCINÉTICA

 Rapidamente absorvido por via oral, biodisponibilidade de 100%

 Tmax = 2h, T1/2 = 20-30 h
 Fraca ligação às proteínas plasmáticas

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
 Acelera o metabolismo dos contraceptivos orais
 Redução da concentração de topiramato em 50% por FACE indutores enzimáticos

REAÇÕES ADVERSAS
 Uro-litíase
 Alterações da visão: diplopia, nistagmo, glaucoma
 As mais frequentes: ataxia, redução da capacidade de concentração, lentidão cognitiva e
alterações da memória, lenti cação do discurso, sonolência, fadiga, tonturas, parestesias das
extremidades

INDICAÇÕES CLÍNICAS
 Crises focais e generalizadas tónico-clónicas
46
  Enxaqueca
 Dor crónica

PERAMPANEL
MECANISMO DE AÇÃO
 Antagonista não competitivo do recetor AMPA do glutamato
 Inibe o aumento da concentração intracelular de Ca2+ mediado pelo recetor AMPA e reduz a
excitabilidade neuronal

INDICAÇÕES CLÍNICAS
 Crises focais
 Crises generalizadas tónico-clónicas
(como adjuvante)

FARMACOCINÉTICA

 Biodisponibilidade oral de 100%, Tmax = 1 h

 T1/2 = 105 h
 95% ligação às proteínas plasmáticas

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
 Acelera o metabolismo dos contraceptivos orais
 Uso concomitante com depressores do SNC – > risco de depressão

ANTAGONISTAS SV2A
LEVETIRACETAM
MECANISMO DE AÇÃO
 Inibe seletivamente a proteína vesicular sináptica (SV2A)
 Bloqueio de canais de Ca2+ voltagem dependentes
 Redução das correntes de K+
 Modulação de recetores AMPA
Anticonvulsivante de largo espectro de ação!

FARMACOCINÉTICA
 Biodisponibilidade oral = 100%, Tmax = 0,6-1,3h
 Absorção reduzida pelos alimentos
 Sem ligação às proteínas plasmáticas
47
REAÇÕES ADVERSAS
 Bem tolerado
 RAMs mais relevantes: sonolência, fadiga, vertigens e nasofaringite

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
 Sem interações farmacológicas com outros antiepilépticos

FACEs
Largo espectro

 Levetiracetam
 Valproato
 Lamotrigina
 Topiramato
 Zonisamida
 Benzodiazepinas
(DZP, CLB, CLN, MDZ, LZP)
 Felbamato
Se não for possível classi car o tipo de epilepsia, escolher um AE de largo espectro!
Crises focais
 Carbamazepina
 Oxcarbazepina
 Eslicarbazepina
 Lacosamida
 Perampanel
 Gabapentina
 Pregabalina
 Tiagabina
 Retigabina (não comercializado)
 Fenobarbital
 Fenitoína
Casos particulares:

 Espasmos infantis: Vigabatrina

 Ausências: Etosuximida
CUIDADO com as CRISES MIOCLÓNICAS e as AUSÊNCIAS: podem AGRAVAR com alguns fármacos,
em particular os bloqueadores de canais de sódio

48
TIPO DE CRISE/SÍNDROME >> TRATAMENTO

ESTADO DE MAL EPILÉTICO

 Crise convulsiva tónico-clónica generalizada, continua, com duração superior a 5 minutos ou
duas ou mais crises durante as quais o doente não recupera consciência de base
 Emergência refratária que mais preocupa a seguir ao AVC
 Risco de vida
 Emergência neurológica - início precoce do tratamento é vital para prevenção da lesão cerebral
(“tempo é cérebro”)
Tratamento:
 DIAZEPAM (ev ou retal) OU LORAZEPAM ev (pré-hospitalar)
 LORAZEPAM EV ou DIAZEPAM + FENITOÍNA ev (hospitalar)
Vias de administração que permitam um início de ação rápido

 2ª linha: Fenitoína/Fosfenitoína, valproato, levetiracetam, lacosamida

 Se refratário: indução de anestesia com fenobarbital, midazolam ou propofol

REGRAS GERAIS DA UTILIZAÇÃO DE FACE

 Preferir monoterapia (especialmente no início do tratamento)
Depende do tipo de crise e da gravidade do caso -> a um caso mais grave pode ser dado um fármaco com menos
segurança
 Prescrever uma posologia progressiva e adaptá-la ao ritmo habitual das crises
 Há necessidade de individualizar as dosagens, procurando o máximo de e cácia e o mínimo de
reações adversas
 Esperar tempo su ciente para avaliar a e cácia: dias (etossuximida e benzodiazepinas); algumas
semanas, -2 ou 3- (barbitúricos e hidantoína) – várias semanas (valproato de sódio)

49
  Todos os anticonvulsivantes têm um baixo índice terapêutico; com exceção dos barbitúricos e
das benzodiazepinas, não dão dependência…
 Monitorização periódica dos níveis farmacológicos
 Tratamento crónico (eventualmente pode haver descontinuação, progressiva, se não houver
crises epilépticas por 3-5 anos) - suspensão gradual (6 meses)
 Assegurar-se de que o doente não se esquece, um só dia que seja, de tomar o medicamento
 Proibir o consumo de álcool

Antiparkinsónicos
PARKINSONISMO
Síndrome clínica caracterizada por alterações típicas do movimento:
1. Tremores
2. Instabilidade postural
3. Rigidez muscular (“roda dentada”)
4. Bradicinésia (lentidão de movimento)
Doença de Parkinson ou Parkinsonismo idiopático (75%)
Parkinsonismo secundário:
 Iatrogénico
 Tóxico
 Metabólico
 Secundário a lesão cerebral

Doença de Parkinson
 Doença neurodegenerativa, progressiva, crónica
 Idade média 60 anos, + frequente no homem
 Sintomas não motores:
 Diminuição do olfato
 Distúrbios sensoriais (ex: dor)
 Perturbações do humor (ex: depressão)
 Perturbações do sono
 Distúrbios autonómicos (hTA ortostática, perturbações
GI e urinárias, disfunção sexual)
 Declínio cognitivo/demência

50
DOENÇA DE PARKINSON – EVOLUÇÃO CLÍNICA

DOENÇA DE PARKINSON – FISIOPATOLOGIA

 DEGENERESCÊNCIA DOPAMINÉRGICA: perda de

neurónios dopaminérgicos, pigmentados, na pars
compacta da substância negra, local de origem das
projeções dopaminérgicas dirigidas ao estriado
 Redução da concentração de dopamina nos
gânglios basais do cérebro – alteração do equilíbrio
normal entre influências dopaminérgicas e
colinérgicas nos gânglios basais
 Afeta outras estruturas cerebrais: córtex cerebral,
hipocampo, tronco cerebral
51
  Associada com o desenvolvimento de agregados proteícos
intracelulares – corpos de Lewy
 A α- sinucleína é o principal componente dos corpos de Lewy
 Ação tóxica dos corpos de Lewy para as células (favorecem stress
oxidativo, disfunção mitocondrial, apoptose...)

MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIPARKINSÓNICOS

1. Aumento da atividade dopaminérgica
o Precursores da Dopamina
 Levodopa
o Agonistas dos recetores da Dopamina
 Bromocriptina, Piribedil, Pramipexol, Ropinirol,
Rotigotina
o Inibidores da MAO-B
 Rasagilina, Sa namida, Selegelina
o Inibidores da COMT
 Entacapone, Opicapone, Tolcapone
o Amantadina

2. Diminuição da atividade colinérgica

o Anticolinérgicos
 Benztropina, Biperideno, Tri-hexifenidilo

52
PRECURSORES DA DOPAMINA – LEVODOPA (L-DOPA)
o Dopamina: não atravessa a BHE, administração
periférica não tem interesse terapêutico
o Levodopa ou L-DOPA: precursor direto da
Dopamina – já atravessa a BHE (via
transportador transendotelial de a.a. neutros)
o Após atravessar a BHE e atingir os terminais pré-sinápticos dos neurónios dopaminérgicos do
estriado, é descarboxilada até dopamina pela DOPA descarboxilase e liga-se a:
 recetores D1-like (D1 e D5): distribuição homogénea, abundantes em todo o córtex
cerebral, com algum predomínio nos gânglios da base
 recetores D2-like (D2, D3 e D4): distribuição heterogénea, + nos gânglios da base
o Substitui o dé ce de DA endógena provocado pela lesão
da via nigro-estriada
o Restabelece o equilíbrio entre as influências
dopaminérgicas e colinérgicas
o É o antiparkinsónico mais e caz no controlo dos sintomas
motores
o Em ~ 80% dos doentes melhoria clínica; 20% função
motora normal
o Os benefícios da terapêutica parecem depender mais da
estimulação D2, mas a D1 também é necessária para
benefício máximo
o Levodopa sofre conversão em dopamina em todas as
células que possuem descarboxilase dos a.a aromáticos:
a) No SNC – neurónios dopaminérgicos, 5-HT e NA
b) Fora do SNC – células da mucosa intestinal,
fígado, rim, músculo esquelético
o 95% da L-Dopa administrada é convertida em dopamina perifericamente
o Se administrada isoladamente, pequena quantidade atinge o SNC
o A conversão periférica a DA associa-se a efeitos adversos

FARMACOCINÉTICA:

o Via oral, Tmax: 1 a 2 horas

o Mas a rapidez de absorção depende da velocidade de
esvaziamento gástrico e do pH gástrico
o T1/2: 1 a 3 horas
o Metabolismo: 2/3 aparecem como metabolitos na urina:
ácido homovanílico (HVA) e ácido dihidroxifenilacético,
(DOPAC), até 8 h após administração oral

53
REAÇÕES ADVERSAS:

o GI: anorexia, náuseas e vómitos (estimulação de recetores DA na zona quimiorecetora)

o CV: taquicardia, EV e FA (por estimulação β1), hipotensão postural
o Alterações comportamentais: depressão, ansiedade, agitação, insónia, sonolência, confusão,
alucinações, pesadelos e euforia
o Outros: midríase (pode precipitar glaucoma agudo), discrasias sanguíneas (raro), alterações do
paladar e do olfato
o Evitar suspensão abrupta: risco de S. maligna dos neurolépticos

A co-administração de Carbidopa diminui as RAMs GI!

o Discinésias e flutuações de resposta: com uso crónico

 Fenómeno “on- off” - flutuações do estado clínico:

 “ON” - mobilidade excessiva minutos a horas após ingestão de uma dose de carbidopa/L-
DOPA
 “OFF” - imobilidade acentuada (acinésia), 2-3 h após carbidopa/L-DOPA - sinal de
diminuição da capacidade de depósito de DA nos neurónios em degenerescência
 Discinésia no “pico” da dose alternada com fases de “off ” (doente apagado)

 Fenómeno “wearing off” ou acinésia do “end-of-dose”:

 Melhoria da mobilidade após cada toma

MAS

 Rigidez e acinésia no nal do intervalo de dosagem

 O aumento da dose ou do nº de tomas pode ajudar a melhorar este fenómeno, mas não
evita o risco de discinésias

CONTRA-INDICAÇÕES:

 Psicose
 Glaucoma de ângulo fechado
 Úlcera péptica ativa
 Doença cardíaca

INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS:

 Piridoxina (vitamina B6) - potencia o metabolismo extracerebral da L-Dopa

 Inibidores da MAO – risco de crise hipertensiva

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PRECURSORES DA DOPAMINA - LEVODOPA (L-DOPA) + inibidor da DOPA-
descarboxilase
o CARBIDOPA (4:1 e 10:1)
o BENSERAZIDA (4:1)
 Inibem a DOPA-descarboxilase nos tecidos
periféricos e o metabolismo da DOPA e DA
 Reduzem a quantidade de DOPA a administrar
 Aumentam a semi-vida plasmática da levodopa – redução do nº tomas diárias
 Reduzem as reações adversas resultantes dos efeitos periféricos da DA
 Sem risco de interação com piridoxina
 A dose total diária deve ser aumentada gradualmente
 Praticamente desprovidos de RAM isoladamente, mas conjuntamente com Levodopa
agravam as reações consecutivas à ativação excessiva de recetores DA cerebrais

AGONISTAS DA DOPAMINA – BROMOCRIPTINA

o Alcalóide ergolínico, potente agonista D2
o Requer altas dose em monoterapia – intolerância por efeitos secundários (vómitos, alucinações,
confusão, hipotensão)
o Semi-vida mais longa que a L-DOPA - reduz as acinésias do m da dose - pode ser usada para
atenuar as flutuações “on-off” com a Levodopa
o Atualmente não é 1ª linha na Doença de Parkinson

AGONISTAS DA DOPAMINA – PRAMIPEXOL, ROPINIROL e ROTIGOTINA

o Não ergolínicos
o PRAMIPEXOL
 A nidade preferencial para o recetor dopaminérgico D3 (mas também é agonista D2)
 Via oral, 3 tomas diárias
 Em monoterapia nas formas ligeiras ou com levodopa nas fases avançadas
o ROPINIROL
 Elevada a nidade para o recetor dopaminérgico D2
 Via oral, 3 tomas diárias (existem formulações de libertação prolongada)
 Em monoterapia nas formas ligeiras ou com levodopa nas fases avançadas
o ROTIGOTINA
 Em sistema terapêutico transdérmico, nas formas iniciais da doença

AGONISTAS DA DOPAMINA
o VANTAGENS DO GRUPO:
 Sem necessidade de conversão enzimática para se tornarem ativos
 Não competem com outras substâncias para o transporte ativo através da BHE
 Ação seletiva sobre subtipos de recetores dopaminérgicos - < risco de efeitos adversos (?)
 Não dependem da funcionalidade dos neurónios nigroestriados

55
  Maior duração de ação que a Levodopa
MAS
 Menor e cácia que a Levodopa e pior tolerabilidade em uso crónico

o USOS CLÍNICOS DO GRUPO NA DOENÇA DE PARKINSON:

 Em doentes que se tornam resistentes à Levodopa
 Em coadministração com Levodopa + Carbidopa, com doses baixas
 Podem ser usados em monoterapia (doentes mais jovens)

o REAÇÕES ADVERSAS
 GI:
- Anorexia, náuseas e vómitos
- Obstipação, dispepsia e esofagite de refluxo. Hemorragia por úlcera pépbca (raro)
 CV:
- Hipotensão arterial, arritmias cardíacas, edemas periféricos
 Discinésias: movimentos anormais
 Distúrbios mentais: confusão, alucinações
 Com os derivados ergolínicos: cefaleias, congestão nasal, in ltrados pulmonares, brose
retroperitoneal/pleural, brose valvular cardíaca, vasoespasmo digital

INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE B – SELEGILINA e RASAGILINA

 A MAO-B é a forma predominante no estriado e é responsável pela maioria do metabolismo
oxidativo da DA a nível cerebral
 Selegilina e Rasagilina são inibidores irreversíveis da MAO-B
 A redução do catabolismo da DA poderá reduzir a formação de radicais livres tóxicos
 Não têm o problema da “cheese reaction”
 Não inibem signi cativamente o metabolismo periférico das catecolaminas
 Prolongam o efeito da L-DOPA e permitem a redução da dosagem
 Usam-se principalmente como adjuvantes em doentes com resposta flutuante à L-DOPA
 Em monoterapia, no início do tratamento para formas ligeiras da doença

o SELEGILINA:
 Em baixas doses é seletiva para a MAO-B (inibe a degradação da DA e aumenta os seus
níveis cerebrais); com doses mais altas perde a seletividade e também inibe a MAO-A
 Bem tolerada em doentes jovens com formas iniciais, ligeiras de Doença de Parkinson
 Nas formas mais avançadas ou se disfunção cognitiva – pode acentuar os sintomas motores
e agravar as alterações cognitivas
 Metabolitos: anfetamina e metanfetamina – ansiedade, insónia
 Via oral e transdérmica (reduz metabolismo hepático de 1ª passagem – menor formação de
metabolitos anfetamínicos)

o RASAGILINA:
 Não origina metabolitos indesejáveis
 E caz em monoterapia nas formas iniciais da doença

56
  Como adjuvante da Levodopa nas fases avançadas – reduz fenómenos “wearing off”
 Alguma evidência de efeitos neuroprotetores (?)

INIBIDORES DA CATECOL-O-METILTRANSFERASE - ENTACAPONE,

OPICAPONE e TOLCAPONE
o Inibidores seletivos, reversíveis da COMT
o Todos previnem o metabolismo da Levodopa pela COMT
perifericamente
o Apenas o tolcapone favorece a persistência da DA formada no
estriado
o Potenciam a ação da levopa:
 Atenuam os fenómenos “wearing off”
 Aumentam o tempo “on” e diminuem o “off”
 Menores doses de Levodopa necessárias

INIBIDORES DA CATECOL-O-METILTRANSFERASE - ENTACAPONE,

OPICAPONE e TOLCAPONE
o ENTACAPONE:
 Boa absorção oral
 Inibição apenas da COMT periférica
 T1/2 : 0,4 a 2,4 h – administrar conjuntamente com cada toma de Levodopa/carbidopa
 Sem efeito clínico por si mesmo
 Indicação clínica: adjuvante da Levodopa, nos doentes com wearing-off

o OPICAPONE
 Semelhante ao entacapone mas uma única administração diária

o TOLCAPONE:
 Duração de ação relativamente longa (2 a 3 X/dia)
 Inibição periférica e central da COMT
 Risco de hepatotoxicidade – uso com restrições

57
REAÇÕES ADVERSAS:
 Agravamento das RAMs associadas à Levodopa
 Náuseas, vómitos, hipotensão ortostática, sonhos/pesadelos, confusões e alucinações, diarreia
 Hepatotoxicidade: hepatite aguda fatal com tolcapone (em 2% dos doentes elevação das
transaminases)
 Rabdomiólise com tolcapone

AMANTADINA
o Agente antiviral – influenza tipo A

o MECANISMO DE AÇÃO:
 Aumenta a transmissão dopaminérgica (aumento da
síntese e libertação de dopamina? Bloqueio da recaptação
da DA e da NA?)
 É um agonista dopaminérgico fraco
 Bloqueio muscarínico
 Antagoniza o recetor NMDA do glutamato
o Efeito clínico modesto: tratamento da discinésia, como adjuvante da Levodopa

o REAÇÕES ADVERSAS:
 Tonturas, letargia, perturbação do sono, confusão, alucinações
 Náuseas e vómitos, dor abdominal
 Efeitos anticolinérgicos
 Edema maleolar
 Livedo reticularis

o CONTRA-INDICAÇÕES:
 Epilepsia
 Insu ciência renal aguda

ANTICOLINÉRGICOS – BIPERIDENO e TRI-HEXIFENIDILO

o Antagonistas muscarínicos centrais – elevado rabo ação central/periférica
o Contrariam o desequilíbrio da atividade colinérgica
o Melhor controlo do tremor que rigidez, pouco efeito sobre a bradicinésia
o Menos e cazes que Levodopa
o Não são 1ª linha na doença de Parkinson. Em monoterapia, apenas para formas iniciais se CI
aos antiparkinsónicos de 1ª linha
o Como adjuvantes da Levodopa (para redução da sua dose, formas refratárias)

o TRI-HEXIFENIDILO
 Atua em poucas horas
 Em monoterapia ou em associação com a L-DOPA
 Corrige os sintomas extrapiramidais
 Uso prolongado - dependência pela procura de um estado eufórico (?)
58
 o REAÇÕES ADVERSAS:
 SNC: confusão, agitação, alucinações, alterações do humor, sedação, lentidão mental, falta
de atenção e alterações de memória; raramente discinesia
 Efeitos atropina-like:
 Secura da boca
 Visão turva, midríase
 Retenção urinária
 Náuseas, vómitos e obstipação
 Taquicardia, palpitações e arritmias cardíacas
 Evitar suspensão abrupta – para prevenir exacerbação do Parkinsonismo

Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with
levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic
randomised trial

59
REGRAS GERAIS NO USO DE ANTIPARKINSÓNICOS
o Não existe atualmente nenhum tratamento farmacológico modi cador da doença de Parkinson
– apenas para alívio sintomático
o Nas fases iniciais da doença, com sintomas motores ligeiros: Levodopa (dose mínima
necessária) ou agonistas da DA ou IMAO
o Nas fases avançadas da doença, com discinésia ou flutuações
motoras com Levodopa –Terapêutica adjuvante com:
 Inibidores da COMT (entacapone) ou IMAO-B (rasagilina)
- redução do tempo ”off”
 Agonistas da DA
 Amantadina - para tratamento da discinesia
o Levodopa é o tratamento de 1ª linha para a maioria dos doentes
com doença de Parkinson (e caz nas fases iniciais e tardias da
doença)
o Preferir Levodopa mesmo nas fases iniciais se sintomas motores
com interferência com a QoL
o Nos fenómenos de “wearing off” com Levodopa, aumentos da
dose podem ser su cientes
o Os antiparkinsónicos não devem ser interrompidos abruptamente

Antidemenciais
Demência
 Conjunto de doenças em que existe deterioração do desempenho cognitivo e comportamental,
condicionando a autonomia
 As demências mais comuns são:
1. Doença de Alzheimer
2. Demência vascular
3. Demência dos corpos de Lewy
4. Demência fronto-parietal
5. Demência mista

Doença de Alzheimer
 Doença neurodegenerativa, progressiva perda da memória recente, com manutenção da mais antiga
 Clínica: 1) deterioração cognitiva e da memória, 2) perda de noção do tempo e do espaço; 3)
di culdade em realizar as tarefas diárias; 4) alterações do humor e personalidade
 Principal causa de demência (2/3)
 Incidência aumenta com a idade (aos 80 anos, atinge 1 em cada 4 indivíduos)
 Sem causa conhecida e sem cura ou medicamentos modi cadores da doença

60
Fisiopatologia
 Degenerescência neuronal, associada a perda sináptica
e baixos níveis de NT cerebrais (córtex cerebral e
hipocampo)
 Histopatologicamente:
1) Placas amilóides extracelulares (depósitos amorfos de
proteína β amilóide)
2) Emaranhados neuro brilares intraneuronais ( lamentos de
proteína Tau hiperfosforilada)

Hipóteses Fisiopatológicas
Hipótese Colinérgica
 ↓ da biossíntese de Ach na base das alterações de
memória
 ↓ da atividade da colina acetiltransferase no
hipocampo e córtex cerebral de doentes com
Alzheimer
Hipótese amilóide
 Agregados Aβ cruciais na patogénese e
progressão da Dça Alzheimer
 Produção excessiva/↓ clearance
 Mas depósitos amilóides em idosos sem
demência?
Hipótese do stress oxidativo
 Ativação de múltiplas vias de sinalização – lesão
celular, distúrbios da reparação do DNA e
disfunção mitocondrial - início do processo de
neurodegenerescência
 Promoção agregação amilóide Aβ e
hiperfosforilação da proteína Tau
Hipótese dos biometais
 Desregulação do conteúdo de biometais no cérebro (Fe2+, Cu2+) - produção de radicais
livres/stress oxidativo, oxidação do DNA e peroxidação lipídica
Hipótese da inflamação crónica
 Amilóide Aβ - ativação da microglia - cascatas pro-inflamatórias – degeneração neuronal
Hipótese do glutamato
 Sobrestimulação do recetor NMDA do glutamato – aumento do influxo de Ca2+ intracelular –
excitotoxicidade – degenerescência e apoptose neuronal

61
 CASCATA AMILÓIDE

 O principal fator de risco é a idade

 Fatores genéticos nas formas de início precoce (<
65ª)
 Vários FR (doenças CV, infeções, estilo de vida,
obesidade, DM) e fatores neuroprotetores propostos

Potenciais Alvos Terapêuticos

Grupos Farmacológicos
1) INIBIDORES DA COLINESTERASE
 Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina
2) ANTAGONISTAS DO RECETOR NMDA
 Memantina
3) ACs MONOCLONAIS ANTI-AMILÓIDE
 Aducanumab
Evitar fármacos com atividade anticolinérgica!

62
INIBIDORES DA COLINESTERASE
MECANISMO DE AÇÃO
 Inibição da hidrólise da Ach pela AchE nas sinapses
 Aumento da concentração de Ach no córtex cerebral
EFEITOS CLÍNICOS
 Benefício modesto na função cognitiva e AVDs nas formas ligeiras a moderadas
 Estabilização da função cognitiva
 Sem evidência de efeito modi cador da doença

DONEPEZILO
 Inibidor reversível da AchE (elevada a nidade)
 Biodisponibilidade 100%, Tmax: 3-4 h
 T1/2: 60-90 h
 Metabolismo hepático: CYP2D6, CYP3A4
 Em estudos pré-clínicos: efeitos neuroprotetores (ação anti-inflamatória, redução stress
oxidativo, redução dos níveis do precursor amilóide, melhoria do fluxo sanguíneo cerebral)
 Clinicamente: benefício modesto na cognição e comportamento, redução da atro a cerebral
 Toma única diária
 Globalmente bem tolerado (+ efeitos GI colinérgicos)
 RAMs: náuseas, vómitos, diarreia, fadiga, bradicardia
 Não hepatotóxico
 1ª linha nas formas ligeiras a graves de Doença de Alzheimer

RIVASTIGMINA
 Inibidor não competitivo pseudo-irreversível da AchE
 Seletividade para hipocampo e córtex cerebral (vs periferia)
 Tmax: 1,5 h (via oral) ou 3 h (STT)
 T1/2: 0,5 - 2 h
 Boa penetração da BHE
 Metabolismo independente do Cit P450 (O que confere vantagem ao diminuir as possíveis interações
medicamentosas)
 Estudos com RM e PET mostraram melhoria do metabolismo no hipocampo
 Benefício na função cognitiva, atividades diárias e sintomas psicológicos na demência ligeira a
moderada
 Indicação clínica:
o Formulações orais: doença ligeira a moderada
o STT: todos os estadios da doença
 RAMs (+): náuseas, vómitos, dispepsia, astenia, anorexia e perda de peso

GALANTAMINA
 Inibidor seletivo, competitivo e reversível da AchE
 Modulação alostérica dos recetores nicotínicos pré e pós sinápticos, potenciando a ação da Ach
 T max: 1 h
63
  Baixa biodisponibilidade cerebral
 T1/2: 5-7 h
 Metabolização hepática via CYP3 A4
 Em estudos pré-clínicos: ação anti-inflamatória e anti-oxidante
 Clinicamente: melhoria função cognitiva e do comportamento
 Globalmente bem tolerado (efeitos periféricos GIs: náuseas, vómitos, anorexia, diarreia)
 Hepatotoxicidade por reações de idiossincrasia

ANTAGONISTAS DO RECETOR NMDA – MEMANTINA

 Antagonista fraco não competitivo do recetor do glutamato NMDA (baixa a nidade)
 Bloqueio da sobre-estimulação do sistema glutamatérgico e a excitotoxicidade secundária
 Biodisponibilidade: 100%
 T1/2: 60-80 h
 75-90% excretada, inalterada, na urina
 Risco mínimo de interações farmacológica
 Melhoria da função cognitiva global e das atividades de vida diária (nas formas moderadas a
severas da doença de Alzheimer)
 Possível superioridade de e cácia nas formas severas de Doença de Alzheimer
comparativamente com os inibidores da colinesterase
 Indicada na Doença de Alzheimer moderada a severa
 Possível benefício noutros tipos de demência: vascular, mista
 RAMs mais frequentes (1-10%): obstipação, tonturas, cefaleias, HTA, sonolência medicamento
bem tolerado

Comparação dos antidemenciais em comercialização

64
Anticorpos monoclonais anti-amilóide
 Aducanumab
 Solanezumab
 Bapineuzumab
 Gantenerumab
 Lecanemab
 Donamemab
Agendes modi cadores da doença?
ADUCANUMAB
 Ac monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra oligómeros
solúveis e insolúveis de amilóide β
 Objetivo: clearance dos depósitos amilóides
 Ensaio PRIME: administrações ev a cada 4 semanas -
redução dos depósitos de amilóide (PET)
 Menor deterioração cognitiva
 Ensaios EMERGE con rmou resultados do PRIME, mas não
o ensaio ENGAGE (Resultados contraditórios, ou seja, e cácia não
está comprovada)
 E caz apenas nas fases iniciais da doença
 Reduzido nº de doentes
 Sem evidência cientí ca su ciente da correlação entre
redução das placas Aβ cerebrais e a melhoria cognitiva
 Custos elevados
 Foi retirado o pedido de autorização de introdução no
mercado
 Questões de segurança:
o ARIA (amyloid-related imaging abnormality) – edema cerebral e fenómenos
microhemorrágicos ou depósitos de hemodiserina
o Outras RAMs: cefaleias, tonturas, confusão, náuseas

65
 Antihipertensores
Doenças Cardiovasculares
 Principal causa de morte em Portugal
 Em 2017, de um total de 110.187 óbitos,
ocorreram 32 366 mortes por doenças do
aparelho circulatório (29%), das quais 11 270
por AVC e 7 314 por doença isquémica
cardíaca

Fatores de risco cardiovascular

 Uma importante proporção das mortes que ocorrem todos os anos em Portugal devem-se a
fatores de risco evitáveis e/ou controláveis (Onde a medicina pode e deve fazer a diferença é na prevenção)
 A Hipertensão Arterial (HTA) continua a ser o mais prevalente e importante fator de risco para
as doenças cérebro-cardiovasculares em todo o mundo (FRCV)

Hipertensão arterial
HTA Primária (essencial) HTA Secundária
Grande maioria (90-95%) Causada por uma condição identi cável (doença
arterial renal, hiperaldosteronismo, patologia
tiroideia, obesidade mórbida, alcoolismo,
anticoncecionais orais…)
Sem causa subjacente identi cável Tratamento: da condição subjacente
Tratamento: fármacos + alterações no estilo de
vida (exercício, diminuir o peso e stress,
cessação tabágica)

Prevalência da HTA
A prevalência da HTA aumenta para 56,2% acima dos 75 anos de idade!
Em 2014, 2,2 milhões de portugueses (25,3%) referiram ter HTA.

66
Tratamento da HTA em Portugal

São 30% de doentes que apesar de estarem medicados não estão controlados, uma percentagem alarmante

Definição de HTA
Tabela: Classi cação da Hipertensão arterial
Categoria Sistólica (mmHg) Diastólica
Ótima <120 E <80
Normal 120-129 e/ou 80-84
Normal Alta 130-139 e/ou 85-89
HTA Grau 1 140-159 e/ou 90-99
HTA Grau 2 160-179 e/ou 100-109
HTA Grau 3 >180 e/ou >110
Hipertensão sistólica >140 e <90

Fisiopatologia da HTA
O que é que determina a pressão arterial?

O coração como bomba:

 Débito cardíaco (DC)
 Frequência cardíaca (FC)
 Volumo sistólico (VS): pré-carga, pós-carga (pode funcionar até como obstáculo), contratibilidade
miocárdica
67
DC = FC x VS
DÉBITO CARDÍACO
 Frequência Cardíaca
 Função de:
 Atividade simpática e vagal
 Substâncias neuro-hormonais: Angiotensina II e vasopressina (ADH)
 Volume sistólico ou de ejeção
 Função de:
 Retorno venoso (função do tónus venoso e do volume vascular circulante)
 Tónus venoso depende da atividade simpática (receptores α1, α2 )
 Volume vascular depende de:
 Ingestão (sede)/Perdas (urina, suor, etc) /Distribuição de líquidos
 Contratilidade miocárdica (depende do tónus simpático [receptores β1]) - Lei de Starling
(maior retorno venoso implica maior volume de ejeção)

Os fármacos que reduzem a PA (anti-

hipertensores) podem atuar no DC, na RVP
ou em ambos
Podem diminuir o DC por inibição da
contratilidade miocárdica ou diminuição da P
de enchimento ventricular (atuando no tónus
venoso ou no volume vascular através de
efeitos renais)

Potenciais alvos terapêuticos

 SNC, SNA: redução do tónus simpatico
o Bloqueadores adrenérgicos α e β
 Coração: diminuição da contratilidade
o Bloqueadores adrenérgicos β
 Veias: dilatação -> diminuição da pré-carga
 Arteríolas: dilatação -> diminuição da pós-carga
o Vasodilatadores directos (Hidralazina, minoxidil, nitroprussiato de sódio- usado mais em
emergências hipertensivas)
 Rins: aumento da diurese, inibição do sistema RAA
o Diuréticos
o IECA
o ARA II
o Inibidores diretos da renina (aliscireno)

68
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
 Importante na regulação do volume e função vasculares
 O principal local de libertação de renina é o rim: estimulação simpática (activação dos
adrenoreceptores β1), hipotensão arterial renal (e.x. estenose), e ↓ do Na+ nos túbulos distais
 A renina atua sobre o angiotensinogénio (produzido principalmente no fígado) que sofre clivagem
proteolítica para originar o decapeptídeo angiotensina I (AT I)
 O endotélio vascular, particularmente nos pulmões contém a enzima de conversão da
angiotensina (ECA), que por remoção de 2 a.a dá origem ao octapeptídeo, angiotensina II (AT
II)

ANGIOTENSINA II
Vasoconstrição - aumento da resistência vascular e da pressão
arterial
Estimulação do cortéx suprarrenal com libertação de
aldosterona, que atua nos rins aumentando a retenção de hidro-
salina
Estimulação da libertação de vasopressina (ADH) a partir da
hipó se, que por sua vez por atuação renal leva a retenção hídrica
Facilita a libertação de noradrenalina e inibe a sua recaptação nos
terminais nervosos, estimulando, portanto, a função adrenérgica simpática
Estimulação de hipertro a vascular e cardíaca

69
Fármacos
 Diuréticos:
o Tiazidas e homólogos - Hidroclorotiazida, Clorotalidona, Indapamida…
o Diuréticos da ansa - Furosemida, bumetanida, torasemida, … (importantes na insu ciência
cardíaca)
o Diuréticos poupadores de K+ - Espironolactona, amilorido, triantereno
 Fármacos Simpaticolíticos:
o Bloqueadores dos adrenoceptores beta - Metoprolol, atenolol, bisoprolol …
o Bloqueadores dos adrenoceptores alfa - Prazosina, fenoxibenzamina, fentolamina,…
o Antagonistas adrenérgicos mistos - Carvedilol, labetalol
o Fármacos de ação central - Metildopa, clonidina,…
 Bloqueadores da entrada do Ca2+ (Verapamil, diltiazem, amlodipina,…)
 IECA (captopril, enalapril, perindopril, ramipril,…)
 ARAII (losartan, candesartan, valsartan, telmisartan,…)
 Vasodilatadores arteriais (hidralazina, minoxidil,…) e arteriais e venosos (nitroprussiato)

Diuréticos
Acetazolamida Tiazidas e tiazidas-like
- Inibidor da anidrase carbónica que vai inibir a reabsorção de - Inibem a reabsorção de Na+ e Cl- no túbulo
HCO3- no túbulo contornado distal contornado distal, o que resulta na retenção de água
- Fracas propriedades diuréticas no túbulo. Diuréticos mais usados na HTA.

- Espironolactona, um
antagonista da
aldosterona, inibe a
reabsorção de Na+
mediada pela aldosterona
e a secreção de K+
- Amiloride e triamtereno
bloqueiam os canais de
Furosemida, bumetanida, torsemida Na+
- Os diuréticos da ansa inibem o - Estes agentes podem
cotransporte de Na+/K+/Cl- na prevenir a perda de K+ que
parte ascendente da ansa de Henle, pode ocorrer com outros
o que vai resultar na retenção de diuréticos
Na+, Cl- e água no túbulo
- Estes fármacos são os diuréticos
mais e cazes

Tiazidas Dose diária (mg/dia)

- Clortalidona 12,5 – 50
- Hidroclorotiazida 12,5 – 50
- Indapamida 1,25 – 5
- Metolazona 1–5
Diuréticos da ansa
- Furosemida 40 – 240
Diuréticos Poupadores de Potássio
- Amiloride 5 -10
- Triamtereno 25 – 100
- Espironolactona 25 – 100
70
Nota: procura-se dar fármacos de semi-vida mais longa como a Clortalidona e Indapamida

Tiazídicos (Hidroclorotiazida, Clortiladona,

Indapamida)
 Redução do DC (por redução do volume intravascular)
 Redução da RVP (tiazídicos)

IECAs
Fármaco Dose diária (mg) Pró-fármaco Via de eliminação Duração de ação
Captopril 25 – 150 Não Renal 6 – 10h
Enalapril 5 – 40 Sim Renal 18 – 24h
Cilazapril 2,5 – 5 Sim Renal 24h
Imidapril 5 – 20 Sim Renal 24h
Lisinopril 5 – 40 Não Renal 24h
Fosinopril 10 – 40 Sim Renal/hepática 24h
Quinapril 5 – 80 Sim Renal 24h
Ramipril 1,25 – 20 Sim Renal 24h
Trandolapril 1–4 Sim Hepática 24h
Perindopril 5 – 10 Sim Renal 24h
Zofenopril 15 – 60

ARAs (Antagonistas dos recetores da angiotensina II)

ARAs Dose diária (mg)
Losartan 25 – 100
Valsartan 80 – 320
Irbesartan 150 – 300
Candesartan 2 – 16
Eprosartan 400 – 800
Telmisartan 20 – 80
Olmesartan 10 – 40
Azilsartan 40 – 80
Nota: Não causa tosse ou angioedema MAS com uso crónico desenvolve tolerância por aumento de angiotensina II

Inibidor da Renina – Aliscireno

 Não têm maior e cácia que os IECAs e os ARAs
 Reações adversas: eventos cardiovasculares e renais
 Não associar o aliscireno aos IECA ou ARA

71
Bloqueadores Adrenérgicos BETA

Cronotrópicos e inotrópicos positivos

Os bloqueadores adrenérgicos beta:

 Redução do DC (FC e VS)
 Redução da RVP (nos de 3ª geração)
 No tratamento da HTA se indicações
adicionais especí cas: IC, pós-EAM,
FA…

72
 Bloqueadores adrenérgicos beta Dose diária (mg)
Propanolol 80 – 160
Atenolol 25 – 100
Bisoprolol 2,5 – 10
Metoprolol 50 – 300
Nadolol 40 – 320
Pindolol 10 – 60
Carvedilol (tbm é antagonista alfa) 12,5 – 50
Labetalol (tbm é antagonista alfa) 200 – 1200

Bloqueadores dos canais de Ca+

1ª Geração
 Verapamil, Diltiazem
 Nifedipine, Felodipina, Isradipinq, Nicardepina, Nitrendipina
 Convencionais
 (Múltiplas doses)
2ª Geração
 Verapamil SR, Nifedipina XL, Felodipina ER
 Diltizem CD, Isradipina CR
 Libertação modi cada
 (Uma/Duas tomas diárias)

3ª Geração
 Semi-vida plasmática longa: Amlodipina
 Semi-vida tecidular longa: Lercanidipina, lacidipina Têm menor risco de edema maleolar
 Intrinsecamente de longa duração

Redução da RVP
Redução do DC (por redução da
contractilidade miocárdica e da FC no
caso dos não dihidropirídinicos)

73
 Bloqueadores dos Canais Ca+ Dose diária (mg)
Nifedipina 30 – 120
Nisoldipina 20 – 60
Felodipina 2,5 – 20
Isradipina 5 – 20
Dihidropiridinas
Amlodipina 2,5 – 10
(DHP)
Nicardipina 60 – 90
Lacidipina 2–8
Nitrendipina 10 – 40
Lercanidipina 10 – 20
Verapamil 120 – 360
Diltiazem 90 - 480

REAÇÕES ADVERSAS
Dihidropiridinas Diltiazem Verapamil
Hipotensão + + +
Rubor ++ - +
Cefaleias ++ + +
Edema maleolar ++ + +
Palpitações + - -
Pert. Condução - + ++
Insu ciência Cardíaca (+) - +
Bradicardia - + ++
Náuseas + + +
Obstipação - (+) ++

Bloqueadores Alfa
Bloqueadores alfa Dose diária (mg) Duração de ação Pico de efeito Freq. De administ.
Prazosina 2 – 30 4 – 6h 0,5h 2–3
Terazosina 1 – 20 >18h 1 – 1,7h 1-2
Doxazosina 1 – 16 18 – 36h 6h 1
Alfuzosina
Tamsulosina
Trimazosina 3 – 6h 3 – 7h 2-3

NOTA: A terazosina, doxazosina, alfuzosina e tamsulosina são antagonistas alfa1A (usam-se na

hipertro a prostática benigna)

Simpaticolíticos
Simpaticolíticos Dose diária (mg)
Clonidina 0,2 – 1,2
Metildopa 500 – 3000
Guanabenz
Guanfacina
Reserpina
Guanetidina
74
A metildopa usa-se na hipertensão da grávida!

Outros
 Agonistas dos recetores imidazolínicos
o Clonidina
o Rilmenidina (dose diária: 1 – 2 mg)
 Relaxantes musculares diretos
o Minoxidil
Pouco usados…

 Metanálise de 46 ensaios clínicos (N=248 887) revelou que IECAs, ARAs, BCC dihidropiridínicos
e diuréticos apresentam e cácia semelhante na prevenção da mortalidade CV e AVC.

Mais importante do que a escolha da classe de antihipertensores é a redução da PA per se!

 Menor incidiência de DM T2 com ARAs e IECAs em vários ensaios clínicos

Diferenças de per l metabólico de vários anti-hipertensores

de 1ª linha

É raro o doente que ca

Associações Fixas controlado com apenas 1
fármaco -> por isso usamos
 Associações de diuréticos associações
 Diurético e bloqueador beta
 Diurético e IECA
 Diurético e ARA
 IECA ou ARA, e antagonista do cálcio
 Regra para associações xas:
o Sinergismo na e cácia (efetividade) e/ou aumento na segurança [norma
CPMP/EWP/240/95 da EMEA] e aumento na adesão
 “Polypill”
75
  A combinação de antihipertensores com mecanismos de ação sinérgicos permite uma maior
redução da PA que a duplicação da dose de cada um dos fármacos

Interações
Aumento do efeito Diminuição do efeito
Diuréticos Diuréticos com ação diferente AINEs, esteróides
Bloqueadores Beta Cimetidina AINEs, indutores enzimáticos
hepáticos
IECAs Clorpromazina, clozapina AINEs, antiácidos
Antagonistas Ca+ Cimetidina, ranitidina Indutores enziméticos hepáticos

AUMENTO DO RISCO

Contra-Indicações
 Diuréticos: Gota
 Bloqueadores beta: asma, bloqueio sinoatrial ou atrioventricular de alto grau, bradicardia
 Antagonistas de Ca+ (dihidropiridinas): possíveis – taquicardia, insu ciência cardíaca, edema
do membro inferior pré-existente
 Antagonistas de Ca+ (verapamil, diltiazem): bloqueio sinoatrial ou atrioventricular de alto grau,
bradicardia, disfunção LV
 IECAs: gravidez, edema angioneurótico, hipercaliémia, estenose arterial renal bilateral
 ARAs: gravidez, hipercaliémia, estenose arterial renal bilateral
O tratamento depende do risco CV global!

76
 Na hipertensão
normal-alta e na de
grau 1 tenta-se
primeiro uma
abordagem não
farmacológica

Muito alto risco:

- AVC anterior
- Enfarte anterior
- Evidências de aterosclerose
 1º Tratamento não farmacológico
o Dieta hipossódica (“meio sal” e “sem sal”)
o Dieta rica em ácidos gordos polinsaturados
o Redução do peso corporal
o Exercício físico
o Não fumar
o Não beber excessivamente
 2º Tratamento farmacológico
o Iniciados em simultâneo se:
 HTA de grau 2 ou 3
 HTA de grau 1, idade < 65 anos e risco CV alto ou lesão de órgão alvo
O uso insu ciente de Associações Terapêuticas / Associações xas é um dos principais motivos do
inadequado controlo da HTA
 As guidelines europeias de 2018 recomendam associação de 2 antihipertensores de 1ª linha
quando:
o No início do tratamento
 HTA de grau 2 ou mais (PA > 160/100)
 Doentes de alto ou muito alto risco CV

Algoritmo de tratamento farmacológico (ESC 2018)

77
 Anti-Isquémicos
Doença Coronária
A Isquémia Miocárdica é de nida como um dé ce de oxigénio e diminuição ou ausência de irrigação
sanguínea do miocárdio causadas (geral/) por estreitamento ou obstrução das artérias coronárias.
Pode apresentar-se como:
1. ANGINA DE PEITO – SÍNDROMES CORONÁRIAS CRÓNICAS
2. SÍNDROMES CORONÁRIAS AGUDAS

Fisiopatologia da Doença Coronária

Lesões ateroscleróticas dos vasos epicárdicos ou de superfície aumentam a resistência arteriolar; mas
se a estenose for ligeira as artérias e arteríolas miocárdicas podem dilatar-se para manter o fluxo
sanguíneo coronário
Com graus de obstrução maiores, a dilatação das coronárias torna-se insu ciente para suprir as
necessidades de O2; uma estenose >70% pode provocar isquémia e sintomas mesmo em repouso,
enquanto uma estenose menos grave pode deixar uma reserva de fluxo sanguíneo coronário para
exercício;
Sintomas clínicos: sensação de dor ou queimadura sobre o esterno que, com frequência, irradia para
a mandíbula, o ombro e o braço esquerdo. Dispneia, hipersudorese, náuseas, vómitos. O EAM dura > 10 minutos
Fisiopatologia da Angina = desequilíbrio entre o aporte e as necessidades de O2

RELAÇÃO ENTRE APORTE E NECESSIDADES DE O2

Tipos de Angina
A. “ANGINA ESTÁVEL” à SÍNDROMES CORONÁRIAS CRÓNICAS
- Obstrução aterosclerótica, xa, das grandes artérias coronárias
- Surge com esforços (por aumento das necessidades de O2)
B. ANGINA VARIANTE ou DE PRINZEMETAL
- Surge em repouso

78
- Por espasmo coronário transitório (geralmente associado a ateroma subjacente)
- A eletrocardiograma é parecido ao de um enfarte

C. ANGINA INSTÁVEL
- > gravidade (sintomas em crescendo, em repouso ou de novo)
- Fisiopatologia semelhante à do EAM (trombose associada à ruptura da placa aterosclerótica),
mas sem oclusão completa do vaso – risco de evolução para EAM

Enfarte Agudo do Miocárdio

 Oclusão de uma artéria coronária por trombo
 Pode ser fatal
Deve ser feito um ECG nos primeiros 10 minutos depois da admição na urgência

Estratégias Terapêuticas na Isquémia Miocárdica

1. Aumento do fornecimento de O2 (por aumento do fluxo coronário):
- Revascularização (enxertos das coronárias, angioplastia, stents)
- Vasodilatação coronária (nitratos e bloq. canais Ca)
2. Redução do consumo de O2 (por redução do trabalho cardíaco)
- Nitratos orgânicos e outros vasodilatadores
- Bloqueadores dos canais de cálcio
- Bloqueadores adrenérgicos beta
3. Outros mecanismos: 1) Inibidores parciais da oxidação dos ácidos gordos ; 2) Inibição da corrente
If do “pacemaker” sinoauricular; 3) Inibição da corrente tardia de Na+
4. Fármacos antitrombóticos e fármacos antiateroscleróticos

Antianginosos Clássicos
BCC= Bloq canais de Ca

DHP = dihidropiridina

*Excepto amlodipina

# Sem efeito vasodilatador

79
Nitratos Orgânicos
 Nitroglicerina
 Mononitrato de isossorbido
 Dinitrato de isosorbido
MECANISMO DE AÇÃO:

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS NITRATOS

 Menor consumo de O2 miocárdico
o Dilatação venosa -> Diminuição da pré-carga -> Diminuição do volume e pressão
telediastólicos do VE
o (Doses + altas) Dilatação arterial -> Diminuição da resistência vascular periférica ->
Diminuição da pós-carga
 Aumento do aporte de O2 para a área de isquémia
o Dilatação coronária
 Redistribuição do fluxo coronário através de colaterais
 Inibição da agregação plaquetar (---)

EFEITOS BENÉFICOS NO TRATAMENTO DA ANGINA

Efeitos bené cos potenciais Resultado
Redução do volume ventricular
Redução da P.A. Redução das necessidades de O2
Redução do tempo de ejeção
Vasodilatação das artérias coronárias
Alívio do espasmo arterial coronário
epicárdicas
Aumento do fluxo colateral Melhoria de perfusão do miocárdio isquémico
Redução da pressão diastólica do V.E. Melhoria de perfusão subendocárdica

Usos clínicos: 1) todos tipos de angina - SCC, 2) EAM, 3) IC

80
EFEITOS INDESEJÁVEIS NO TRATAMENTO DA ANGINA
Efeitos indesejáveis potenciais Resultado
Taquicardia reflexa e aumento do reflexo da Aumento das necessidades em O2 pelo
contratibilidade miocárdio
Redução do tempo de perfusão diastólico por Redução da perfusão do miocárdio
taquicardia

FARMACOCINÉTICA DOS NITRATOS ORGÂNICOS

 Absorção rápida e completa através das mucosas;
 Vias de absorção: oral, sublingual e transdérmica
 A via sublingual evita o efeito de 1ª passagem hepática; é a preferida para uma ação rápida,
mas a duração do efeito é breve (15-30 min) (se o doente tomar e voltar a sentir dor deve dirigir-se ao hospital)
 Boa absorção cutânea; ação prolongada
 Também são excretados como glicurónidos por via renal

FORMAS FARMACOCINETICAMENTE DISTINTAS DE NITRATOS USADOS NA ANGINA

REAÇÕES ADVERSAS E TOLERÂNCIA

São consecutivas à vasodilatação:
 Hipotensão ortostática
 Taquicardia (pelo reflexo barorreceptor)
 Cefaleias (frequentes)
Interação com inibidores da fosfodiesterase – a associação causa um relaxamento sinérgico do músc.
liso vascular com hipotensão potencialmente perigosa e hipoperfusão de órgãos críticos
Ex. de inibidor da fosfo esterase: sidena l (viagra)

TOLERÂNCIA
 Diminuição do efeito com doses repetidas de nitratos
 Não ocorre com formulações de ação curta; ocorre com nitratos de ação prolongada (ex. MNI),
uso repetido de STT ou administração iv contínua -> intervalos 8 - 12h livres de fármaco

81
Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC)
 Verapamil Benzodiazepinas #
 Diltiazem Fenilalquilaminas #
 Nifedipina
 Nicardipina
 Amlodipina Dihidropiridinas *
 Felodipina

MECANISMO DE AÇÃO DOS BCC

 Bloqueio dos canais de cálcio de tipo L, dependentes da voltagem (os mais importantes nos
músculos cardíaco e liso vascular e no tecido nodal)
 Locais de ligação diferentes no mesmo canal para os fármacos das 3 classes
 Ligam-se com maior e cácia a canais de membranas despolarizadas
 Impedem a abertura dos canais de Ca e diminuem o influxo de Ca 2+ -> reduzem o cálcio
intracelular -> dilatação arterial +/- ↓ da contractilidade e da FC

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS BCC

 ↓ consumo de O2 miocárdico
o Dilatação arterial → Diminuição da pós-carga
o Redução da FC e da contractilidade, com verapamil e
diltiazem
 Aumento do aporte de O2 para a área de isquémia
o Vasodilatação coronária
o Prevenção da vasoconstrição coronária / redução do
vasoespasmo
o Melhoria da perfusão subendocárdica
 Aumento do fluxo coronário através de colaterais
 Relaxam os músculos lisos (os vasculares são os mais
sensíveis; as arteríolas são mais sensíveis do que as veias
→ redução das resistências vasculares periféricas)
 Em menor extensão relaxam o útero, brônquios e intestino
 O Diltiazem e o Verapamil no músculo cardíaco reduzem a
contractilidade, a frequência e a condução dependente do
Ca no nódulo sino-auricular – ação antiarrítmica
 A Nifedipina produz maior vasodilatação arterial com discreta influência sobre o tónus venoso
→ acentuada redução da pressão arterial sistémica. O efeito antihipertensor desperta resposta
reflexa simpática com taquicardia e aumento do inotropismo que revertem as ações da
nifedipina
 No vasospasmo cerebral: reduzem a morbilidade após hemorragia subaracnoideia (Nimodipina
- > a nidade para os vasos sanguíneos cerebrais)

82
USOS CLÍNICOS DOS BCC
 Angina de Peito (“estável” - SCC, instável e Prinzmetal)
 HTA (dihidropiridinas +++)
 Disritmias (verapamil +++)
 Miocardiopatia hipertró ca (verapamil +++)
 Hipertensão arterial pulmonar
 Doença de Raynaud
 Enxaqueca (flunarizina)
 Hemorragia subaracnoideia (nimodipina)

FARMACOCINÉTICA DOS BCC

 Boa absorção gastrointestinal
 Administrados por via oral
 Amlodipina – semi-vida longa → uma única administração diária
 Nifedipina, Verapamil, Diltiazem - semi-vida curta → várias administrações diárias ou
formulações de libertação prolongada

REAÇÕES ADVERSAS DOS BCC

 Edemas periféricos (++ com dihidropiridinas)
 Obstipação (++ com verapamil)
 Náuseas
 Vasodilatação facial
 Zumbidos
 Cefaleias
Risco de:
 BAV ou depressão do nódulo sinusal
 Descompensação de IC

Bloqueadores Adrenérgicos β
 Metoprolol
 Bisoprolol
 Carvedilol
 Nebivolol

MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES β

 ↓ consumo de O2 miocárdico (+++)
o Diminuição da FC (principal mecanismo)
o Diminuição da contractilidade
83
  Aumento do fluxo endocárdico (mec. secundário)
o Por prolongamento do tempo de perfusão diastólica, secundário à redução da FC (mas não
por vasodilatação coronária)

USOS CLÍNICOS DOS BLOQUEADORES β

 Tratamento sintomático da doença coronária isquémica (tb aumentam a sobrevida)
 E cazes na prevenção da angina desencadeada pelo esforço, mas ine cazes na angina
vasospástica
 Úteis em combinação com nitratos e BCC DH – inibição da taquicardia reflexa por bloqueio ß
 HTA
 Síndromes coronárias agudas
 Insu ciência cardíaca
 Arritmias
 Tirotoxicose
 Tremor essencial

CONTRA-INDICAÇÕES E EFEITOS ADVERSOS DOS BLOQUEADORES β

Contra-indicações:
 Asma
 Bradicardia sintomática
 Bloqueio A.V. avançado
 Hipotensão
 Insu ciência cardíaca descompensada
Efeitos adversos:
- Broncospasmo, diminuição da tolerância ao exercício, insónia, agravamento de claudicação,
disfunção sexual, bradiarritmia, atenuação dos sintomas de hipoglicémia, queda de cabelo

OUTROS – Ivabradina, Ranolazina, Nicorandilo e Trimetazidina

Quando?
 Persistência de sintomas apesar dos antianginosos clássicos (bloqueadores beta, nitratos e
BCC)
 Intolerância a bloqueadores beta, nitratos ou BCC

Nicorandilo
ATIVADOR DOS CANAIS DE K+
 Ação nitrovasodilatadora (nitrato-like)
 Ativa o GMPc – diminuição da pré-carga
 Efeitos hemodinâmicos semelhantes aos nitratos de longa duração de ação
 Ativação dos canais de K+ ATP sensíveis
 Dilatação das arteríolas coronárias de resistência
 Diminuição da pós-carga
84
  Precondicionamento

Trimetazidina
MODULAÇÃO METABÓLICA
 Durante isquémia – predomina a via metabólica dos AGL
 O2 necessário à via da glicose é inferior ao da via dos AGL
 Trimetazidina inibe parcial/ a oxidação dos ácidos gordos
(apenas nalguns estudos)
 Desvio no sentido da via metabólica + e ciente
 No estudo TACT – redução dos episódios anginosos
 Associada a alguns eventos extrapiramidais

Ivabradina
INIBIÇÃO DO SNA
 A corrente If é uma corrente Na+/K+ que ativa as
células com função de pacemaker do nódulo SA
 Ivabradina
- Bloqueia selectiva/ a corrente If
- Reduz o declive da despolarização diastólica,
reduzindo a FC

Ranolazina
INIBIÇÃO DA CORRENTE TARDIA E NA+
 Na isquémia miocárdica - ↑ da entrada de Na+ nas
células cardíacas
 Diminuição do influxo de Na+ e efluxo de Ca++ pelo
transportador Na+/Ca++
 Sobrecarga de Ca++
 Inibição destes efeitos pela Ranolazina
 Diminuição dos sintomas anginosos
85
  Sem efeitos na FC ou PA
 Prolongamento ligeiro do QT
 E cácia antisquémica e antianginosa adicional em
doentes que permanecem sintomáticos com
terapêutica convencional
 Deve ser reservada para doentes com angina crónica
não controlados com fármacos convencionais

Objetivos na Terapêutica dos Síndromes

Coronários Crónicos
Melhoria da qualidade de vida / redução dos sintomas
 Redução das necessidades de O2 pelo miocárdio
 Aumento do fluxo sanguíneo coronário para o miocárdio isquémico para restaurar o equilíbrio
entre a necessidade e o fornecimento de O2
Bloqueadores beta, Bloqueadores dos canais de Cálcio, Nitratos
Outros: Nicorandil, Ranolazina, Ivabradina, Trimetazidina

Aumento da sobrevida / prevenção do enfarte do miocárdio:

 Antiagregantes plaquetares: aspirina, ticlopidina, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel ...
 Estatinas
 IECAs/ ARA´s

Angina Vasoespástica
NITRATOS E BCC
 São e cazes no alívio e prevenção da angina variante
 A prevenção do espasmo arterial coronário é o principal mecanismo para uma resposta bené ca
 Todos os BCC são igualmente e cazes e a escolha depende do doente

Síndromes Coronárias Agudas

 Antiagregantes plaquetares (dupla ou tripla);
 Anticoagulantes (heparina não fraccionada / HBPM / Fondaparinux)
 Bloqueadores β
 Estatinas
 IECAs
 Nitratos
 Oxigénio
 Opióides (ex. mor na – redução da dor e da actividade simpática excessiva)
 Fibrinolíticos (estreptoquinase, t-PA)
 Revascularização coronária percutânea ou cirúrgica (geralmente necessária)

86
 Tratamento Farmacológico da
Insuficiência Cardíaca
Fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca
 Incapacidade do coração bombear o sangue necessário às necessidades dos tecidos
metabolizadores
e/ou
 Pressão diastólica anormalmente elevada
Via nal comum de várias doenças CV
Etiologia:
 Doença coronária (70%)
 Valvulopatias (10%)
 HTA
 Miocardiopatias
 Toxinas
 Taquimiocardiopatias

DEFINIÇÃO/CLASSIFICAÇÃO DA IC

 Prevalência: 1 a 2% na Europa; a ↑ (1% < 55 anos à10% se > 70 anos)

 Tx mortalidade: ~ 67% a 5 anos
 Taxa de hospitalização: 1,3 / pessoa/ ano
Classi cação Funcional NYHA (Severidade
baseada nos sintomas e atividade física)

87
HISTÓRIA DO TRATAMENTO DA IC

Potenciais alvos terapêuticos

Respostas “compensatórias”:
Hiperativação do SN simpático (aumento da FC e
da contratilidade)
Hiperativação do SRAA - diminuição da excreção
de sal e água pelos rins

Os fármacos de 1ª linha na IC crónica não são os

inotrópicos positivos!

OBJETIVOS TERAPÊUTICOS: ↓ mortalidade, ↓ sintomas/melhor QOL, prevenir hospitalizações devido

ao agravamento da IC
CLASSIFICAÇÃO DA IC:
 HFrEF vs HFmrEF vs HFpEF
 IC direita vs esquerda
 IC aguda vs crónica
Diferentes objetivos – IC aguda vs. crónica
 IC Crónica
o Antagonizar a sobrestimulação crónica dos SN simpático e SRAA
o Reduzir: pré-carga, pós-carga, remodelling cardíaco
o Reduzir a mortalidade
 IC Aguda & descompensação de IC crónica
o Manter adequada perfusão dos tecidos – um imperativo

88
  Bloqueadores adrenérgicos β
 Inibidores do SRAA
o IECAs
o ARAs
o ARNI (Sacubitril/Valsartan)
o Antagonistas dos receptores mineralocorticóides (espironolactona, eplerenona)
 Inibidores do co-transportador 2 sódio-glicose (SGLT2)
 Diuréticos
 Outros: Ivabradina, digitálicos (digoxina), vasodilatadores

Doente com IC com FEr = Doente polimedicado!

Bloqueadores Adrenérgicos β
 Bisoprolol, carvedilol, nebivolol…
 Recomendados em todos os doentes com FEVE </= 40%
 Benefício resultante da inibição do efeito de elevadas concentrações de catecolaminas
(incluindo apoptose e remodelling), redução da FC
 Melhoram a função VE, os sintomas de IC, ↓ hospitalizações por descompensação de IC, ↓
mortalidade
Classe de recomendação I
Nível de evidência A
CONTRA-INDICAÇÕES:
 Asma (a DPOC não é uma contra-indicação absoluta !)
 BAV de 2º ou 3º grau
 Bradicadia sinusal (< 50 bpm)
 Doença do Nod. Sinusal
 IC descompensada (nos doentes internados iniciar cautelosamente antes da alta)
REAÇÕES ADVERSAS:
 Hipotensão sintomática
 Bradicardia
 Insónia
 Disfunção sexual
 Queda de cabelo

89
IECAs
 Enalapril, ramipril, lisinopril, …
 Recomendados em todos os doentes com FEVE £ 40%
 Efeitos:
o ↓ da pré-carga – por ↓ da retenção hidro-salina (por ↓
espironolactona)
o ↓ da pós-carga (por ↓ da resistência vascular)
o ↓ hipertro a e remodelling cardíaco e vascular
o Melhoram a função VE, os sintomas de IC, ↓ hospitalizações
por descompensação de IC, ↓ mortalidade
Classe de recomendação I
Nível de evidência A
CONTRA-INDICAÇÕES:
 História de angioedema
 Estenose arterial renal bilateral
 Hipercaliémia (> 5.5 mmol/L)
 Gravidez
REAÇÕES ADVERSAS:
 Agravamento da função renal – Suspender se Cr > 3,5 mg/dl
 Hipercaliémia – Suspender se K+ > 6,0 mmol/l
 Hipotensão sintomática (comum)
 Tosse seca irritativa
 Angioedema

ARNI: Sacubitril + Valsartan

 Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor
MECANISMO DE AÇÃO: A neprilisina (NEP) é responsável
pela degradação dos péptidos natriuréticos (como ANP)

A atividade da Neprisilina está aumentada na IC!!

A inibição da Neprilisina potencia a ação dos peptidos
vasoativos endógenos contrariando os mecanismos
maladaptativos da IC.

Duplicação do efeito de redução da mortalidade global

comparativamente com os prévios inibidores do SRAA

90
  Recomendados em todos os doentes com FEVE </= 40% sintomáticos em substituição de IECA
para redução da mortalidade e hospitalização por IC
Classe de recomendação I
Nível de evidência B
 Início de novo de ARNI em doentes com FEVE </= 40% naives de IECA também pode ser
considerado
Classe de recomendação IIb
Nível de evidência B

ARA II – VALSARTAN, CANDESARTAN

 Recomendados nos doentes com IC e FEVE </= 40%:
o Como alternativa ao IECA ou ao ARNI em caso de intolerância (ex. Tosse) - Classe de
recomendação I B
 CI se doente já medicado com IECA + antagonistas da aldosterona
 Melhoram a função VE, melhoram a qualidade de vida e reduzem as rehospitalizações por IC
 Não demonstraram redução da mortalidade

ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA – ESPIRONOLACTONA, EPLERENONA

 Recomendados em todos os doentes com IC com FE reduzida (£40%)
 Aumentam a excreção hidro-salina e ↓ o remodeling ventricular
 Melhoram a sobrevida e reduzem as hospitalizações por IC
Classe de recomendação I
Nível de evidência A
REAÇÕES ADVERSAS:
 Hipercaliémia e IR (espironolactona e eplerenona)
 Ginecomastia no homem (apenas a espironolactona – 10%)
PRECAUÇÃO SE:
 K+ > 5,0 mmol/L
 Doença renal (creatinina > 2,5 mg/dL)

INIBIDORES SGLT2 – DAPAGLIFOZINA, EMPAGLIFOZINA

 Dapaglifozina ou empaglifozina são recomendados além da terapêutica médica optimizada com
IECA/ARNI + bloqueador beta + antagonista mineralocorticóide em todos os doentes com IC
com FE reduzida (</=40%), independentemente da existência de diabetes
 Melhoram a sobrevida e reduzem as hospitalizações por IC
Classe de recomendação I
Nível de evidência A

91
IVABRADINA
A corrente If é uma corrente Na+/K+ que ativa as células com função de pacemaker do nódulo SA
 Ivabradina
o Bloqueia selectiva/ a corrente If
o Reduz o declive da despolarização diastólica, reduzindo a FC

INDICAÇÃO:
 Nos doentes com IC sintomática (classe NYHA II a IV), em ritmo sinusal, com FEVE ≤ 35%, e
FC ≥ 70 bpm, apesar de bloq β nas doses recomendadas (ou máx tolerada) + IECA/ARNI +
antagonista da aldosterona
Indicação IIa B
 Se intolerância a bloqueadores β
Indicação IIa C

DIURÉTICOS DA ANSA – FUROSEMIDA, TORASEMIDA

 Reduzem retenção hidro-salina, reduzindo a pressão venosa e a pré-carga
 Reduzem os sintomas e os sinais de congestão pulmonar e sistémica
 Causam ativação do sistema RAA, pelo que devem ser usados em associação com IECA/ARA
II
 OBJETIVO: manter euvolemia com a dose mínima necessária (auto-ajuste da dose)
Classe de recomendação I
Nível de evidência B
REAÇÕES ADVERSAS (alta dose):
 Ototoxicidade
 Disfunção renal

92
IONOTRÓPICOS – COMO ATUAM?
 Aumentam a força de contração
 Maioria aumenta a concentração de Ca++ intracellular
Ex:
 Digitálicos (digoxina) – inibem a Na+/K+-ATPase, causando um aumento no
Na+ intracelular => di culdade na troca Na+/Ca++=> aumento do Ca++
intracelular
 Agonistas adrenérgico β (Dobutamina, Dopamina)
 Inibidores da PDE (Milrinona)
 Sensibilizadores dos canais de Ca2+ (Levosimendan – não aprovado nos EUA)

MOVIMENTOS IÓNICOS DURANTE A CONTRAÇÃO DO MÚSCULO CARDÍACO

IONOTRÓPICOS – DIGOXINA
 Doentes com IC e FA – para controlo da frequência ventricular
 É usado principalmente como anti-arrítmico
 Em doentes em Ritmo Sinusal e FEVE (força de ejeção do ventrículo esquerdo) </= 40%, a digoxina reduz
as hospitalizações por IC, mas não afeta a sobrevida (efeito neutro em termos de mortalidade ?)
Classe de recomendação IIb
Nível de evidência B
Digoxina
Semi-vida 40 horas
Concentração plasmática terapêutica 0.5 - 1.2 ng/mL
Concentração plasmática tóxica > 1.2 ng/mL
Dose diária 0.125 – 0.5 mg

93
REAÇÕES ADVERSAS:
 Efeitos Cardíacos
o Bradicardia, redução da condução ou bloqueio AV (desejável em taquiarritmias)
o Despolarização ventricular prematura, bigeminismo, FV
 GI: anorexia, náuseas, vómitos (podem ser os primeiros indicadores de intoxicação digitálica!!!)
 SNC: cefaleias, cansaço, confusão, agitação, visão turva
TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO DIGITÁLICA:
 Redução da dose: se BAV de 1º grau, extrassistolia, sintomas GI ou visuais
 Atropina: se BAV de alto grau
 KCl: se automaticidade aumentada
 Antiarrítmicos: se arritmias ventriculares (lidocaína)
 Anticorpos Fab (digoxin immune fab): se concentrações séricas tóxicas; toxicidade aguda
CONTRA-INDICAÇÕES:
 S. pré-excitação
 BAV 2º ou 3º grau

Apresentações Clínicas da IC Aguda

FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA IC AGUDA

 Oxigénio (diminuição O2)
 Diuréticos (edemas)
 Vasodilatadores (PA alta)
 Inotrópicos e/ou Vasopressores (PA baixa)

94
DIURÉTICOS – FUROSEMIDA

VASODILATADORES
NITRATOS, NESIRITIDA e NITROPRUSSIATO DE NA+
 Recomendados no tratamento inicial da IC aguda desde que PAs > 110 mmHg (indicação IIb B)
 ↓ pressões diastólicas ventriculares esquerdas e direitas
 ↓ resistências periféricas sistémicas
DNI e NTG – venodilatadores (reduzem pré-carga)
 E cácia limitada a 16-24 h – TOLERÂNCIA!
Nitroprussiato de Na+ - potente vasodilatador (ação direta no m. liso vascular)
Nesiritida – forma sintética do peptídeo natriurético cerebral (BNP) endógeno – ativa os receptores do
BNP – relaxamento m. liso vascular – dilatação arterial e venosa
REAÇÕES ADVERSAS: cefaleias, hipotensão

INOTRÓPICOS
 AGONISTAS ADRENÉRGICOS β, INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE, SENSIBILIZADORES
DOS CANAIS DE CÁLCIO
 Em doentes com baixo débito ou com sinais de hipoperfusão ou congestão apesar da
terapêutica com vasodilatadores e/ou diuréticos
 Apesar da melhoria clínica na fase aguda – agravamento da isquémia miocárdica e aumento da
mortalidade a curto e longo prazo
 Devem ser iniciados o + precocemente possível e suspensos assim que a perfusão seja
adequada e/ou a congestão reduzida

AGONISTAS ADRENÉRGICOS β – DOBUTAMINA

 Rápido início e curta duração de ação
 Principal utilização: IC aguda com baixo débito
 Aumento do AMPc intracelular -> aumentando a entrada de Ca2+ nas células miocárdicas -
melhorando a contração cardíaca
95
  Melhora a performance cardíaca através do seu efeito inotrópico positivo e vasodilatação
 Os efeitos hemodinâmicos da Dobutamina são dose-dependentes, podendo aumentar a dose
até15 µg/Kg/min
 Nos doentes sob bloqueadores b podem ser necessárias doses de 20 µg/Kg/min para conseguir
efeito inotrópico
 Suspensão deve ser progressiva (reduzir 2 µg/Kg/min de cada vez)
 Associada a aumento da mortalidade em vários estudos

DOPAMINA
 Pode associar-se à dobutamina
 A Dopamina é uma catecolamina endógena com efeitos cardiovasculares dose-dependentes
por ação em 3 tipos de recetores: 1) dopaminérgicos, 2) adrenérgicos alfa-1 e 3) adrenérgicos
beta-1
 Em baixas doses (< 3 µg/Kg/min) estimula os receptores dopaminérgicos – vasodilatação da
vasculatura esplâncnica, coronária e renal - efeito renal favorável (melhora a perfusão renal em doentes
anúricos)
 Em doses intermédias (3 -5 µg/Kg/min) – estimulação de recetores adrenérgicos β1 – efeito
cronotrópico e inotrópico positivo
 Em altas doses (>5 µg/Kg/min) - estimula os receptores adrenérgicos α - potente vasoconstrição
 Os efeitos adversos mais importantes ocorrem com doses > 10 µg/Kg/min e são arritmias e HTA

NORADRENALINA
 Amina vasopressora, agonista β e α
 Usa-se bastante em associação com a dobutamina
 Ação principal nos recetores adrenérgicos a vasculares – vasoconstrição e aumento da PA
 Também atua nos recetores adrenérgicos β1 cardíacos, exercendo ação inotrópica e
cronotrópica positiva
 Usada principalmente na IC aguda com choque cardiogénico, em associação com outros
inotrópicos mais potentes
 Também é amplamente utilizada noutras patologias como o choque sético
 Dose habitual: perfusão ev de 0.2–1.0 µg/kg/min
 Reações adversas: taquicardia, hipertensão e arritmias ventriculares (mas aparentemente
menor risco que a dopamina)

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE – MILRINONA E ENOXIMONA

 ↑ a concentração de cAMP intracelular -> ↑ o Ca intracelular e assim a contractilidade cardíaca
 Efeito inotrópico positivo e vasodilatação periférica
 Como o local de ação é distal aos receptores adrenérgicos β, o seu efeito é conseguido mesmo
em doentes sob bloqueadores β
 Perfusão ev contínua pode ser precedida por bólus nos doentes com PA preservadas
 Milrinona demonstrou aumentar a mortalidade (a longo prazo, não devemos continuar o tratamento por muito
tempo)

96
SENSIBILIZADORES DOS CANAIS CA++ – LEVOSIMENDAN
 Não aumenta a concentração intracelular de Ca2+ (ao contrário dos inotrópicos prévios)
 Aumenta a sensibilidade ao cálcio, portanto, facilida a ligação do cálcio à troponina
 Principais efeitos:
o ligação à troponina C aumentando a sua sensibilidade ao Ca
o inibição ligeira da PDE
o vasodilatação signi cativa através dos canais de K+ sensíveis ao ATP
 Indicação: i.v. para tratamento de descompensações de IC crónica
 A resposta hemodinâmica pode manter-se vários dias após suspensão do fármaco
 Sem efeito proarrítmico importante
 Efeitos adversos: hipotensão, cefaleias – CI se PAs < 85 mmHg ou choque cardiogénico
 ↑ custos!!!

97
 Anti-arrítmicos
Atividade Elétrica Cardíaca Normal

Células com capacidade de pacemaker – sem potencial de repouso devido à abertura dos canais HCN
– despolarização espontânea (potencial de pacemaker – fase 4).
Corrente If (“funny” current) - corrente activada pela hiperpolarização; responsável pelo potencial de
marcapasso.
Os canais HCN4 no nod. SA estão próximos do receptor adrenérgico β, podendo explicar a regulação
autonómica da FC.

Mecanismos das Arritmias

 Automaticidade aumentada
Em células com atividade de pacemaker espontânea ou em células que normalmente não têm atividade
de pacemaker (ex: células ventriculares)
 Reentrada
A causa + frequente de arritmias
Podem ocorrer em qualquer zona do coração com tecido não condutor e
condução heterogénea à volta dessa região (via de condução lenta –
movimento circular)
 Atividade deflagrada ou trigger
Formação de impulsos por despolarização secundária que pode ser:
o Pós-despolarização tardia (depois do término da repolarização)
– corrente de Ca++
o Pós-despolarização precoce (interrompe a repolarização) –
bloqueio da corrente de K+ (pode levar a t orsade de pointes)
A identi cação do mecanismo subjacente à arritmia nem sempre é fácil!

98
Por que razão é necessário tratar as arritmias?
 Taquiarritmias
 Bradiarritmias
 Ritmo assíncrono
 Risco de Morte Súbita
Como todos os fármacos antiarrítmicos têm potencial pro-arrítmico é fundamental avaliar relação
risco/benefício.
Arritmias assintomáticas ou apenas ligeiramente sintomáticas – sem tratamento antiarrítmico
CLASSIFICAÇÃO DE VAUGHN WILLIAMS

 Classe I: bloqueadores dos canais de Na+

o 1A: disopiramida, procainamida, quinidina (++) - ↑ QRS, ↑ QT
o 1B: lidocaina (+/-) - ↓ QT, ↓ mínima da fase 0
o 1C: propafenona, flecainida (+++) - ↑ QRS, QT =
 Classe II: simpaticolíticos
o Bloqueadores beta (propranolol, bisoprolol, metoprolol) - ↓ FC, ↑ PR
 Classe III: prolongadores do potencial de acção - ↑ QT
o A maioria são bloqueadores dos canais de K+
o Amiodarona, sotalol
 Class IV: Bloqueadores dos canais de Ca++
o Diltiazem, Verapamil - ↓ FC, ↑ PR

99
ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE I
QUINIDINA
 Espetro de efeitos antiarrítmicos relativamente largo (tb bloqueia canais de K+)
 Praticamente obsoleto
 Efeitos cardíacos:
o ↑ intervalo PR
o ↑ intervalo QT-------> risco arritmogénico
o Inotrópico negativo
 Efeito vasodilatador (por bloqueio α adrenérgico)
PK: via oral, metabolismo hepático, CYP450 3A4, t1/2= 6 h, forte ligação proteínas plasmáticas
Indicações: atualmente muito limitadas
 No passado: pro laxia de arritmias SV, cardioversão farmacológica de FA
EFEITOS ADVERSOS (comuns e graves)
 GI – diarreia, náuseas e vómitos (em até 30% dos doentes)
 SNC– „cinchonismo“ – cefaleias, vertigens, perturbações visuais
 Hematológicos - trombocitopenia, anemia hemolítica
 Cutâneas– urticária (rash), fotossensibilidade
 Mialgias, artralgias, síndrome lúpus-like, hepatite
 Cardiovasculares
o Indução de TV (Torsades de pointes) – 5 a 10% (1os dias de tratamento)
o Redução da contractilidade ventricular -> descompensação de IC
o Hipotensão arterial
o Bradicardia, paragem cardíaca
INTERAÇÕES:
 Potente inibidor do CYP 2D6 (­ anticoagulação oral) – antiarrítmico com + interações
farmacológicas
CONTRA-INDICAÇÕES:
 BAV
 IC sintomática
 QT longo
 Hipocaliémia
 Trombocitopenia
 gravidez e aleitamento

PROCAINAMIDA
 ↑↑ efeito inotrópico negativo
 PK:
o Metabolizada (15-30 %) em N-acetilprocainamida (NAPA) (+++ classe III)
o O metabolito ativo NAPA é excretado pelo rim + lenta/ q a procainamida
o ↑ t1/2 na Insu ciência Renal (10-20h)
o Polimor smos genéticos – acetiladores lentos: + administrações (t 1/2 = 3 a 4 h; acetiladores
rápidos (~50%): acumulação de NAPA – intervalos entre administrações > (t1/2 = 5 a 6 h)
100
INDICAÇÕES: semelhantes às da quinidina, raramente usada, excepto por curtos períodos de tempo
(S. lupus like)
EFEITOS ADVERSOS:
 Hipotensão, especialmente após infusão ev rápida (por ↓ atividade simpática eferente)
 Síndrome de QT longo
 Síndrome lúpus-like (15-30%): após longos períodos de tratamento (> 6 M):
 Outros: GI (vómitos, diarreia) (25%), alergias, SNC (depressão, alucinações), distúrbios
hematológicos (agranulocitose)

LIDOCAÍNA e MEXILETINA
Anestésico local sintético
↓ condução com FC rápidas e no tecido isquémico
Alteração automatismo e refractariedade apenas nos ventrículos e Purkinje
 PK
o Lidocaína apenas por via ev, mexiletina por via oral
o Metabolismo hepático; t1/2 = 90 min
 Indicações
o Taquiarritmias ventriculares agudas potencialmente fatais (após EAM e cirurgia cardíaca)
 No entanto, não está indicada na pro laxia de arritmias após EAM
o Arritmias ventriculares associadas a sobredosagem de digoxina
 Reações adversas: relativamente aceitáveis
o SNA – parestesias, tremor, náuseas, sonolência
o Em elevadas doses - agitação e convulsões, apneia, ação inotrópica negativa e
hipotensão (< que os IA)

PROPAFENONA
Farmacodinamia: Além do efeito bloqueador dos canais de Na+
 Bloqueador fraco dos canais de Ca2+
 Bloqueador β fraco (estruturalmente ~ ao propranolol)
 Em uso crónico a acumulação de propafenona pode produzir inibição
β-adrenérgica clinicamente signi cativa
Indicações: Taquiarritmias SV – sem cardiopatia estrutural
Efeitos adversos: dose-dependentes
 Cardíacos – BAV ou bloqueios de ramo, taquiarritmias ventriculares,
descompensação da IC
 GI – Náuseas, vómitos, obstipação e sabor metálico
 SNC – tremor, cefaleias, perturbações do sono
CI – cardiopatia estrutural
 Maior risco proarrítmico

101
Inibição dos canais de Na+ pelos antiarritmicos de classe I é maior durante ativação auricular rápida –
BLOQUEIO USO-DEPENDENTE

Os fármacos antiarrítmicos bloqueadores de canais ligam-se mais facilmente a canais ativados ou

inativados, mas ligam-se muito pouco (ou não se ligam de todo) aos canais no estado de repouso
Portanto, são mais e cazes quando há taquicardias (várias ativações e inativações dos canais por
unidade de tempo)

ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE II
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS β
 Diminuem o potencial da membrana em repouso (+ negativo) – efeito batmotrópico negativo
 Reduzem a automaticidade dos pacemakers espontâneos
 Prolongam a condução AV
 Implicações clínicas
o ↓ FC
o ↓ condução do impulso para os ventrículos (­ período refratário do NAV)
o ↑ limiar para FV
o Melhoram o prognóstico após EAM (prevenção de MS – efeitos antiarrítmicos)
 PK variável – t1/2 diferentes!
 Esmolol, propranolol, Labetalol – por via iv para situações de urgência
 Metoprolol, bisoprolol – por via oral, uso a longo prazo

ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE III –

PROLONGADORES DO POTENCIAL DE AÇÃO
AMIODARONA
 Indicações: espetro relativamente largo
o Taquiarritmias ventriculares graves (ex. TV)
o Flutter e Fibrilhação auricular, WPW…
 PK (muito especí ca)
o i.v. ou p.o. mas a biodisponibilidade é bastante baixa e pode ser variável (20-60%)
o Sem dose de carga até semanas a meses para steady state (até 1600 mg/d – via oral)
o Metabolização hepática em metabolitos ativos

102
 o Eliminação – 1ª fase “precoce“ (3-10 dias, 50 % do fármaco), 2ª fase - várias semanas
(semi-vida eliminação > 30 dias)
o Sem eliminação renal (não dializável)
 Interação – inibidores/indutores do CYP 3A4 (e.x. cimetidina e rifampicina, sumo de toranja)
o Impt interação com varfarina - ê dose de varfarina em 25%
Efeitos adversos e tóxicos
 Cardíacos
o Bradicardia, Bloqueios Auriculo-Ventriculares
o Síndrome de QT longo e risco de Torsade de Pointes
 Extracardíacos
o Fibrose Pulmonar (forma grave em até 1%) – dose total acumulada – (após meses/anos)
o Hepatotoxicidade (pode ser fatal; 30% ↑ enzimas hepáticas)
o Depósitos cutâneos – fotodermatite e coloração cinzenta-azulada da pele nas àreas
expostas ao sol
o Microdepósitos na córnea – detetáveis logo após poucas semanas de tratamento (98 a
100% dos doentes após 3 meses de tratamento), geralmente assintomáticos, por vezes
visão turva (reversível com interrupção da amiodarona)
o Hipo/hipertiroidismo

Disfunção tiroideia (frequente: 15 a 20%):

 maioria hipotiroidismo
 também pode ocorrer hipertiroidismo (mecanismo?)
 Possíveis mecanismos para hipotiroidismo:
1. Bloqueio da conversão de T4 em T3 (pela iodotironina desiodinase)
2. Toxicidade directa (células foliculares)
3. Bloqueio dos receptores da T3 no núcleo

DRONEDARONA
 Derivado da amiodarona – remoção de grupo iodo e adição de grupo metilsulfonamida ---->
minimização dos efeitos adversos e redução da acumulação tecidular
 Também com propriedades das 4 classes Vaughan-Williams
 Steady state após 4-8 dias de tratamento

103
SOTALOL
 Mistura racémica D, L do sotalol efeitos classe II e classe III
o Isómero L (bloqueador β não selectivo) + Isómero D (prolongador do potencial de ação–
efeito classe III puro)
o Isómero D isolado não é um antiarrítmico tão e caz como a mistura racémica
 PROLONGAMENTO DO PA: bloqueio rápido da corrente de saída de K+ -> atrasa a fase de
repolarização – prolongamento -> > período refractário efectivo (EPR)
 Doses baixas (< 320 mg/d) – efeito bloq. β
INDICAÇÕES: i.v. – arritmias ventriculares e SV graves
 P.O. – e caz na pro laxia de arritmias SV recorrentes, para manter o RS após cardioversão de
FA
PK: relativamente simples e previsível (p.o. e i.v.)
 Bx risco de interações farmacológicas
 Eliminação renal ---> evitar se ClCr < 40 ml/min
RAMs: fármaco relativamente bem tolerado (>> transitórias)
 Risco de indução de QT longo e Torsade de Pointes (3-4% dos doentes)
 Bradicardia, hipotensão, broncoconstrição, perturbação do sono

ANTIARRÍTMICOS DE CLASSE IV –
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
 Efeitos nas estruturas de resposta lenta (NSA e NAV)
o Condução baseada no Ca++
o Deprimem a despolarização espontânea do
NSA
o Diminuem a condução no NAV
 reduzem a resposta ventricular na FA e flutter auricular
 suprimem taquicardias de reentrada nodal AV (TRNAV)
o sem impacto signi cativo nas taquiarritmias ventriculares
 Efeitos nas estruturas de resposta rápida (restante miocárdio)
o Bloqueio dos canais de Ca2+ (tipo L) na fase 2 do PA Þ menos Ca++ para a contração -
resposta inotrópica negativa

VERAPAMIL e DILTIAZEM
INDICAÇÕES :
 Taquiarritmias SV - mais e cazes que a digoxina no controlo da FC em doentes com FA
EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE:
 Altas doses: BAV ou inibição/supressão do NAV (particularmente quando em combinação com
bloqueadores β, digoxina ou outros inibidores dos nódulos SA ou AV)
 Obstipação (+ frequente com verapamil)
 Precaução se: depressão da função ventricular ou pressão arterial baixa

104
CONTRA-INDICAÇÕES:
 Insu ciência cardíaca
 Doença do nódulo sinusal
 Bloqueios cardíacos
 Hipotensão grave
 Síndroma de WPW – poderiam facilitar a condução anterógrada através da via anómala e induzir
FV

OUTROS ANTIARRÍTMICOS
DIGOXINA
 Glicosídeo cardíaco que inibe a Na+/K+ ATPase
 Como esta bomba tem ampla distribuição pelo organismo, a digoxina tem efeitos em vários
tecidos excitáveis, incluindo o coração, o SNC e o SNA
 Usada no tratamento da Insu ciência Cardíaca
 Usada no controlo da frequência ventricular em doentes com taquicardias auriculares
 Aumenta o tónus vagal, inibindo a condução nodal AV
 Janela terapêutica estreita (1,0-2,0 ng/ml)
 Interações farmacológicas: quinidina e outros antiarrítmicos

ADENOSINA
 Composto endógeno que é um agonista dos receptores purinérgicos
 Receptores especí cos da adenosina no NAV (receptores A1 ---> ativação corrente saída de K+
e inativação de canais de entrada de Ca++ ---> hiperpolarização da membrana)
 Bólus iv rápido no tratamento de TSVP
 Pode bloquear o NAV 10 a 30 seg após a administração
 A semi-vida de eliminação é de 1,5 a 10 segundos
 Efeitos adversos (comuns – 40-60%, mas breves):
o Flushing facial, cefaleias, tonturas, parestesias
o Dispneia
o Dor torácica, palpitações
o Redução da pressão arterial
 Contra-indicações:
o BAV 2º ou 3º grau, doença do nod. sinusal
o Asma brônquica ou HS à adenosina

FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS E RISCO DE MORTE SÚBITA

 Os resultados recentes de vários ensaios clínicos, incluindo o Cardiac Arrhythmia Suppression
Trial (CAST), mostraram que vários antiarrítmicos podem aumentar signi cativamente a
mortalidade quando comparados com placebo
 Recentemente, os ensaios clínicos MADIT, MADIT II, e SCD-HeFT, mostraram que o CDI é
superior aos antiarrítmicos na redução da morte súbita em vários doentes
PROARRITMIAS: Arritmias induzidas por fármacos
 O efeito proarrítmico da digoxina já é conhecido há vários anos
105
 Duas proarritmias ventriculares recentemente reconhecidas como 2arias a antiarrítmicos:
o Torsade de Pointes associada a SQTL induzido por fármacos (quinidina – 2 a 8%, sotalol
– frequente, mas dose dependente, amiodarona – SQTL freq mas Torsade raramente)
o Proarritmia CAST (flecainida)

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