PATOLOGIA CLÍNICA – LUIS ANTÔNIO (3° BIMESTRE)

AULA 04/08: ENZIMAS HEPÁTICAS

O aumento na liberação de enzimas para o plasma é consequência de:
• Lesão celular extensa (nos hepatócitos)
• Proliferação celular e aumento da renovação celular
• Aumento da síntese enzimática
• Obstrução dos ductos (hepáticos)
Finalidade dos testes: os testes de laboratório podem ser usados para
1. Confirmar agressão ao fígado
2. Avaliar funcionalmente os hepatócitos, a drenagem biliar e o sistema reticulo endotelial
3. Determinar a etiologia da doença hepática

HIPERBILINURREMIA INDIRETA
Aumento da bilirrubina não conjugada
Aumentada na anemia hemolítica (destruição de hemácias causa um aumento do grupamento Heme). Com a
lise das hemácias a um aumento do grupamento Heme, consequentemente aumentando a quantidade de
bilirrubina indireta. Como o fígado não consegue conjugar toda a bilirrubina ela fica circulante (quando a
bilirrubina é conjugada, ela é excretada)
Causas:
• Síndrome de Grigler-Najjar: doença genética que compromete a conjugação = diminui a captação da
bilirrubina indireta). A bilirrubina se deposita no cérebro, causando alterações neurológicas (retardo
mental) e pode atingir os olhos, etc (recém-nascido)
• Síndrome de Gilbert: doença genética = deficiência de conjugação relacionada à enzima
• Icterícia em recém-nascido
OBS: nas duas Síndromes acima, pode-se fazer um exame genético ou fazer uma análise através do jejum do
paciente

HIPERBILINURREMIA DIRETA
Aumento da bilirrubina direta
Ocorre por lesões do hepatócito, fazendo com que ele libere seu conteúdo
Causas:
• Hepatite viral aguda
• Colestase

FOSFATASE ALCALINA
Amplamente distribuída nos tecidos humanos, notadamente na mucosa intestina, fígado, túbulos renais,
baço, ossos e placenta
• Fígado: está localizada na membrana celular que une a borda sinusoidal das células parenquimais aos
canalículos biliares (obstrução hepática).
• Ossos: ação da FA está confinada aos osteoblastos, onde ocorre a formação óssea (relacionada ao
metabolismo ósseo)
Dosa a Gama GT se ela não estiver alterada, essa alteração da Fosfatase alcalina não é do fígado.
Resultados falsamente elevados: são encontrados em pacientes submetidos a tratamentos com paracetamol,
aspirina, agentes antifúngicos, barbitúricos, difenilhidantoína, morfina, anticomcepcionais orais e tiazidas
HIPERFOSFATASEMIA ALCALINA
Obstrução intra-hepática: como a fosfatase alcalina está
localizada nas membranas de revestimento dos canalículos
biliares. Quando ocorre impedimento do trato biliar, a FA sérica
atinge 2-3 vezes os valores de referência (podendo chegar a 10-
15 vezes), dependendo do grau de estase biliar
As elevações ocorrem:
• Lesões expansivas: carcinoma hepatocelular primário, metástases, abscessos e granuloma
• Hepatite viral e cirrose: apresentam pequenas elevações nos níveis séricos da FA
• Outras desordens: mononucleose infecciosa, colangite e cirrose portal.
Os níveis de FA são maiores em homens de 14-15 anos devido ao crescimento ósseo.
Obstrução extra-hepática: aumento de 3-10 x os valores de referência na obstrução parcial ou total do
colédoco (encontrado em cálculos biliares e câncer de cabeça do pâncreas).
Gravidez: aumento de 2-3 x são observados no 3º mês de gravidez. A enzima adicional é de origem
placentária.
Outras desordens: pancreatite aguda ou crônica, insuficiência renal aguda e crônica, septicemia extra-
hepática, infecção bacteriana intrabdominal, Síndrome de Falconi, tireotoxicose, além de algumas drogas.
Enfermidades ósseas: aumento da atividade osteoblástica (hiperatividade dos osteoblastos)
• Doença de Paget (osteíte deformante) - aumento de 10-15 x
• Osteomalásia e raquitismo – aumento de 2-4 x (declinam após terapia com vitamina D)
• Hiperparatiroidismo primário e secundário
• Tumores ósseos osteoblásticos primários e secundários
• Fraturas ósseas – aumento pequeno

TRANSAMINASES
AST e ALT são amplamente distribuídas nos tecidos humanos.
AST (aspartato aminotranferase) = TGO (transaminase glutâmica-
oxalacética)
ALT (alanina aminotranserase) = TGP (transaminase glutâmica-pirúvica)
Algumas drogas interferem (valores falsamente aumentados): paracetamol, ampicilina, agentes anestésicos,
cloranfenicol, codína, cumarínicos, difenilhidantoína, etanol, isoniazida, morfina, anticoncecionais orais,
sulfonamidas e tiazidas
Aumento das aminotransferases
• Lesões ou destruição das células hepáticas liberam estas enzimas para a circulação. A ALT (TGP) é
encontrada principalmente no citoplasma do hepatócito, enquanto 80% da AST (TGO) está presente
na mitocôndria
Essa diferença tem auxiliado no diagnóstico e prognóstico das doenças hepáticas. Em dano hepatocelular
leve, a forma predominante no soro é citoplasmática, enquanto em lesões graves há liberação da enzima
mitocondrial, elevando a relação TGO/TGP
Desordens hepatocelulares:
• Hepatite aguda: aumento pode atingir até 100 x os limites superiores dos valores de referência,
apesar de o mais comum é de 20-50 x. Na fase aguda da hepatite viral ou tóxica, a TGP, geralmente
apresenta atividade maior que a TGO (relação AST/ALT é menor que 1). Geralmente, se encontram
hiperbilirrubinemia e bilirrubinúria com pequena elevação dos teores séricos da fosfatase alcalina.
 • Cirrose hepática: detectadas em níveis até 5x superiores ao valor de referência, dependendo das
condições do pregresso de destruição celular, a atividade de AST (TGO) é maior que a ALT (GTP).
Ocorre também prolongamento do tempo de protrombina, hiperbilirrubinemia, teores de amônia
elevados, uremia baixa e prejudicada síntese de albumina. A relação AST/ALT é frequentemente maior
que 1
• Esteatopatite: caracteriza-se pela esteatose macrovesicular e processo inflamatório do parênquima
hepático. Os níveis de aminotransferases não se elevam mais que 4x dos valores normais. O índice
AST/ALT é em geral 1. Essa lesão hepática pode evoluir para cirrose.
• Hepatite auto-imune: diagnóstico se fundamente no aumento dos níveis de transaminases, ausência
de outras causas de hepatite crônica e aspectos sorológicos e patológicos sugestivos da doença.
Outros testes utilizados para confirmação: anticorpos antinucleares, anticorpos anti músculo liso e
contra fração microssomal fígado/rins.
Causas não hepáticas:
• Hemocromatose: primeiros exames a serem realizados são a dosagem de ferro e da ferritina séricos e
a determinação da suturação da transferrina Em geral, o ferro sérico está aumentado, comumente
entre 180-300 mcg por cento o Índice de saturação de mais de 45% é sugestivo de hemocromatose.
• Moléstia de Wilson: é um doença genética que se caracteriza por diminuição da excreção biliar de
cobre, que se acumula em diversos tecidos, especialmente no fígado, cérebro, córneas e rins
• Deficiência de alfa-1-glicoproteínas: marcador de processo inflamatório – deficiência é causa comum
de doença hepática crônica em adultos.
Outras desordens: mononucleose infecciosa (20x), colesterase extra-hepática aguda, infarto do miocárdio,
distrofia muscular progressiva e dermatomiosite, embolia pulmonar, pancreatite aguda, insuficiência cardíaca
congestiva

GGT (GAMA-GLUTAMILTRANSFERASE)
Apesar da atividade enzimática ser maior no rim, a enzima
presente no soro é de origem, principalmente, do sistema
hepatobiliar
No fígado, a gama GT está localizada nos canalículos das células hepáticas, particularmente, nas células
epiteliais que revestem ductos biliares
Valores falsamente aumentados: fenitoína, fenobarbital, glutemidina e metaqualona
Obstrução intra-hepática e extra-hepática
São observados os valores aumentados (5-30x) nas colesterases do trato biliar.
GGT é mais sensível e duradoura que a fosfatase alcalina, as transaminases e a 5’nucleotidase, na detecção da
icterícia obstrutiva, colangite e colecistite.
GGT é útil na diferenciação da fonte de elevação da fosfatase alcalina
GGT apresenta valores normais nas desordens ósseas e durante a gravidez.
• Enfermidades hepáticas induzidas pelo álcool: as elevações variam entre 2-3 vezes os valores de
referência. Estes ensaios são úteis para o acompanhamento dos efeitos da abstenção do álcool.
Nestes casos, os níveis voltam aos valores de referência em duas ou três semanas, mas podem elevar
novamente se o álcool é retomado.
• Hepatite infecciosa: aumento de 2-5 vezes os valores de referência; nestes casos a determinação das
transaminases é de maior utilidade.
AULA 11/08: HEPATITES

TRANSMISSÃO
Hepatite A = Transmissão fecal-oral
Hepatite B = Transmissão parenteral e sexual
Hepatite C = Transmissão parenteral e sexual
Hepatite D = Transmissão parenteral
Hepatite E = Transmissão fecal-oral − Hepatites Não A-E (Epstein Barr, Citomegalovírus, Herpes)
B, C e D são envelopados e podem cronificar. Sendo que a Hepatite C é a que mais cronifica

TESTES
• Testes Sorológicos: marcadores sorológicos (Ac= anticorpo, Ag= antígeno)
• Testes de Biologia Molecular: amplificação de ácidos nucleicos
• Testes Bioquímicos: Enzimas, Pigmentos Biliares, Proteínas

HEPATITE A
A chance de desenvolver a forma grave da doença é de < 1 % para crianças e >2 % para adultos, sendo que
gestantes tem esse risco em 15-25%, pois a gestação em si causa uma queda na imunidade. A prevenção
desse tipo de hepatite pode ser dada especialmente com melhoria dos padrões socioeconômicos e de higiene
da população, devido à forma de transmissão (fecal-oral). O período de incubação é de 15-50 dias, e pode
causar icterícia, especialmente em crianças > 14 anos. Não tem risco de cronificar e raramente existem
complicações associadas
O vírus é composto por uma fita única de RNA com 3 genótipos, que não são envelopados. Em áreas
endêmicas a vacinação de crianças é mandatória, pois a soro conversão é de cerca de 97%-100% com a
primeira dose. Inclusive é necessário vacinar indivíduos que vão viajar para áreas endêmicas
TRANSMISSÃO :
• Contato Pessoal (doméstico, sexual, colégio com criança)
• Água e alimento contaminado
• Sangue (uso de drogas endovenosas e transfusão sanguínea)
MARCADORES SOROLÓGICOS
• Anti-HAV IgM = indica que está com doença ativa, possuindo alta
viremia e fase ictérica
• Anti-HAV IgG = indica que já teve doença e recuperou ou que fui imunizado por vacinação

HEPATITE E
A hepatite E possui transmissão oral-fecal com período de incubação de 15-60 dias. As formas mais graves são
observadas de acordo com a idade, devido à imunosenescência. Não são encontradas formas crônicas da
doença, e a transmissão de pessoa para pessoa é mínima, e normalmente descrita em viajantes para áreas
endêmicas.
A sorologia IgM para fase aguda é diagnóstico para doença, enquanto o IgG observa recuperação e
prevalência.
MARCADORES SOROLÓGICOS
• Anti-HEV IgM (Fase Aguda): usada para diagnóstico
• Anti-HEV IgG (Recuperação): utilizada para prevalência

HEPATITE B
Transmissão via sexual, vertical, parenteral, acidentes de laboratório e transfusão sanguínea
A hepatite B pode cronificar, causando cirrose ou carcinoma hepatocelular, que dependem exclusivamente de
um transplante (ou correm risco de evoluírem à óbito). Caso seja cronificado, os níveis de TGO e TGP serão
mantidos altos, pois indicam uma agressão aos hepatócitos
A hepatite B possui a imunização passiva (imunoglobulinas) e ativa (vacinação), dependendo da situação.
Porém, as imunoglobulinas são incapazes de gerar um resposta à longo prazo. As reações dos anticorpos
podem ser policlonais ou monoclonais, o método de biologia molecular (PCR) reconhece esses múltiplos
genótipos, avaliando quantidade e qualidade
MARCADORES SOROLÓGICOS
• Anti-HBV IgM = indica que paciente está em fase aguda (diagnóstico)
• Anti-HBV IgG = indica que paciente teve a doença ou foi imunizado
PREVENÇÃO
• Imunização Passiva: administração de imunoglobulinas (proteção curta)
• Imunização Ativa: vacinação (proteção longa)
VACINAÇÃO
Esquema de 3 doses (0-1-6 meses), e medido Anti-HBs para avaliar resposta adequada (>10UI/mL). A proteção
se estende por cerca de 15 anos, e persiste mesmo após a perda do Anti-HBs, não são recomendados
boosters, e a resposta pode ser menor em idosos e imunossuprimidos
MARCADORES SOROLÓGICOS DA HEPATITE POR VÍRUS B
O vírus da Hepatite B possui 3 antígenos diferentes:
• HBs = vacina oferece imunização
• HBe = vacina não age
• HBc = vacina oferece imunização
O AgHBs possui diversas proteínas, determinantes antigênicos (a,d,y,w,r) e
combinações (subtipos). O Ag “a” é o mais comum de todos os subtipos.
Esses subtipos são úteis em estudos epidemiológicos
EVOLUÇÃO DA DOENÇA
NORMAL: transaminase pirúvica apresenta pico e após alguns meses retorna
ao seu valor normal devido à convalescência e morte viral = Anti-HBs +
AntiHBe + antiHBc IgG
CRONICIDADE: a transaminase pirúvica apresenta pico, porém fica sempre
em oscilação = AgHBs + antígeno Hbe/ AgHBe + AntiHBe + AntiHbc IgG
MUTAÇÕES DO HBV
O vírus replica seu genoma via transcrição reversa do RNA pré-genômico. A
resposta imune inadequada do hospedeiro é responsável pela evolução para
hepatite crônica ou fulminante. O vírus tem alta replicação viral e mutações.
As mutações podem ser observadas em indivíduos que tem HBV com AgHBs negativos. A principal mutação
acontece na região pré core do DNA-HBV (HBeAg escape mutans)
1. Falha na vacinação de recém-nascidos de mães AgHBs positivas (4,6%)
2. Falha na imune profilaxia em receptores de transplante ortotrópico de fígado (8-57%)
3. Falha no tratamento com antivirais
EXAMES UTILIZADOS NA BIOLOGIA MOLECULAR
Diferentes marcas e sensibilidades, que são importantes para detectar o vírus e monitorar a carga viral
durante o tratamento
HBV DNA quantitativo, sequenciamento do DNA, testes de resistência cruzada in vitro, detecção dos
genótipos do HBV, HBV DNA intra-hepático
ANTICORPOS
• POLICLONAIS: reconhecem múltiplos sítios de ligação do Ag
• MONOCLONAIS: reconhecem um único sítio de ligação do Ag

HEPATITE C
Cerca de 80-85% evoluem para hepatite crônica, 20% desenvolvem cirrose hepática e 10-20% desses
desenvolvem carcinoma hepatocelular. Quanto maior o número de transaminases, maior será a lesão
hepática. A via de transmissão é parenteral, devido ao uso de drogas injetáveis, esterilização inadequada,
reutilização de agulhas e perfurocortantes e transfusão sanguínea. Além disso, pode acontecer transmissão
vertical, sexual e ocupacional (devido à profissão)
Conforme o tempo passa, o vírus sofre mutações, então é necessário atualizar os testes, para captar qualquer
tipo e não deixar de realizar um diagnóstico positivo. Testes como o ELISA contém vários anticorpos para
captar vírus que sofreram mutação, para conter a probabilidade de falsos negativos. A biotina presente em
alguns polivitamínicos e remédios dermatológicos pode interferir no resultados desses exames
O teste do HCV é recomendado para:
1. Usuário de drogas ilícitas Injetáveis
2. Quem recebeu fatores de coagulação (até 1987)
3. Quem recebeu hemocomponentes ou órgãos (antes de 1992)
4. Submetidos à hemodiálise
5. Doentes hepáticos
RECOMENDAÇÃO PÓS-EXPOSIÇÃO: Testar a fonte de
contaminação para HCV → Testar a pessoa exposta → Anti-HCV e ALT
(imediato ou 4-6 meses) → HCV-RNA em 4-6 semanas → Confirmar
com Anti-HCV
Após os testes, encaminhar paciente para serviço médico
especializado para avaliação e seguimento
EVOLUÇÃO
NORMAL: Viremia aumenta muito devido à cronificação, normalizando após 10-12 semanas. Há aumento das
transaminases (10- 12 semanas normaliza), presença de Anti-HCV (queda de carga viral e concentração das
transaminases)
CRÔNICA: A transaminase apresenta uma queda após 1-12 semanas, porém não desaparece, ela oscila. A
biologia molecular detecta carga viral mesmo após o Anti-HCV. Aumento da transaminase e oscilação +
presença de RNA HCV e HCV core do vírus. Quando TGO> TGP há fibrose e cirrose hepática, que pode evoluir
para carcinoma hepatocelular e falência hepática
TESTES LABORATORIAIS : ELISA, MEIA, quimioluminescência, aglutinação de partículas de gelatina, imuno
Blot e testes rápidos
METODOLOGIA DOS TESTES LABORATORIAIS – HCV ELISA
1ª Geração – NS4
2ª Geração – Core+NS3+NS4
3ª Geração – Core+NS3+NS4+NS5 → MELHOR
4ª Geração – Variantes virais da NS3 (+3ªG)
ELISA ANTI-HVC → reagente → biologia molecular – PCR → positivo → fazer o PCR genotipagem
ELISA ANTI-HVC → reagente → IMUNOBLOT → 3 respostas:
negativo ou indeterminado (fazer confirmação com biologia
molecular – PCR) ou positivo (fazer PCR genotipagem)
ELISA-ROCHE pode ser afetado pela presença de BIOTINA
(VITAMINA B7) que pode interferir na metodologia, se
ligando ao antígeno ou anticorpo, dando falso
positivo/negativo

AULA 01/09: DIABETES

Grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido a defeito na secreção de insulina, na
sua ação, ou ambos. A hiperglicemia crônica está associada a longo prazo com dano, disfunção e falência de
diversos órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos

CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DOS DISTÚRBIOS DA GLICEMIA

I. Diabetes mellitus tipo 1
a) Mediado por processo imune
b) Idiopático
II. Diabetes mellitus tipo 2
III. Outros tipos específicos: defeitos genéticos na função da célula , defeitos genéticos na ação da insulina,
doenças do pâncreas exócrino, endocrinopatias, induzido por drogas e produtos químicos, infecções e formas
incomuns de diabetes auto-imune e sindromes genéticas associadas com diabetes
IV. Diabetes mellitus gestacional

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
DM TIPO 1 DM TIPO 2
• Predomínio em idade < 20 anos • Predomínio em idade > 40 anos
• Deficiência absoluta de insulina • Deficiência relativa + resistência à insulina
(destruição auto-imune) • Indivíduo geralmente obeso, sedentário e
• Indivíduo magro Sintomas: polidipsia, hipertenso
poliúria, polifagia e emagrecimento • Início insidioso, às vezes assintomático ou por
• Descompensação tipo cetoacidose complicações crônicas
• Herança associada ao sist. HLA • Descompensação tipo coma hiperosmolar
• Herança poligênica
DIABETES MELLITUS TIPO 1
A auto-imunidade, na maioria das vezes, pode ser detectada ao diagnóstico, pela presença de auto-anticorpos
(anti-célula , antiinsulina, antiGAD). Indivíduos sem anticorpos: forma “idiopática”
80% dos casos: antes dos 30 anos de idade; caracteriza-se pela tendência à cetose
Segunda doença crônica mais freqüente na infância
Menos de 10% dos casos de diabetes

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Tipo mais comum de DM
Distúrbios característicos: secreção deficiente de insulina e/ou
resistência insulínica
Fatores etiopatogênicos: genéticos e ambientais (obesidade)
BASE GENÉTICA PARA O DM TIPO 2
Risco numa irmandade
• Irmão de gêmeo idêntico afetado: 100% de risco de
desenvolver DM tipo 2
• Demais irmãos não-gêmeos: 30-40%
Herança da resistência à insulina
• Agregação familiar (índios Pima) - codominante
• Nível de insulinemia de jejum (200 famílias) - herança
autossômica recessiva
SÍNDROME METABÓLICA DE RESISTÊNCIA A INSULINA
Obesidade (abdominal), intolerância a glicose, hipertensão arterial,
aumento de triglicerídeos e diminuição do HDL, AVC, doença
coronariana, aneurismas, insuficiência vascular periférica
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DO DM TIPO 2
• Distribuição universal
• Prevalência variável nas populações e grupos étnicos
• Relacionado à industrialização e ao estilo de vida ocidental
• Incidência crescente especialmente em países em
desenvolvimento

DIABETES MELLITUS PROBLEMA DE SAÚDE PÚBLICA

Grande prevalência (epidemia)
Considerável morbidade - frequentes complicações agudas e crônicas
Altos custos: controle metabólico + tratamento das complicações
Incapacitações e encurtamento de vida útil: cegueira, amputações, IRC (primeira causa de cegueira adquirida,
primeira causa de ingresso a programas de diálise no primeiro mundo e entre as 3 causas mais freqüentes na
América Latina, importante determinante de amputações de membros inferiores. Entre os principais fatores
de risco cardiovascular)
Mortalidade prematura