Sebenta de genética teórica 2015/2016

Gravidez:

 Gravidez normal: 37-42 semanas

 Prematuro: <37 semanas
 Pós-termo:> 42 semanas

Datação da gravidez

 A partir do 1º dia da última menstruação até ao nascimento;

1º Ecografia:

 De datação
 Deve ser feita antes das 12 semanas (+-10semanas)
 Ecografista: mede diâmetro do embrião;
 Importante para saber riscos de algumas doenças;

Gravidez ectópica – fora do útero;

Embrião diferente de feto:

 Embrião: até às 12 semanas

o + Critico se houver um agente mutagénico – é a fase de investimento
 Feto:> 13 semanas de amenorreia até ao final da gravidez;

12-15% Proteínas para crianças até ao 1 ano porque fígado não está bem desenvolvido;

70-80% Obesidade: é genética;

Testes pré-sintomáticos: testes de diagnostico que diz em que genes há mutações (teste de
rastreio)

Genes com polimorfismos podem ou não se manifestar de acordo com factores ambientais;

Hormonas injectadas nos frangos podem proporcionar o aparecimento dos genes com
mutações;

Há alimentos que podem aumentar ou diminuir o aparecimento dos genes;

Xy – só tem complementaridade numa certa região;

Homem

As gónadas sofrem acção de um antigene de masculinidade que passa para o y (havendo

crossing-over) ocorre às 3 semanas;

Células de certoli – dão 1 hormona anti-mutariana – canais de mula – origina útero

Células de lady – canais woof

A testosterona tem de ser transformada em dihidrotestosterona que com a acção da enzima

5alfaredutase – formação externa do órgão genital masculino
Maturação dos Gâmetas

-Espermatogénese – ate que o individuo morre;

-Oogénese – inicia-se e depois pára e continua quando há a 1ª menstruação;

 Na ovulação o que vai ovular é um oócito secundário, que forma um zigoto e depois
um ovo. Posteriormente forma-se a mórula, que no 6º/7º dia presencia uma divisão e
origina o embrião
 Por fim temos a nidação que precisa que o útero esteja preparado (espessamento das
paredes do útero, aumento do nº de vasos)

 O espermatozoide primário é diploide (2N) e o secundário é haploide (1N)

 A célula sexual é sempre haploide para que quando se juntarem os dois gâmetas
originem uma célula diploide
 Crossing-over: Mistura de material de origem materna com material de origem
paterna, apenas ocorrendo na meiose

 As células terminais da espermatogénese são haplóides;

 Espermatogonias – 2n;
 Entre espermatócitos da 1ª-2ª passa 2n-n
 Oogónia – 2n
 Oócito primário – 2n- há meiose e passa para n
 20-26 anos – período + fértil;

Fertilização dos Gâmetas

 Clivagem
 Implantação
Desenvolvimento / Evolução

 Sistema Reprodutivo
o Feminino
o Masculino
 Numa ejaculação há 300 milhões de espermatozoides, havendo uma seleção até ao
espermatozoide que penetra o óvulo

Capacitação: Fenómeno que o espermatozoide passa no canal cervical do útero da mulher

dependendo do ph e da mucosidade, variando com ao longo do mês da mulher

 As mitocôndrias apenas se transmitem por parte do cromossoma sexual feminino,

visto que a zona onde se encontram as mitocôndrias no espermatozoide nunca
chegam a entrar no óvulo.

Farmacogénetica

 Estudo das mutações genéticas induzidas por 1 medicamento;

 Estuda doenças hereditárias metabólicas induzidas por fármacos;
 Acção do medicamento: varia de individuo para individuo;
 Se administrado na veia – medicamento não pode ser removido;
 Se administrado por via oral – maior margem de manobra; excesso há
diarreia/vómitos que eliminam excesso;

Factores que influenciam o medicamento no organismo

 A sua distribuição no organismo;

 Velocidade de absorção;
 Quantidade do produto que se liga a proteínas do soro;
 Afinidade do medicamento para receptores membranares;
 Velocidade do metabolismo e excreção do produto;

Medicamentos:

 Devem ser administrados em função da sua capacidade corporal;

 Acção pode ser influenciada por factores ambientais (como a dieta);

Importante: cálculo da dose em função da superfície corporal e não do peso;

Acatalasia

 Doença caracterizada por falta de enzima catálase;

 Se houver uma alteração no gene da catálase, forma-se 1 proteína com estruturas
diferentes – forma Suíça;
 Se alteração gene regulador, há défice da enzima (caso japonês);
 Forma moderada da doença – ulceras nas gengivas;
 Forma mais grave – ulceras + destruição das gengivas, a partir da raiz do dente;
 Catálase: a sua ausência provoca oxidação da hemoglobina; tecido – negro; TAR;
enzima nos tecidos;
Desidrogenase alcoólica

 1ª Metabolização do organismo: álcool no fígado, pela desidrog. Alcoólica;

 Há diferenças na velocidade da metabolização do álcool; 1 dos factores é a raça:
caucasianos metabolização o álcool + rapidamente do que os esquimós/índios;
 Falta de desidrogenase: converte etanol- cetoaldeidos: >álcool;
 Falta de desidrogenase aldeídica: congestão facial por aumento cetoaldeido;

Défice em alfa-1-antitripsina

 Inibe a protéase produzida no fígado (hepatócitos) como a elastase neucocitaria

(destrói a parênquima pulmonar por hidrolise da fibra de elastinas; (+ 30 alelos)

 Hepatite neonatal

 Défice:
o Pouca elasticidade nos alvéolos;
o Ficam dilatados; enfizema pulmonar
o Não há trocas gasosas;

 Tabagismo: aumenta enfizema pulmonar;

 TAR: gene alga 1 antitripsina está no cromossoma 14(q); braço longo;

 PiZ: homozigoto mutado; défice; com act enzimática baixa; 10-15%;

 PiM: normal; inibidor protéase;
 PiMZ: heterozigoto;
 Forma S: act enzimática 60%; aumenta velocidade de degradação;

 Pode fazer-se diagnóstico pré-natal;

Défice em glucose-6-P-desidrogenase (G6PD)

Papel importante na glicólise dos glóbulos vermelhos;

Catalisa a oxidação de glucose-6-P em fosfo-glutanato – forma glutatião reduzido;

Estabiliza glóbulos vermelhos;

Défice: há hemólise dos glob. Vermelhos;

Transmissão ligada ao X

Forma moderada da doença:

 Indivíduos de raça negra;

 Tipo A act enzimática residual é 20%;
 Efeito tardio;
 Reticulócitos;
 Assintomático; excepto: a certas drogas/diabéticos (acido cetose)
 Défice: aumenta idade GV
 Susceptível a partir 50º dia;
 Forma grave:

 Tipo B;
 Mediterraneo oriente;
 >défice: act residual 4%
 Aspirina: causa ataques hemólise;

Forma com anemia hemolítica congénita

 Pessoa nasce, mas manifesta-se + tarde;

 Não produz GV;
 Forma variante rara;
 Graus variantes de anemia reticulocitose, mesmo sem administração de
medicamentos;
 Pop muito frequente: Sardenha;

+ 340 medicamentos provocam hemólise (aspirina; quinidina; primaquina)

TRLX – relacionada com lionização (G6PD)

 1 dos x é inactivado e é diferente de tecido para tecido (mosaico)

 Quando o x inactivo é o X normal, faz mulher manifestar ser 1 homem;
 Gene no cromossoma X;
 Défice comum no homem;
 Défice a nível GV e torna-o visível para certas zonas;
 Défice Farismo – povos bacia mediterrânea;
 Provoca anemia hemolítica;
 Enzima G6PD envolvido na cadeia enzimática da glicose dos GV;

Hipertemia maligna (TAD) – anestesia

 Aumento súbito da temperatura para valores muito aumento + paresia muscular

 Em resposta à administração de succinilcolina , acido mitroso, hatatano;
 Gene da ryonodina transcrita = tempo híper. Maligna;
 Mutação no recetor para ryonodina, faz com que contracção muscular nunca pare –
distúrbio metabolismo Ca2+;
 Receptor ryonodina – RYR1
 Desregulação canais Ca2+ nas cel- musculares;
 Hipersensibilidade anestésicos halogenados (halonatos subst vizinhos)
 Gene receptor ryanodina (no reticulo sarcoplasmico) – RYR1 que segrega
conjuntamente com o gene MH
 Entrada de Ca é normal
 Hipertermia
 Acidose

Défice em pseudocolinesterase

 Colinesterase – enzima que inibe efeito da paresia provocada pela succinilcolina;

 Défice – efeito da droga é >;
 E1U – individuo normal
 E1A – inidividuo doente
 Deteta-se facilmente dibucaina é 1 subst que inibe a colinesterase;
  A juntar-se ao soro verifica-se:
 Se homozigoto normal: inibição 80%
 Heterozigoto: inibição 60%
 Heterozigoto anormal: inibição 22%
 Alelo silencioso: E1S
 Se tiver E1SA: grave. Comum nos esquimós;

Anomalias congénitas do recém-nascido

Alterações estruturais/ funcionais devido a perturbações no desenvolvimento físico, com as

quais bebé nasce;

Congénita – com o qual bebé nasce mas pode não se manifestar logo à nascença;

Aumenta rico com exposição ag.ambientais;

Importante definir anomalia, causa, freq e prevenção;

 “Defeitos” isolados
-variantes do normal
-Anomalias “major” e “minor”
- Deformação
-Rotura
-Malformação
-Displasia
-Sequência
 Múltiplos Defeitos
-Associação
-Sindrome

A.C.Minor: defeitos estruturais sem relevância médica;

A.C.Major: defeitos estruturais com relevância médica;

Etiologia:

 Hereditária
o Monogénica;
o Cromossómica;
o Multifactorial; (ex: diabetes tipo 2)
o Mitocondrial;

 Não hereditária
o Infecções congénitas (rubéola, taxoplasmose, sífilis, varicela)
o Diabetes materna tipo I
o Hipertremia no 1º semestre
o Medicamentos (drogas)

 Desconhecida
>%anomalias congénitas
Deformação

o Forma ou posição anormal de uma parte do corpo resultante de uma força

mecânica
o Ex: má formação uterina; pé boto;

Malformação

o Defeito morfológico afetando um órgão, parte dele ou uma região do corpo e que
resulta de uma alteração intrínseca ao seu processo de desenvolvimento
o Quanto mais precoce - + grave consequências;
o Não se podem observar antes 23º dia;
o Ex: lábio porino

Rotura

o Defeito morfológico de um órgão, parte dele ou região do corpo, resultante de uma

rotura extrínseca ou interferência no processo normal de desenvolvimento
o Ex: fita amniótica pode impedir correcto desenvolvimento membros ou região
oralfacial;

Displasia

 O crescimento ou o desenvolvimento anormal de um tecido ou órgão

Polidactilia – sempre algo que está a + (dedos);

Apêndice pré-auricular

Trifalagismo (polidactilia) – tem transmissão dominante;

Surdez mista – condução e percepção também afecta ouvido interno;

Clinicamente

Associação

o Ocorrência não casual em 2 ou + indivíduos de múltiplas anomalias que parecem não

ligados entre si;
o Causa A
o Causa B
o Causa C
o Ex: vacterl; defeitos vertebrais;
o As associações não são definitivas, apenas se apelidam de associação até se encontrar
qual a síndroma a que determinados sintomas correspondem

Síndrome

o Padrão de múltiplas anomalias que parecem estar relacionadas na sua patogenia e não
representam 1 sequência única:
o A
o B
o C
  Pode ter diagnostico:
o Definido
o Diferido
o Desconhecido

 Tem de ter número mínimo manifestações que caracterizam; Nem sempre todas se
manifestam;
 Importante: saber se causa é intrínseca ou extrínseca;

Síndrome de Townes Brock

o Distância entre ânus e vulva é>;

o Anomalias das mãos (Ex: polidactilia pré-axial); anomalias do ouvido;

Sequencia

o Padrão de múltiplas anomalias que derivam de 1 anomalia intrínseca ou de 1 factor

mecânico;

Oligoâmnios

 Ausência de líquido amniótico;

 É este que permite desenvolvimento de pulmões;

Pode ocorrer devido:

 Agenesia renal;
 Doença poliquistica renal;
 Obstrução trato urinário;
 Perda cronica do líquido amniótico;
 Localização anormal placenta;
 Displasia quística;
Sequência de Potter

 Âmnios nodoso
 Hipoplasia pulmonar – insuficiência respiratória
 Dismorfia facial
 Compressão fetal
 Leva a anomalia no posicionamento das mãos e pes; apresentação pélvica

 Compressão extrínseca e doença neuro-muscular intrínseca bem como, defeito da

morfogénese articular e anomalia do TC levam a:
 Restrição da mobilidade articular e malformação articular;
 Que leva a contractura articular;

1 Anomalia pode ter varias etiologias;

Posição fetal anómala:

Pode ser devido:

 Fibrose uterina;
 Localização anómala da placenta;

Devido fatores fetais:

 Feto grande;
 Malformado;
 Oligoamnios;
 Fetos múltiplos;

Devido a fatores maternos:

 Primigesto (1º parto);

 Mãe de baixa estatura;
 Útero pequeno;
 Malformado;

Defeitos da morfogénese

 Deficiente formação – malformação – múltiplos defeitos localizados – síndrome

malformativo;

- Único defeito localizado – sequencia malformativa;

Associação

 Acão de forcas mecânicas – deformação – sequencia deformativa;

 Quebra de evolução normal – rutura – sequência de rutura;

 Associação e sequência não são definitivas;

 Raça influencia frequência de anomalias;
 Ex: polidactilia; + frequentes negros;
Teratologia

Estudo das anomalias congénitas causadas pela ação de 1 agente teratógeno, durante o
desenvolvimento embrionário;

 Atua no tecido embrionário em desenvolvimento não no material genético;

 Só há efeitos teratogénicos se as células estiverem em multiplicação;
 Interfere com a proliferação celular;
 Não aumenta riscos de defeitos no nascimento para próximas gestações;
 Atua diretamente no tecido embrionário em desenvolvimento;

Agente mutagénico

 Atua no material genético;

 Aumenta risco de defeitos no nascimento durante a vida da pessoa exposta;

Drogas com defeito teratógeno:

Taudomida – antidepressivo dado às gravidas, crianças com malformações membros

superiores;

Warfarina – problemas de coagulação;

Imunossupressores e citotóxicos;

Lítio; provável agente teratógeno

Anticonvulsionantes (trimetadiano);

Períodos de vulnerabilidade

 Pré-embrionário
 Embrionário
 Feto

Período crítico: 8-9 semanas de amenorreia;

Radiações ionizantes

 Capazes de ionizar átomos e moléculas, afetando o material genético;

 Ex: UV; raios X;
 Efeito das radiações: depende do tempo de gestação (quanto + precoce > defeitos);

Condicionam:

 Atraso mental;
 Malformações congénitas;
 Morte fetal;
 Microcefalia;

A partir de 10,20,21 rads – pode haver risco;

Preconceção (mutagénese)

Pós conceção (teratogénese)

A considerar se:

 Diagnostico – raio x
 Terapêutico – tumores (radioterapia)
 Ocupacional – pessoas que trabalham nos serviços

Acão sobre o feto:

 Tempo gestacional;
 Dose de radiação;

Radiações Ionizantes

 <1 rad – inofensivas

 1- 10 rad’s – Só nocivas (lei do “tudo ou nada”)
 10- 25 rad’s – Possíveis mas pouco prováveis se ocorrerem entre a 2ª e a 6ª semanas
de gestação
 >25 rad’s – Muito prováveis afeções fetais (entre a 2ª e a 6ª semana. Maior
probabilidade após a 6ª semana)
 >100 rad’s – Muito provável afeção fetal em qualquer idade de gestação

Doses de radiação fetal em alguns exames:

 Rx Tórax – 0,001 rad

 Coluna Toráxica – 0,01 rad
 Bacia – 0,2 rad’s
 Abdomén Simples- 0,1 rad’s
 Anca – 0,1 rad’s
Infeções congénitas

 Transmitido mãe-filho na gravidez;

 Infeção: bactéria;
 Infestação: parasita;

Rubéola - Causada pelo vírus da rubéola;

Causa:

 Cardiopatia congénita;
 Cataratas;
 Surdez;

Órgãos de corti e sexuais – desenvolvimento tardio;

 O seu diagnóstico é laboratorial e não observacional

 90% dos casos são assintomáticos

Taxoplasmose parecido citomegalarisus

Provoca:

 Carioretinite;
 Microcefalia;
 Hepatoesplenomegalia (fígado e baço)
 Calcificações na zona occipital;

Evitar taxoplasmose:

 Não comer saladas fora casa;

 Em casa: saladas + água +2 gotas de lixivia;
 Carne muito bem passada;
 Evitar o contacto com gatos, ou mesmo casas que os tenham, devido aos
microrganismos que estes acarretam
 Durante gravidez: fazer exames todos meses para apanhar infeção
precariamente para se atuar;

+ Raro apanhar inicio do que no fim;

 Aumenta meses placenta é + velha;

 Deixa proteger como no início;

Sífilis

 Anomalias faciais e ósseas;

 Queratite;
 Cavidade nasal anormal;
 Epífises aspeto de pé nos raio x;
 HIV

 Imunodeficiência;
 Possivelmente características dimórficas ligeiras;

Citomegalarius

 Semelhante a toxoplasmose;
 Rarioretinite;
 Microcefalia;
 Hepatoesplenomegalia;

Varicela (VHH)

 Lesão hepática;
 Atresia biliar - Estreitamento dos vasos biliares;

Badidactilia

 Dedos curtos;

Agente teratogénico

Comprovado:

 Talidomida;
 Valproato de Na+;
 Álcool;
 Imunossupressores e citotóxicos;
 Diabetes materna (tipo 1);

Possíveis:

 Hormonas sexuais;
 Gases anestésicos;
 Químicos industriais;

Provável:

 Anti convulsivantes (hidantoína)

 Lítio

Prevenção das anomalias do tubo neural …

 Ácido Fólico e Vit. B12 na síntese do ADN

Anomalias do Tubo Neural

 Incidência a nível mundial aproximadamente de 1:1000 RN

 Marcada variação consoante diferentes populações
-Ilhas Britânicas = 1:200 RN
-Nordeste da India (Silcha) = 1:350 RN
 Presentemente: declínio da frequência de aparecimento (…)

Deficiência em ácido fólico (tomar antes da gravidez)

 Inadequada formação do tubo neural, levando a desenvolvimento anormal SN:

 Mielocelo: tecido nervoso de fora; protusão/hérnia medular na espinha bífida;

 Meningocelo: meninges de fora; não há encerramento LCR;
 Anencéfalo: não há formação da parte óssea do crânio;
 Encefalomielo: hérnia encéfalo;

Deficiência em zinco

 Problemas graves durante o parto;

 Essencial para reprodução sexual;

Diabetes tipo 1 materna

Tipo 1: risco malformações fetais; insulinodependente;

Tipo2: não há risco de malformações; insulinoindependente;

Frequência: responsável por 1,5% de todas as malformações;

Diabetes materna riscos e sua frequência na gravidez

Morbilidade materna (riscos)

 Infeções urinárias; - 16%

 Nefropatia gravítica – 25%
 Pielonefrite – 6%
 Hidra âmnios – 25%
 No feto

 Morbilidade perinatal – 2-5%

 Malformações congénitas – 8%
 Morbilidade neonatal – hipoglicemia; hipocalemia; Hiperbilirrubinemia;
policitemia – 70%
 SDR – 73%
 (Morbilidade variáveis consoante a classificação de diabetes – white)

Etiopatogenia

 Hipoglicemia
 Hiperinsulinismo
 Alteração hormonal
 Predisposição hereditária
 Alterações vitamínicas
 Substancias anti insulina

Tipos de malformações associadas

 Esqueléticas (37%)
(seringo Megália)

 Falta de sacro: fusão 2 membros inferiores;

 Malformações trato urogenital;
 Síndrome da regressão caudal: alinhamento dos joelhos e pés; alteração vertebral
na parte terminal; ausência de ânus; ausência parte final intestino; ausência
genitais;

 Cardíacas (24%)
 Ex: transposição dos grandes vasos;
 Importante fazer ecografia fetal a gravidas com diabetes;
 Na base aumenta morbilidade /mortalidade fetal;
 TGVB – transposição grandes vasos da base – cardiopatia + frequente numa
gravida tipo 1;
 Na base do aumento da morbilidade e mortalidade fetal
 Aumento de 5x em relação à população em geral
 Aumento da TGVB em cerca de 45x

 Neurológicas (14,5%)

 Geniturinários (12%) – aparelho genital e urinário têm origem comum;

Mulher com diabetes: deve programar parto uma vez que a criança vai ser muito grande;

Criança nasce: hipoglicemia; dar CA2+; microssómica;

Equilíbrio diabetes antes da fecundação:

 Diminuição freq. Anomalias congénitas;

 Doseamento hemoglobinas glicosiladas;

 Frequência das Anomalias – aumenta dose brancos com complicações vasculares;

Tabaco na gravidez

 Leva a vasoconstrição dos vasos da placenta;

 Diminuição de trocas gasosas com o feto;
 Não tem efeito teratogénico;

Alcoolismo materno na gravidez

Patogenia

 Morte das células embrionárias; (Acão toxica)

 Alterações hepáticas maternas: produção de aldeídos e ácidos desequilíbrios do
metabolismo dos aa na estrutura e quantidade levando a lesão cerebral no feto;

Efeitos do álcool

 >%abortos (Acão toxica nas células)

 Atraso no crescimento intrauterino
 Atraso mental
 Síndrome alcoolismo fetal
 RCF (restrição do crescimento fetal)

Incidência

 Dependente da população feminina com ingestão cronica

 Suécia – 1:300 RN
 França – 1:600 a 1:100 RN
 10-20% Crianças deficientes mentais filhos de mães alcoólicas
 1-6% Paralisias cerebrais

Embriofetopatia alcoólica (síndrome alcoolismo fetal)

Crescimento:

 Atraso de crescimento intrauterino

 <Velocidade de crescimento
 Microcefalia (craniocinostose – rutura não se fecham; cérebro não desenvolvido;)

SNC:

 Atraso no desenvolvimento e mental

 Dificuldades de aprendizagem
 Alterações do comportamento – instáveis

Dismorfia facial:

 Nariz curto e encelado com narinas invertidas;

 Diminuição do cumprimento das fendas palpebrais;
 Lábio superior hipoplásico (- vermelho)
 Fundos oculares: anomalias palato e orelha
 Micrognatia; estrabismo;
 Evolução

Tremores irritabilidade hiperatividade/sociabilidade

 Atraso na progressão da estatura ponderal e mental;

 Atraso mental mais ou menos grave;

Prognostico: depende:

 Malformações
 Gravidade alcoolismo materno

Álcool na gravidez

 Não beber 4 meses antes de engravidar;

 Não beber durante; nem 1 copo;

Associação

VATER  VACTERL

 V- Vértebras
 A- Anal
 T.E.- Fístula tráqueo-esofágica
 R- Radial, Renal
 C- Cardíaco
 I- Membros (limbs)

Síndrome valpracto de Na+

 Defeitos do tubo neural

 Anomalias cardíacas
 Atraso moderado desenvolvido;

Hipertermia materna – efeitos teratógenos possíveis

 Microcefalia
 Atraso mental
 Defeitos do tubo neural (tomar acido fólico 2-3 meses antes de engravidar com pilula –
folicilo da Bial)
 Espinha bífida oculta
 Anencefalia cabeça aberta
 Encefalocelo
 Mielocelo
 Mieloomeningocelo cabeça aberta (afetada plexo locomoção)

 Meningocelo

Hidrocefalia – acumulação do líquido nos plexos pelo fecho não passa e não é absorvido;
anomalia do tubo neural;
Experiências de identificação e caracterização do material genético

 Experiencia deGriffith(1928)

 Princípio transformador “ do Diplococcus pneumoniae”

 As estirpes deste microrganismo são patogénicas para a maioria dos mamíferos;
 A patogenia deve-se à existência da cápside que evita reconhecimento pelos
leucócitos (colonias “S” em cultura);
 As formas não patogénicas são desprovidas de cápside (colonias “R” em cultura);
 A cápside é constituída por uma estrutura complexa polissacarídea (tipo II, III, etc);

 » de Avery and McCarty(1944)

 Demonstração de que o “princípio transformador” é ADN;

 » de Hershey and Chase(1952)

 Evidencia que o material genético do bacteriófago T2 é ADN;

 Cabeça (DNA; proteína Coat) não entra dentro da bactéria mas, fixa-se e injeta o
material genético;
 Marcaram com radioatividade (fosforo 32);

 Fraekel – conrad and Williams (1955)

 Evidencia que o material genético do vírus do mosaico do tabaco é RNA e não

proteína;

Bases químicas da hereditariedade

 Nucleótido de ADN – Base + desoxirribose + grupo fosfato;

 Nucleótido de ARN – Base + ribose + fosfato;

Nucleótido: base azotada (purina: A-G) (pirimidina T-C) + açúcar + fosfato;

Nucleósido: base + açúcar;

Bases

 Purinas (2 anéis de carbono): adenina; guanina; ocupam + espaço;

 Pirimidinas (1 anel carbono): citosina; timina / uracilo;
 Diferença de timina e uracilo: 1 tem 1 grupo metilo (CH3);

A-T: 2 Ligações de H;

C-G: 3 Ligações de H;

Ribonucleosido – 5- tri- fosfato: alfa; beta; gama;

Diferença de ARN e DNA: uracilo, timina respetivamente;

Origem do ADN:

ADN nuclear:

 50% De origem materna;

 50% De origem paterna;

ADN mitocondrial:

 100% Origem materna; (espermatozoide não entra no ovulo, no entanto, também tem
mitocôndrias);

Ligações não covalentes: + importantes; estruturas – rígidas e + fracas;

Grupo fosfato: liga-se ao carbono 5 do açúcar;

Carbono 1 açúcar: liga-se à base;

Nucleótido: associam-se pelo grupo fosfato no sentido 5´-3´;

Base: liga-se a 3 grupos fosfato (ex: adenina trifosfato);

Grupos B e Y: saem quando se faz 1 nova molécula; importante ter C3 livre para o
crescimento;

Experiencia de Watson e Crick (1953)

 Dupla hélice de ADN

 Difração em raio X;

ADN

 É + estável do que ARN, pois tem desoxirribose (OH) e o ARN tem ribose (H);
 Constitui os cromossomas e contem a informação genética;
 Macromolécula constituída por 1 cadeia dupla polinucleotidica;
 Contem a informação genética de 1 célula para célula-filha e de 1 geração para a
seguinte;

Estrutura do ADN

Dupla cadeia polinucleotidica;

Antiparalela: cadeias correm em direções opostas;

Complementar – cadeias unidas por ligações de H entre pares de bases (A-T e G-C);

Replicação: separação exata das cadeias; síntese de 2 novas cadeias complementares;

Formas “A”, “B” – forma biológica e “Z”

A: enrolamento no sentido dos ponteiros do relógio; alternância nos sulcos, cadeias não esta
perpendiculares; + obliqua;

B: forma normal/biológica; <número de pares de bases; enrolamento no sentido dos

ponteiros; + perpendicular; base horizontal;

Z:> número de pares de bases; <diâmetro; enrolamento ao contrairo dos ponteiros do relógio;
+ condensado;

Ligações

De hidrogénio: entre bases; estáveis mas muito suscetíveis de romperem; importante para o
metabolismo;

Fosfodiester: ligações covalentes (muito estabilidade);

ARN

 Semelhante ao ADN; Cadeia simples;

 Ribose (pentose) – substitui desoxirribose;
 Uracilo – substitui timina;

 Vários tipos:

 mRNA: codificado diretamente a partir do ADN (transcrição);

 rRNA: parte integrante dos ribossomas;
 tRNA: ligação molecular entre a sequência de mRNA e a sequência de aa da
proteína;

A cromatina e os cromossomas são 2 estados morfológicos da mesma entidade…

Interfase – cromatina;

Divisão celular – cromossoma;

Composição da cromatina: - ADN (1)

- Proteínas (1,5-2,5) histonas (1)

Proteínas não histonas (0,5 – 1,5)

- ARN (0,05)

Cromatina: tudo o que é corado no núcleo;

Eucromatina: parte ativa da cromatina; pode ser transcrita;

Heterocromatina: parte inativa da cromatina; sempre condensada;

Estrutura do nucleossoma

 2 subunidades (Kornberg – 1974)

o Núcleo nucleossómico (octâmero co 140 pb)

 (H2A)2-(H2B)2-(H3)2-(H4)2
 Ligação internucleossómica (60 pb)
o A1

 Esqueleto da estrutura do ADN;

 Feito pelas histonas (extremamente conservadas);
 Histonas H1 facilitam o enrolamento do ADN no nucleossoma;

Modelo de organização superior do ADN

 “Selenoide” – 6-8 nucleossomas por espira;

 “superboules” – 10-12 nucleossomas por espera;

Histonas

 Quantidade constante; esqueleto/ suporte do ADN;

 Proteínas com carga +, que vão neutralizar a carga do ADN;
 Permitem o enrolamento;
 Existem 5 tipos diferentes;
 Quando associadas ao ADN formam nucleossoma;

Proteínas não histonas

 Variam com o fenómeno do momento; Com o tipo celular respondem às

necessidades do momento;
 Variabilidade no peso molecular;
 Associadas à cromatina;
 Síntese – no citoplasma;

Compactação do ADN

 Muito condensado e enrolado;

Ciclo celular

G1 – síntese de constituintes; células filhas crescem 2n; síntese ARN e de proteínas;

S – duplicação do ADN; 2n-4n;

G2 – correção de alguns erros; 4n; preparação para divisão mitótica;

Checkpoint – célula para ciclo para corrigir eventuais erros (na G1 e fim G2);

Célula não viável – sofre apoptose por caspazz (enzimas que vão destruindo
macrófagos fazem posterior digestão)
Mitose (2n)

 Obtenção de células filhas com número de cromossomas = à célula mãe;

 Se houver erros na G1, torna-se + lenta para haver reparação antes da fase S;
 Se não houver reparação – células sofrem apoptose;
 O erro não é reparado, pode continuar o ciclo e célula torna-se maligna;
 Células podem ir para a fase G0 onde ficam em repouso;
 Demora aproximadamente 1 hora num ciclo de 24;

Go

 Célula pode-se tornar especializada (Ex: células do fígado);

 Morre;
 Divide-se;

Mecanismos de reparação

 Todas as células têm 1 aparelho reparador;

 Ciclo para ou diminui a velocidade da G1 – S;

Diferença entre doença mitocondrial e transmissão mitocondrial

Doença mitocondrial:

 Pode ser AD ou AR; Ligada ao X, etc;

 Manifesta-se por qualquer coisa que se altera a nível das mitocôndrias;
Depende dos genes que existem, se está no núcleo ou na mitocôndria;
 A enzima do núcleo migra para a mitocôndria;
 Transmissão mendeliana;

Transmissão mitocondrial:

 Transmissão materna;
 Podem haver descendentes que não manifestem pois têm pouco nº
mitocôndrias mutadas;
 Transmitem sempre;

Mitocôndria
 Não tem aparelho reparador do ADN; não há crossing-over mitocondrial;
Hipóteses explicativas da replicação do ADN

 Conservadora
 Semi-conservadora/ semi-conservativo – há sempre uma cadeia que persiste;
 Dispersiva

Duplicação do ADN

 2 Ou 3 ligações de hidrogénio;
 Cadeias separam-se;
 Rotura das ligações H+;
 Síntese das cadeias;
 Há sempre uma cadeia original;

Constituição do nucleótido (acido adenílico)

 Desoxirribose;
 Ácido fosfórico; (trifosfato);

Experiencia de Meselson-stahl (1958)

 Demonstração da replicação semi-conservadora do ADN (E.coli)

 Há sempre uma cadeia antiga existente, no entanto vai diminuindo a sua quantidade
uma vez que ocorrem vários desdobramentos;
 Cultivaram E.coli e juntaram azoto 15: mais pesado foi para o fundo e menos ficou em
cima;
 Juntaram azoto 15+14: cadeia nova vai ter 1 azoto 14;
 Cadeia pesada: original existe sempre;
 Cadeia ligeira: vai aumentado a quantidade;

Gradiente: quando ultra-centrifugado a parte de cima é + concentrada e a parte debaixo é

menos concentrada; Quanto + peso, + afundam;

Tipos de ADN polimerase nas procariotas

Polimerase I – Enzima de reparação (atividade exonucleotidica); atua nas extremidades;

corrige erros;

Polimerase II – sem significado conhecido;

Polimerase III – verdadeira polimerase; a que permite a síntese da nova cadeia; fixa 1 novo
nucleótido;

ADN polimerase (bacteriana) – só quando está completa com todas as unidades é que atua;

Alfa 140KD; ómega: 32 KD;

Duplicação das cadeias Leading e Lagging

Topoisomerase: corta 1 ligação fosfodiéster de 1 cadeia de ADN; diminui a tensão da ligação;

DNA Gyrase – a sua função é desenrolar;

ADN helicase – a sua função é abrir a cadeia de ADN;

ADN single- strand binding protein – pequenas proteínas que se ligam à cadeia e dão
estabilidade, uma vez que as cadeias quando se desenrolam ficam sensíveis a enzimas;

5’-3’: leading strand; Cresce continuamente;

3’-5’: lagging strand; descontinua;

 Primeiro atuam os primers ARN: devem conter uma primase (enzima): fornece grupo
OH no C3 da ribose necessário para a formação da nova cadeia;

 ADN Polimerase III (polipéptidos alfa, beta, gama, ómega…):

o Fixa os nucleótidos de ADN

o O ARN desaparece pela ação de ADN polimerase I
o ADN ligase: faz ligação fosfodiéster do ADN;

Replissoma

 Conjunto de proteínas e enzimas necessárias à replicação;

 Constituído por: polimerases; helicases; topoisomerases; proteínas de ligação ao DNA;
primases; ligases;

Fragmentos de Okasaki

 Pequenos fragmentos de nucleótidos a partir dos quais se inicia a replicação do ADN;

 Nos procariotas: 1000-2000 nucleótidos;
 Nos eucariotas: 100-200 nucleótidos;
 Isto permite que a síntese a partir da cadeia “Lagging” se efetue de modo descontinuo
e respeitando contudo o sentido da replicação 5’-3’;

Adição de 1 novo nucleótido à cadeia em formação

 3’-5’: ligação de novo nucleótido na cadeia que já existe;

 5’-3’: crescimento;

Ligação fosfo-di-éster 3’-5’

 Composição do nucleótido: trifosfato;

 No momento que se liga perde 2 fosfatos;

Correção de 1 erro pela ADN polimerase III

 C-A: erro, uma vez que deveria estar C-G;

 3’-5’: exonuclease polimerase corta e liberta adenina;
 5’-3’: polimerase activa – C-G;

Polimerase III: faz síntese e é exonuclease (corrige erros); atua no sentido 3’-5’; corta e
substitui bases mal emparelhadas;
Tipos de ADN polimerase nos eucariotas (mamíferos)

A) ADN polimerases de alta-fidelidade: grupo clássico; quase não existem erros;

Classes de ADN polimerases:

Alfa Beta Gama Ómega Delta

Localização Nuclear Nuclear Mitocondrial Nuclear Nuclear
Replicação Síntese de Replicação e Síntese de
ADN lagging duplicação leading
strand do mtDNA strand
mitocondrial;
3’-5’ Não Não Sim Sim Sim
Exonucleases

Função - Por excisão MtDNA Por excisão Por excisão

reparadora (corte) de reparador de de
do ADN bases; nucleótido e nucleótido e
reparam bases bases
pequenos
erros;

B) ADN polimerases de baixa fidelidade: muito suscetível de haver erros

ADN Polimerase (zeta) Expressa uma mutação de células

linfócitos B e T envolvidas na Hiper
mutação
ADN polimerase (eta) Mutar nucleótidos A e T durante Hipe
mutação
ADN polimerase (iota) Muito baixa fidelidade da replicação de
estar envolvido no híper mutação; +
importante;
ADN polimerase (mo) Altamente expressa em células B e T, que
se pensa estar envolvida na Hipe
mutação

C) Transcriptase reversa
Fazem 1 cadeia de DNA a partir de 1 RNA;

Telomerase transcriptase reversa: replicação das extremidades dos cromossomos;

propriedade de fazer transcriptase reversa a partir de 1 cadeia de RNA na extremidade
dos telómeros (cromossomos não diminuem o tamanho);
 Funções dos telómeros

 A região terminal dos cromossomas (telómeros) tem uma estrutura específica;

 Possuem um certo número de características:

 Manutenção da integridade estrutural

o A sua perda torna o cromossoma instável – cromossoma em anel,
cromossoma dicêntrico entre outros
 Assegura a replicação completa do ADN
 Assegura o posicionamento dos diferentes cromossomas em interfase;

Estrutura dos telómeros

 Nos eucariotas são constituídos por repetições moderadamente longas de sequências

simples ricas em TG numa das cadeias e ricas em CA na complementar;
 No Homem (e noutros animais) estas sequencias repetitivas são constituídas por hexa-
nucleotidos (TTAGGG)n;
 Estas sequências ocupam cerca de 3-20 Kb (3000-20000 pb), para além destas existem
outras repetições que ocupam 100-300 KB (+ proximal ao centrómero) e referem-se
como Telomere-associated repeats (TAR);
 Tal como o centrómero as repetições dos telómeros são altamente conservadas ao
longo da evolução, contrariamente ao TAR que o não são e cuja função é
desconhecida;

 Kb= 1000 pb;

 Extremamente conservado = papel fisiológico muito importante; não podem sofrer
alteração na sua estrutura;
 TAR: +variações/mutações;

Diferenças na replicação entre procariotas e eucariotas

 Nos eucariotas o ADN é replicado como cromatina;

 A replicação é menos rápida nos eucariotas do que nos procariotas;
 Origem única do início da replicação nos procariotas; possíveis múltiplas origens
(múltiplos “replicons”) nos eucariotas;

Acão da telomerase
MUTAÇÃO E REPARAÇÃO

Modificações do genoma:

Por mutação: alteração na estrutura básica do ADN;

Por amplificação: ler 2x a mesma coisa;

Por transposição: fragmento de cromossoma 1 para outro;

Mutações

Definição: diz-se que há uma mutação genética quando os genes mudam de uma forma alélica
a outra;

Mutações:

 Das células somáticas: não se transmitem;

 Das células germinais (ovário; testículo): hereditárias;

Definição de taxa mutacional: exprime-se como o número de

mutações/locus/gâmeta/geração;

Definição de frequência de mutações: a probabilidade que um acontecimento mutacional

ocorra numa célula/organismo/numa dada unidade de tempo;

Mutação de 1 gene

Espontânea: pode no entanto ser induzida experimentalmente;

Universal: comuns aos reinos animal e vegetal;

Fortuita: aparece por acaso, por acidente, de 1 maneira imprevista;

Excecional: define-se pela sua frequência;

Mutagénese espontânea

 Por radiações cósmicas;

 Pela radioatividade terrestre permanente;
 Pela radiação interna do corpo humano (K40, C14...)

Mutação: pode trazer consequências; ou ser terapêuticas;

Polimorfismo: são mutações; por adaptação; evolução da espécie humana;

Pleiotrofia – pode ser fato de risco, mas por si só é diferente de mutação;

Backwgtation – mutação há reversão para o estágio normal;

Mutagénese induzida

Agentes físicos:

Luz visível

 UV (313 nm)
 Raio X Cada x + profundas e + perigosas;
 Raio gama (10-1 nm) Zona das radiações geneticamente ativas;

Agentes químicos:

 Alcatrão (12)
 Agentes aquilantes

 Bases análogos
 Acridinas (corantes)

Todos os cancros são devido a alteração genética – no genoma; 1 mutação só não causa
tumor; 1 sucessão mutação é que causam tumor;

Mutações

Somáticas

 A maioria das mutações; afetam células do corpo e não as germinais;

 Não se transmitem de mãe-filho;
 Tem a ver com o momento em que se originam;
 Quanto + precoce + tecidos podem ser afetados – influencia na extensão dos tecidos
afetados; precocidade influencia;

Germinais

 Transmitem-se;

Tipos de mutações e as suas consequências práticas

 Morfológicas - mão em pinça de lagosta (não tem os dedos todos); tem 1 fenda
grande entre os dedos; afeta a aparência externa do organismo;
 Letais – não quer dizer que o individuo não morre mas sim que não se reproduz; P.E:
fenilcetonuria (não vai suceder, reproduzir)
 Condicionadas
 Auxotróficas (juntou ou retirou) – dependentes de nutrientes (falta/excesso)
 De resistência (por exemplo os antibióticos)

Mutações condicionais (ligado a um problema de 1 condição), auxotróficos e de resistência

Mutação condicional Mutação auxotrófica Mutação de

resistência
Genótipo S/suplemento; S/agente;
c/suplemento; c/agente;(antibiótico)
Selvagem (natural) N; N; Crescimento; Crescimento;
crescimento; S/crescimento;
Mutante N; mutante; S/crescimento; Crescimento;
Crescimento; crescimento;
Mutações

 Génicas ou pontuais
 Cromossómicas
 Do genoma

Mutações pontuais

Mutação e reversão

a+ (forma selvagem) a (forma mutante) mutação

D+ (forma selvagem) D (forma mutante)

a a+

D D+ reversão (volta ao original; forma selvagem /normal;)

Reversões: (mutação que transfere alelo mutado para selvagem); efeito é anulado: supressão;

 Verdadeiras;
 Por supressão intragénica;
 Por supressão intergénica;

Mecanismos moleculares

À escala nucleotídica:

 Substituição (transição e transversão)

 Inversão
 Deleção (desaparece)
 Inserção (aparece)

À escala intra-sistrónica:

 Crossing-over desigual (+ material para um lado); pela existência de elementos de

transposição e acao das transposases (enzimas que ativam transposições);
 Erro de leitura (polimerase lê 2 x por exemplo) – duplicação do material; pode ter
consequências ou não;

Transição: podem-se substituir bases da mesma família (pirina-pirina; pirimidina-pirimidina)

Transversão: podem-se substituir bases de famílias de bases diferentes (1 pirina para 1
pirimidina)

Mutações pontuais: (substituição de 1 nucleótido)

 Miscence; conduz à substituição de 1 aa; alteração de 1 só codão;

 Nonsence; codifica 1 codão STOP prematuro; proteína truncada;
 Frameshift (alteração do quadro de leitura – uma inserção ou delecção de 1 par de
bases); só temos frameshift se número de bases não for 3 ou múltiplo de 3; altera
muitas vezes a estrutura da proteína;

Metionina (para começar a proteína)

Crossing-over desigual

Material a +; material a – (1 imagem);

Genoma – não é esférico;

Possíveis consequências das mutações

 Toda a descendência normal – se não há mutação; crossing-over normal;

  Quanto + afastado o gene - - probabilidade de passarem os 2 genes;

Crossing-over (normal+anormal):

 Pode ter os 2: aparentemente normal mas tem os 2 mas anulam-se;

 Não estão os 2 na mesma cadeia, cada 1 exprime-se;

Depende:

 De onde é o crossing-over;
 Se estão afastados ou não;

Supressão: a mutação é anulada por outra;

Hemoglobinopatias: caso-study das mutações;

*Delective beta chains of hemoglobina S;

Tipo de hemoglobinopatias:

 Cadeia alfa e beta;

 Há zonas em que a troca é + frequente do que noutras – quanto + ligações H+ - +
suscetível de se alterarem;
 (drepanocitose – alteração do DNA; hemoglobina A passa S)

Mutações cromossómicas

Sindrome de Edwards: 47, XY, + 18 (trissomia)

 Triploidia: 3 de todos;
 Trissomia: 3 de 1;
Mutação do genoma

Cromossoma 15:

 S.Prader-willi: obesidade inata; dependente geneticamente;

 S.Angelman magro;

Diferença das síndromes: dissomia monoparental ambos no 15

Dissomia uniparental: 1 dos genes está inativo;

Reparação do ADN (eucariotas)

 As células eucariotas podem reparar o seu ADN (nuclear);

 O fenómeno é mais eficiente em algumas espécies;
 O ADN mitocondrial (ADNm) não possui esta característica;

Características do mADN (ADN mitocondrial):

 Muitas cópias por mitocondrion e por célula;

 Grande exposição aos radicais livres (O2);
 Sem intrões e sem histonas;
 Não existe crossing-over;
 Sem aparelho reparador;
 Heteroplasmia – desigualdade entre mitocôndrias lesadas; (DNA duplica – por fim
divide-se e o numero de células é =, no entanto, as mitocôndrias podem não ir na
mesma quantidade para 1 lado);

 Há um <numero de genes na mitocôndria do que no núcleo;

 Há genes que existem só no núcleo, só na mitocôndria ou em ambos;

Mecanismos de reparação do ADN

Uma das lesões mais frequentes do ADN é o aparecimento de dímeros de timina (junção de 2
timinas - + frequente aparecer timina) ou outra pirimidina (citosina) (formação de uma ligação
covalente adicional entre as duas timinas adjacentes);

Existem 5 tipos de reparação sendo 3 os principais:

1) Fotoreactivação:
 Não existe no Homem mas sim nos fungos;
 As fotoliases são enzimas que absorvem energia a partir da luz visível e utilizam-na
para localizar e ligarem-se às pirimidinas em dímero, quebrando assim a ligação
extra;
2) Excisão (cortar):
 2 subtipos:
 Excisão nucleotídica: substitui até 30 nucleótidos e intervêm mais do que 30
diferentes proteínas, funcionando como 1 estrutura única – reparosoma (fixa-se
num ponto); corrige erros de várias origens: subst. Carcinogénicas, UV B e C e
radicais livres;
 Excisão de bases: substitui 1-5 nucleótidos ao mesmo tempo – fenómenos
oxidativos (radicais livres de O2 que aparecem durante a transcrição); aparecem +
frequentemente em genes + ativamente transcritos (p.e: linfócitos e enterocitos);
3) Mismatch-repair:
As enzimas de replicação do ADN atuam em pequenas zonas “como que salientes”
quando contem um erro. As enzimas de excisão cortam a base errada para ser
substituída pela correta. Ocorrem em zonas dos cromossomas com micro e mini-
satélites (são zonas repetitivas);
 4) Corte nas 2 cadeias de ADN
Existem enzimas que ligam extremidades “partidas” – zonas pentose-ácido fosfórico
(não afeta as bases, a reparação é feita dos lados);

5) Tolerância ao erro
Certas polimerases fazem um bypass à base errada inserindo outra e continuando a
leitura;

Doenças por alteração da reparação do ADN

 A reparação do ADN é crucial para a saúde. Mutações que afetam a reparação do ADN
causam problemas graves (ex: xeroderma-pigmentosum).
 A decisão crucial se uma célula cujo ADN foi lesado deve ou pode ser reparado, cabe
ao gene p53;
 Este gene, situado no braço curto cromossoma 17, codifica para 1 proteína de 53 Kd,
tem 393 codões e 11 exões e na extremidade N terminal tem 1 domínio que ativa a
transcrição (ACT);
 Normalmente este gene esta inativo;
 A proteína deste gene desempenha 1 papel fundamental na regulação do ciclo celular
e é um fator de transcrição;
 A alteração do p53 por 1 mutação ou por ação de 1 proteína oncogénica, induz 1
alteração do ciclo celular e o aparecimento de 1 tumor;

Mecanismos de atuação do p53

 Qualquer lesão do ADN ou 1 mutação do p53 provoca a sua ativação. Esta permite a
agregação a 1 quarteto de proteínas que se liga ao ADN reconhecendo 4 palíndromas:
o Se o ADN lesado pode ser reparado o ciclo é retardado;
o Se a lesão não permite a reparação, o ciclo é acelerado – apoptose (ativação
das captases);
 Se a lesão é do próprio p53 ou de 1 proteína oncogénica de origem viral ligada à
proteína do gene p53, o ciclo é acelerado (G1-S), não existe tempo para a reparação e
origina-se 1 tumor;

 Todos os cancros são doenças genéticas;

 99% Não se transmitem de pai-filho;

Gene normal: G1-S-G2-mitose- normal;

Lesão no ADN mas não no gene p53: p53 inativo-ativo-reparação – normal

- Morte celular por apoptose

Lesão p53: não há reparação – na há atraso na velocidade – tumor – aneuploidia;

Taxa de reparação ADN variável

Taxa de reparação excede capacidade de células em repará-los, acumula-se erros e resulta:

Senescência; apoptose; cancro – depende do número de erros; genes atingidos;

Genes longevidade e reparação ADN

 Aumenta a taxa reparação aumenta a esperança

 Aumenta taxa de produção de antioxidantes de vida
 Diminui produção oxidante
Transcrição

Todos os genes são transcritos em proteína?

 Não é obrigatório que todos os genes produzam proteínas; há muitos genes que so
transcrevem o pequeno ARN;

Características da transcrição

 Ser sequencial – conforme a matriz;

 Ser assimétrica – 1 só cadeia de ADN é transcrito;
 Inicio numa zona determinada – o promotor;

Promotor

Cadeia sense (gene esta nesta cadeia)

Cadeia nonsense

Polimerase le a nonsense para obter a cadeia sense

É a complementar que é = à sense

RNA m

Transcrição

 Tem de haver 1 desdobramento;

 Diferentes cargas elétricas fazem com que se desenrolem as cadeias;

Síntese de 1 cadeia de ARN

 Qual a estrutura de 1 nucleotido? Trifosfato;

 Qual a estrutura depois de se ligar? Monofosfato (perde 2);

Nos procariotas

 Não há núcleo: passa-se tudo ao mesmo tempo;

 Produzem-se todos os ARN ao mesmo tempo que se estão a formar cadeias estão a ser
destruídas;
 ARN é definitivo;

Nos eucariotas

Existe núcleo (DNA e ARN não maduros);

Tipos de ARN polimerases (nos procariotas)

Poli A (I) – transcrição dos genes dos rARN

Poli B (II) – Transcrição dos genes mARN

Poli C (III) – Transcrição dos genes tARN

Estrutura de 1 ARN polimerase (E.Coli)

“Core” da enzima (B, B’alfa2w); fator sigma;

Subunidade Cópias por Peso molecular Função

holoenzima (daltons)
Alfa 2 36500 Desconhecida
Beta 1 150 000 Ligação de ribo
nucleósido trifosfato
e polimerização de
I’RNA
Beta prime 1 155 000 Ligação de I’ADN
Sigma 1 0,80 000 reconhecimento de
promotor e iniciação
Ómega Desconhecida

ARN polimerases dos eucariotas

Classe Genes transcritos Comentários

I 28S rRNA; 18S rRNA ; Localizada no núcleo. Um
5,8S rRNA único transcrito primário
(ARNr 45S) é clivado para dar
as três classes de rRNA
II Todos os genes que Transcritos da polimerase II
codificam polipéptidos; a são únicos na submissão a
maioria dos genes snRNA capping e poliadenilação
III 5S rRNA ; genes tRNA; U6 O promotor para alguns
snRNA; 7SL ARN; 7SK ARN; genes transcritos pela
7SM ARN; SiRNA polimerase III de ARN (por
exemplo, 5S rRNA, tRNA, 7SL
ARN) é interno ao gene (por
exemplo: 7SK ARN) está
localizado a montante

(saber o lado esquerdo)

Estrutura do promotor (procariotas)

 TATAbox ou sequência de HOGNES GOLDBERG – 20 a 30 pb (localiza o inicio da

transcrição)
 “Upstream element” ou sequência CAAT – 70 pb (determina a eficiência da
transcrição)
 “Enhancer element” – 200 pb (estimulação da expressão de alguns genes) (geralmente
situado a montante (+ longe))

Esquema global da síntese de 1 ARN (nos procariotas)

 ADN – 2 cadeias
 Cadeia nonsense – transcrita
 Iniciação: promotor
 Polimerase: juncão fator sigma liga-se e fixa-se;
  Inicio: polimerização; leitura;
 Fator sigma: só é necessário na leitura;
 Quando termina a leitura: fator ró fixa-se; fim da leitura; liberta-se fator ró;

Promotor (eucariotas – vertebrados)

 Promotor – conjunto de pequenas sequências localizadas a montante e próximo do

início do gene (cis-acting) onde se ligam um certo número de fatores de transcrição
(trans-acting);

 A ARN polimerase só inicia a transcrição apos o reconhecimento deste complexo;

Elementos cis-acting com papel funcional na transcrição

 Promotor
 TATA box ou TAATAAA (ou uma variante) – localizada upstream (- 25 pb) do início
do gene;
 Existe em genes com elevado grau de transcrição pelo ARN polimerase II (síntese
das histonas ou células especificas – produção da B globina)
 GC box – variante da sequência de consensus GGGCGG que geralmente existe nos
genes em que não existe TATA box (house keeping genes)
 CAAT box – localizada upstream (-80 pb) do início do gene – o mais forte
determinante da eficiência do promotor;

 Enhancer

 Conjunto de pequenas sequências que potenciam a atividade transcricional;

 Podem estar situadas a montante ou a jusante do gene ( por vezes a grande
distancia)

 Silencer
 Semelhantes aos enhancers mas de sinal contrario

Elementos reguladores “cis-acting” e fatores de transcrição “trans-acting” ( nos eucariotas)

Estabilidade da molécula de ARN

Capping e poliadenilação

Nas eucariotas:

 Enzima vai ligar guanina-trifosfato ao início do transcrito primário (metilado no

carbono 7)
 Passa por 1 zona (AAU AAA) – indica que pára e corta gene
 Outro enzima vai juntar ácidos adenílicos (poliadenilação)
 Transcrito primário – passa a definitivo; passa os poros – vai para citoplasma;

Capping

1) Perde o y-fosfato
2) Junta-se GMP (guanina monofosfato)
3) Metilado em 7 adição de G e carbono 2 da ribose do nucleótido adjacente

Há 3 metilações: se 1 gene é muito metilado não transcreve;

Finalidade:

 Proteger o transcrito primário da ação 5’-3’ exonucleases;

 Facilitar o transporte do núcleo para o citoplasma;
 Facilitar o splicing;
 Promover a ligação à subunidade 40s do Rarn
Estabilidade da molécula de ARN

Poliadenilação (catalisada pela poli(A) polimerase)

 Transcritos formados a partir da ARN polimerase I e III

 Param apos enzima reconhecer um local específico de terminação

 Transcritos formados a partir da ARN polimerase II

 Na extremidade 3’ existe 1 sequencia- AAUAAA – ou variante AUUAAA – que

assinala o inicio próximo da poliadenilação 15 a 30 nucleótidos downstream).
Exceção: histonas e snARN

Finalidade:

 Facilitar o transporte para o citoplasma;

 Estabilizar a molécula (exceção: o mensageiro da actina é estável c/ poli A curta
ou ausente)
 Facilitar a tradução potencializando o reconhecimento pelo complexo ribossomal

Nota: o transcrito primário do gene das histonas não sofre poliadenilação, mas está
dependente de uma estrutura secundária de ARN (sequência consensus em hairpin a
montante do corte) e de uma sequência curta a jusante que emparelha com snARN

Do gene ao ARN maduro

  Mensageiro original é sempre muito maior do que o definitivo;
 Transcrito primário – capping e poliadenilação – splicing nunca se faz de 1 só vez:
elimina intrões;

Regra de chambon (sítios de splicing)

 As duas primeiras bases dos introns (5’) são GT;

 As duas últimas bases dos introns (3’) são AG;

O processo ocorre por transesterificação (transferência da ligação fosfodiester)

1 – Ataque nucleofílico da adenina no sítio da ramificação à guanina no sítio do splice 5’ com

transferência da ligação fosfodiester formando estrutura em alça;

2 – ligação de 1 exão com outro, soltando intrão que será degradado e reciclado na célula;

Splicing - do transcrito primário ao mARN maduro

Processo sequencial:

 Corte a nível da junção 5’ do splicing (dador)

 Ataque nucleofilico do nucleótido terminal G (dador) e formação do lauriat
 Clivagem da juncão 3’ do ponto de splicing aceitador

 É mediado por 1 complexo RNA-proteinas, formado por 5 tipos de snRNA e por + de

50 proteinas especificas (spliceosoma)
 Este conjunto denomina-se snRNP partículas

Tipos de spliceosoma

Major – (GU-AG) Spliceosoma

Processo clássico GT-AG e que se encontra na maior parte dos intrões de genes que codificam
para polipéptidos

 Contém 5x snRNA (U1, U2, U4, U5 e U6)

 A extremidade 5’ do U1 tem uma sequência UACUUAC a qual emparelha com a
sequência de consensus do dador: GUAAGUA
 A U2 reconhece o branche site ao qual se liga por um mecanismo idêntico ao anterior
 Tal permite a junção do sítio dador ao branchesite
 Seguidamente, liga-se a U4, U5 e U6

Minor – (AU-AC) spliceosoma

Processo raro de intrões AT-AC

 Neste caso, o U11 e o U12 substituem o U1 e o U2

Splicing: Sequências de consensus, mecanismo e papel das snRNPs

“Splicing” alternativo (expressão em tecidos diferentes) …

O mesmo gene pode dar origem a diferentes proteínas

  Expressão em diferentes tecidos;
 Ex: prepoinsulina;
 Do mesmo mensageiro obtém-se 2 proteínas totalmente diferentes;
 Maturação de 1 ARN de transporte
 O intrão é clivado e as extremidades novas ligam-se fechando a molécula para 1
ligação;

Splicing pode ser:

 Alternativo ou pós-tradução (ex: gene insulina);

Tradução

 Decorre no citoplasma;
 Com transformação do mRNA – proteína pela ação de várias moléculas de rRNA (cada
1 especifica para cada aa)

Codão: cada conjunto de 3 bases adjacentes no mRNA; corresponde a 1 aa específico;

Inicia-se com 1 codão para metionina (AUG) – estabelece o quadro de leitura do mRNA

Ribossomas
 Compostos por 65% rRNA e 35% de proteínas;
 2 subunidades: 1 grande (60s); 1 pequena (40s);
Na síntese proteica: formam complexos de polirribossomas (+ ribossomas ligados ao m RNA)

 Subunidade menor reconhece extremidade 5´ - liga-se a CAP do Mrna;

 Complexo de fatores de iniciação reagem com cauda poli-A;
 Reconhecimento do codão de iniciação AGCAUGC
 tRNA com anti codão correspondente liga-se ao mRNA pela amidoacilsintetase
 liga-se à grande subunidade
 2: tARN aminoacil liga-se ao codão correspondente
 Forma-se 1 ligação peptídica entre os 2 aa e 1º tARN sai
 Ribossoma desloca-se 1 codão deixando livre o local A e reconhece codão mRNA

Velocidade de elongação - + rápido procariotas;

Fator finalização – reconhece 1 dos codões de STOP – UAG; UGA; UAA;

Elongação – ligação de todos os aa; formação da proteína;

Começa quando ribossoma reconhece codão de iniciação AUG;

Chaperons – podem ser necessárias durante elongação pois várias proteínas podem dobrar-se;
estas desdobram as proteínas;

EF1 e EF2 – promovem ativação do tRNA durante a tradução; pertencem à família das
proteínas G; estão associados a GTP e mecanismos de regulação;

Replicação do ADN

Cópia de cada 1 das cadeias da célula-mãe, através da complementaridade entre os pares de

bases azotadas que conduz à produção de 2 células-filhas semelhantes à célula-mãe;

Modelo-semiconservativo – moléculas filhas são constituídas por 1 cadeia = e outra sintetizada

de novo;
 1) Tem de existir 1 proteína iniciadora que se ligue ao ADN de modo a desenrolar dupla
hélice;
2) helicase – separa dupla-hélice; atua antes a polimerase III; provoca quebras das pontes
de H entre pares de bases azotados;
3) Cada cadeia vai servir de molde para síntese da cadeia complementar
4) Proteínas SSP – mantem filamentos de ADN separados
5) ADN polimerase – responsável pela síntese da cadeia complementar a partir da cadeia
molde; corrige alguns erros;
6) Enzima primase- fornece 1 grupo OH à extremidade 3’ depois de contatar com ADN
polimerase inicia-se síntese;
7) ADN polimerase – sintetiza apenas cadeia líder (leading) de forma continua;
Forma descontinua (lagging) origina fragmentos de Okasaki que depois serão unidos
pela ADN ligase;

Fragmentos de okasaki

 Pequenos fragmentos de ADN, a partir dos quais se inicia a repicação do ADN;

 Formam-se na elongação;
 Permite resolver o problema da ADN polimerase III não efetuar leitura no sentido 3’-5’
(verifica se há algum erro)
 Desvantagem - precisa de diferentes primers;

Diferença de continua e descontinua – a primeira 1 primer e a segunda vários primers;

Função da ADN polimerase III

 Sintetiza nova cadeia a partir da molde;

 Responsável pelo mecanismo (proof-reading) – serve para reparar erros;
 Não inicia o processo de sintetase sem presença de primer;
 Capacidade de degradar DNA, retirando nucleótidos (atividade exonuclease)
 Estrutura quartenária e é muito complexa;
 Síntese nos 2 sentidos;

ADN polimerase

 Catalisam ligações que se estabelecem entre nucleótidos complementares (ligação

fosfodiester)
 Estabelece entre 2 nucleótidos através reação condensação, com libertação de 1
molécula de água;
Polimerização – feita por associação de nucleótidos entre açúcar e grupo fosfato;
ADN polimerase I – separação e síntese de DNA + corrige erros;
ADN polimerase II – função síntese DNA;
ADN polimerase III – síntese de DNA e proof Reading;
Sequencia consensus – indica onde se inicia a replicação; esta no meio para que a replicação
ocorra de forma bidirecional;
Código genético
 Linear – ordem de sucessão dos codões determina a dos aa;
 Universal – semelhante em todas as espécies (diferente nas mitocôndrias);
 Degenerado / redundante – para 64 codões só há 20 aa (diferentes codões codificam o
mesmo aa)
 Pontuado – codão de iniciação e codões STOP;
 Interpretação extrínseca – transformação da informação do ADN para a proteína é
indireta;
 Degenerado – codifica para 20 aa;
 Codões STOP ou nonsense – 3 codões codificam paragem da tradução; (UAA, UAG,
UGA)
 Não é ambíguo;
A formação das ligações peptídicas é catalisada pelo RNA peptidil-transferase que reside nos
componentes RNA da maior subunidade
Epigenética

1 fosforilação – nos aa pode gerar modificações;

1 metilação – faz com que não haja transcrição;
1 acetilação – ocorre muito nas caudas das cetonas;

São mutações que fazem o gene exprimir + ou – ou não exprimir;

Regulação da síntese proteica

Procariotas – enzima + indutor são diretamente proporcionais até certo ponto;
As células páram de se dividir mas vão ganhando especificidade;
Cada gene tem de ter 1 gene de regulação;

Promotor – composto por:

Unidades trans (proteínas) – proteínas não histonas que condensam / descondensam
cromatina;
Unidades cis (seg. DNA) - segmentos ADN, região controlo; reconhecem proteína (promotor –
TATAbox; GCbox; CAAT)

Operador – pegado no fim do promotor;

Regulador – para cada gene estrutural;
Gene de regulação – produz o repressor (inibição / ativação)

Modelo de indução

 1 Parte das moléculas liga-se ao repressor e inativa-o e este já não se fixa no operador;
 Repressor (inibidor) - fixa-se ao operador; impede transcrição pelo RNA polimerase;
 Repressor (co-repressor) (ativador) – fixa-se ao operador ocorre transcrição;

Modelo de repressão
 Repressor fica inativo; molécula funciona como co-repressor que ao ligar este atua;
Operão lactose

Lactose – operão indutor – há transcrição;

Lactose – degradada pela B-galactosidase;
Operao indutivel – quando há lactose no meio, este induz a transcrição da enzima;

Não há lactose – repressor Lac liga-se ao operador impedindo que fator b do RNA polimerase
se ligue ao promotor – não há transcrição;

Há lactose – adenilciclase produz AMP-c que se liga ao ativador CAP;

1 parte Lac liga-se ao repressor, inibindo a fixação do operador;
Complexo CAP – permite ligação RNA polimerase ao promotor – há transcrição;

Se diminui AMPc – não há fixação correta da polimerase;

É necessário proteína CAP e AMPc – ambos tem de ter correta quantidade para funcionar;
ARN polimerase + AMPc + CAP – há transcrição;

Operão arabinose (ARA)

Formado por 3 genes: ARA A, B e D e 1 gene regulador ARA C (codifica proteína C)

Tem 1 regulação controlada com 2 operadores ( PBAD e PC) – atua em diferentes sentidos;
Tem sítio de ligação CAP

Transcrição requer:
 RNA polimerase
 Proteína C
 Arabinose

Quando não há arabinose

 Proteína C liga-se aos operadores – induz estrutura secundaria do DNA (gancho de
cabelo) – não há transcrição;

Há arabinose
 AMP c liga-se ao CAP e proteína C liga-se à arabinose – duplo controlo – ligação
polimerase –há síntese RNA

Proteína reguladora ara C

 Quando a cadeia está fechada RNA polimerase não se liga;
 Arabinose liga-se ara c e rompe a ligação para puder ligar a RNA polimerase;
Operão HUT

 Para obter azoto;

 Controlo – pela glutationa sintetase;
 Na ausência L-histidina, HUT P não se liga ao HUT do mRNA, formando-se estrutura
secundária DNA – não há transcrição;

Há L-histidina – HUT P liga-se ao HUT – transcrição;

Via enzimática da degradação da histidina;

Células precisam (carbono e azoto)

Glutationa sintetase
 adenilado – não ativo;
 não adenilado – ativo – há histidina porque há azoto;

operão triptofano

UGGUGG
Co-repressor

Há triptofano – sempre a ser transcrito;

Não há – liga-se repressor ativando-o; repressor + co-repressor – ligam-se ao operador –
inibem transcrição;

Zona de atenuação – funciona por ter 2 codões que são triptofano;

 Polímerase termina transcrição antes de chegar ao 1 gene – não há tradução;

Eucariotas:

 Valor C – quantidade DNA que existe numa célula haploide;

 Quando 1 indutor se liga ao gene sensor, promove 1 gene integrador – produz RNA
trans que levam o sinal ao gene repressor. Estimula transcrição do gene estrutural;

Transcrição constitutiva
 2 Células diferentes mas = genes;
 Regulação com unidades específicas reguladoras da transcrição de cada célula;
 Genes todos transcritos mas em pequenas quantidades;

Repressores / ativadores
Ligam-se a segmentos específicos do DNA; interagindo a proteína;
Co-repressores / co- ativadores

 Desacetila as caudas das histonas formando a cromatina + condensada – impossível

ligação de fatores de transcrição ao promotor;

Modelos de Britten e Davidson

Cromossomas no núcleo contem genes sensor que reconhecem certas substâncias na célula;
Quando 1 indutor (pequena molécula que estimula produção de elevada quantidade de
enzima para metabolismo) entra no núcleo, liga-se ao sensor e promove produção de 1 gene
integrante;

Este produz 1RNA ativador especifico que se vai ligar ao lugar recetor de 1 gene estrutural;

Hipóteses variantes – ou há redundância de genes “integradores” ou do gene recetor;

Genes sensors – respondem a sinais complexos hormona-recetor; ativam genes;

Genes integradores – difundem para genes recetores – que por sua vez ativam genes
produtores (P);

Hormona + recetor

Ativa gene sensor

Ativa o indutor que produz cadeia RNA pequenas

Ativam genes produtores

Genética do cancro

Mutações numa célula somática que se divide descontroladamente;

Não é transmissível;
1 Mutação somática pode criar 1 variante que tende a assumir o controlo de todo o organismo
– sobrepõe-se ao grupo celular restante;

Base molecular do cancro

Uma possível definição do cancro

 Processo evolucionário natural, como resultado de 1 serie de mutações somáticas
que pode apresentar predisposição genética (herdada)

Qual a finalidade da genética do cancro?

 Perceber quais as mutações envolvidas e o caminho seletivo

Existência de mecanismos de proteção

 A evolução (1 bilião de anos permitiu o desenvolvimento de mecanismos de proteção
contra tumores (apoptose e reparação) pelo – no período de 1 vida reprodutiva
 Período reprodutivo aumenta a predisposição para cancro – há menos reparação;

 1 Só mutação não contorna estes mecanismos e transforma 1 célula normal numa

célula tumoral – investigações demonstraram que, em media, são necessárias 6-7
mutações consecutivas para que tal aconteça;

Neoplasia

 Proliferação celular descontrolada, que leva a 1 tumor;

 Para ser cancro tem de ser maligno (crescimento não é controlado; capaz de invadir
tecidos vizinhos)
 Tumores benignos – não há metástases

Sarcoma – ossos, músculos.

Carcinoma – tecido epitelial
Linfoides – leucemias e linfomas

Origem do oncogene
Oncogene – genes responsáveis pela transformação neoplásica;

Proto-oncogenes – genes celulares que promovem o normal crescimento e diferenciação,

fazendo parte do genoma normal

Quando alterados qualitativa ou quantitativamente

Oncogenes
Sarcoma de RAS
 Oncogene viral purificado que tem a capacidade de transformar a célula;
 É 1 vírus no DNA;

Fatores de crescimento
 São substâncias capazes de induzir crescimento e multiplicação celular;
 Cada fator de crescimento tem 1 recetor especifico;
 Só regula 1 tipo celular (ex: fator de crescimento epidérmico só atua na pele)

A regulação efetua-se por estímulo ou inibição

Classe 1:
 EGF (pele), hormona de crescimento, eritropoietina, PDGF (plaquetas)

Classe 2;
 Recetores hormonais (superfície celular)

Classe 3:
 Transmissores intracelulares de sinais – transdutores;
 Proteínas SRC e Ras

Classe 4:
 Fatores transcriptases nucleares (myc, myb, p53)

Funções dos oncogenes (proto-oncogenes)

 Secreção de fatores de crescimento
 Recetores da superfície celular (ERBB)
 Componentes de 1 sinal intracelular de transdução de sinal (Ras)
 Componentes da família das ciclinas e quinases dependentes das ciclinas

A chave é a proteína PP34 (quinase)

1) Síntese de G1-ciclina – liga-se à PB34 (fosforilada)

2) Vai colocar o seu P na ciclina
3) Passa a ser ativa
4) Podendo passar da fase G à fase S: degradação G1-ciclina
5) Fica a PP34 inativa
6) Síntese M-ciclina
7) Foi sintetizada recebe o P da PP34 e passa a G2
Resultado: P+M-ciclina+PP34 ativa : mitose
G1-ciclina: 1º ativador
M-ciclina: 2º ativador
Mecanismos de ativação dos proto-oncogenes

 Proto-oncogenes: produz 1 quinase;

 Se houver 1 hiperprodução – desregula;

Oncogene Tumor
Amplificação (ler varias ERBB2 Ovário; gástrico; colon;
vezes) mama;
Amplificação (ler varias NMYC Neuroblasma;
vezes)
Mutação pontual (muda 1 HRAS Melanoma; pulmão; cólon;
base num exão) bexiga
Mutação pontual KIT Gastrointestinal; mastócitos;
MYC Translocação de
imunoglobulina no locus da
cadeia pesada por t (8; 14) no
linfoma de Burkitt

Leucemia mieloide crónica

 No cromossoma 9 na zona terminal existe c-abl;

 Formação de 1 gene de fusão bcr-abl: codifica para tirosina-quinase que não responde
ao controlo normal do ciclo celular;
 O c-myc, estruturalmente normal, apresenta sobre-expressão em virtude da
proximidade do gene IgH;
 Ocorre 1 translocação, em que num deles havia 1 gene não ativo – origina 1 gene
Kimera – 2 origens diferentes;
 Philadelphia chromosome
 Linfoma de Burkitt

 c-myc – proto-oncogene;
 Gene muito transcrito: faz parte da cadeia pesada dos IgH chain gene;

Síndrome de Li-Fraumeni
 Em algumas famílias aparenta ser 1 TD;
 Trata-se de 1 substituição de 1 só base do gene pS3, inativação de 1 alelo – supressão
dominante ou inativação de 1 alelo;

Genes supressores de tumores

Genes cujos produtos inibem a proliferação tumoral

Mutação ou deleção

Aumento da proliferação celular

 Os tumores desenvolvem-se quando a célula se torna homozigótica para o alelo

mutante (necessária perda de função nos 2 alelos).

Genes protetores– diretamente envolvidos na regulação do ciclo celular ou inibição do

crescimento pelo contato célula-celula;

Genes de manutenção– reparar danos do DNA e manter integridade genómica;

Cromossomopatias

Anomalias cromossómicas

Numéricas: (alteração do numero normal de cromossomas)

 Euploidias (triploidias e tetraploidias)
 Aneuploidias (2n+1; 2n-1)

Estruturais:
Equilibradas
 Inversões
 Translocações recíprocas
 Translocações robertsonianas
 Inserções

Desequilibradas
 Deleção
 Duplicação
 Cromossoma marcador
 Cromossoma em anel
 Isocromossoma
 Cromossoma dicêntrico
Triploidias:
 A maioria resultam em aborto espontâneo;
 Atraso no crescimento;
 Muito raro nascerem;
 Dispermia (2 espermatozoides) não são viáveis;

Cromossomopatias autossómicas + comuns:

Síndrome de Down (trissomia 21)

 Trissomia livre: a + frequente (92,5%); geralmente em relação com não disjunção da

1ª ou 2ª divisão meiótica, + frequentemente de origem materna;

 Translocações: frequência de 4,8%; geralmente com os cromossomas 14, 13 e 15,

respetivamente (em + de 50% “de novo”) e + raramente com os cromossomas 21 e 22.
As reciprocas são habitualmente herdadas.

 Mosaicos: representam 2,7% de todos os casos. Indivíduos com percentagens muito

reduzidas da linha trissómica de fenótipo normal são raramente encontrados entre os
pais de crianças trissómicas. É entre os ..

 Trissomias …
  Trissomia 21 e gemealidade: em geral os gémeos dizigóticos são discordantes, ao
contrário dos monozigóticos;

 Risco de recorrência: varia com o tipo citogenético da trissomia e entre os casos de

translocação, se herdada (95% origem materna) é + frequente quando herdada do pai;

Descrição fenotípica:

 Pescoço muito curto;

 Excesso de pele na zona da nuca;
 Inclinação fendas palpebrais;
 Manchas de Brushfield na íris;
 Anomalia ao nível dos pavilhões auriculares;
 Fenda palmar única;
 Língua geográfica;
 Sindactilia (fusão dedos);
 Fossetas nos lábios;
 Agravamento da dismorfia facial com a idade;
 Envelhecimento precoce;
 Cardiopatia congénita alteração estrutural do coração);
 Baixa estatura;
 Atraso mental;

20% Das crianças:

 Cardiopatia;
 Cataratas;
 Anomalias dentárias;
 Leucemias;

Síndrome de Down por translocação robertsoniana

Entre 14-21;

Segregação alternada
 Normal-normal; descendentes
 Normal (translocação equilibrada)

Segregação adjacente (forma desequilibrada)

 Translocação não equilibrada (s.down)
 Monossomia 21 – aborto
 Trissomia 14
 Monossomia 14
S.down por translocação robertsoniana e de cromossomas homólogos

 Trissomia 21 ou aborto ou S.down

 Monossomia 21

Trissomia 13 – síndrome de Patau

 A maior parte é trissomia livre por não disjunção meiótica;

 Maioria dos casos são abortos;
 1º Trimestre – a maioria aborta;

Fenotipicamente:
 Microcefalia (fendas palpebrais pequenas);
 Lábio leporino;
 Fendas palatinas;
 Mão cerrada;
 Calcanhar muito saliente;
 Queixo recuado (micrognátia);
 Polidactilia;
 Pés deformados;
 Atraso crescimento;

Síndrome de turner (monossomia do X)

 90% Dos casos não chegam a nascer;

 Atraso mental;
 Ausência de menstruação;
 Estatura =<1,5 m;
 Excesso de pele na região cervical;
 Desvio do antebraço para fora;
 Implantação baixa do cabelo;
 Não tem seios;
 Não tem pelos;
 Edema;
 Tórax para dentro;
 4º Metacarpo curto;
 Afasto mamilar;
 Micrognácia;
 Desvio radial;
 45, X;
Trissomia 18 – síndrome de Edwards

 Não é viável;
 47, XX ou XY, +18;
 Sobrevivência + de 1 ano – muito raro;
 Maior parte na forma livre;
 + Frequente no sexo feminino;
 Atraso no desenvolvimento muito grande;
 Atraso mental;
 Occipital saliente;
 Calcanhar saliente;
 Mão cerrada; Prega palmar única;
 Gravidez prolongada;
 Sem tecido subcutâneo (magro);
 Pernas cruzadas;
 Malformação grave do coração;
 Pescoço é curto;
 O pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos;
 A boca é pequena e triangular;
 Grande distância intermamilar;
 Os genitais externos são anômalos;
 O dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio;
 Os pés têm as plantas arqueadas;
 As unhas costumam ser hipoplásticas e atrofiadas;

Síndrome 5p- (“cri-du-chat” / miado do gato)

 Hipotonia (tónus muscular deficiente);

 Baixo peso; Atraso no crescimento;
 Choro – parece miado agudo de um gato (devido à má formação da laringe);
 Elevado atraso mental;
 Raramente vivem até à idade adulta;
 Hiperpleurismo (distancia inter-pupilar);
 Dismorfia;
 Deleção parcial (quebra) do braço curto do cromossomo 5, apresentando um cariótipo
46, XX, 5p- e 46, XY, 5p-
 Assimetria facial, com microcefalia (cabeça pequena);
 hipertelorismo ocular (aumento da distância entre os olhos);
 Fenda palpebral antimongolóide (canto interno dos olhos mais altos do que o
externo);
 Pregas epicânticas;
 Orelhas mal formadas e de implantação baixa;
 Dedos longos, prega única na palma das mãos;
  Atrofia dos membros que ocasiona retardamento neuromotor;

Síndrome de klinfelter – 47, XXY

 Atraso mental muito marcado;

 Esterilidade;
 Função sexual normal, mas não pode produzir espermatozóides
(Azoospermia) devido à atrofia dos canais seminíferos e, portanto são
inférteis;
 Estatura elevada e magros, com braços longos;
 Ginecomastia;
 Necessária terapia com testosterona;
 Gordura acumulada no tronco;
 Não há anomalia nos órgãos genitais;
 Hipotomia;
 Microcefalia;
 Rapaz com seios;
 Dismorfia facial;
 Pouca pilosidade;
 Problema no desenvolvimento de personalidade;

 O cariótipo mais comum da síndrome de Klinefelter é 47XXY e exibe 1 corpúsculo de

Barr;
 Outros cariótipos possíveis da síndrome de Klinefelter e o número de corpúsculos de
Barr:
 48XXY----- 1 corpúsculo de Barr
 48XXXY----- 2 corpúsculos de Barr
 49XXXY--- 2 corpúsculos de Barr
 49XXXXY---- 3 corpúsculos de Barr

Síndrome de duplo Y – 47, XYY

 Não disjunção meiótica paterna;

 Indivíduos muito violentos; socialmente instáveis; (devido a taxa de testosterona
elevada)
 Cara + alongada;
 Estatura grande;
 Acne facial durante a adolescência; anomalias nas genitálias;
 Imaturidade no desenvolvimento emocional e menor inteligência verbal;
Trissomia do X – XXX

 1 Dos X é inativo;
 Não muito grave;
 São férteis;
 47, XXX;
 Apresentam genitália e mama subdesenvolvidas;
 Certo retardamento mental (algumas são normais, outras retardadas e ou anomalias
de caráter sexual secundário);

Síndrome -48 – 47, XYY

 Lordose;
 Cifose;
 Agravamento do comportamento;