Monitoramento Terapêutica de Fármacos

Tem por objetivo garantir efeito biológico de modo reprodutível, sem alcançar níveis
tóxicos. Como o metabolismo de cada paciente pode afetar os parâmetros farmacocinéticos,
consequentemente afetando a farmacoterapia. Essa variabilidade pode ser interindividual ou
intraindividual, ocorrendo em qualquer etapa (absorção, distribuição, metabolização ou
excreção). Diante disso, há necessidade de monitoração de valores como biodisponibilidade,
volume de distribuição, concentração plasmática e clearance real in vivo, viabilizando assim
adaptar a terapia individual. O ideal é manter a concentração do fármaco na margem
terapêutica (entre concentração mínima e máxima), muito embora mesmo esses valores
podem variar entre populações em função do:

- Peso corporal; afeta volume de distribuição do fármaco e tempo de meia-vida, em alguns

caso variando também ligação a proteínas plasmáticas, metabolismo e excreção.

- Idade; neonatos e idosos tem teor de água, clearance, metabolismo, teor de proteínas
plasmáticas diferentes em comparação ao indivíduo adulto, afetando meia-vida do fármaco.

- Gravidez; pacientes alteram peso corporal, débito cardíaco, conteúdo de albumina, teor de
tecido adiposo, fluxo renal, entre outros parâmetro, afetando Vd e clearance, variando t 1/2.

- Fatores Genéticos; incluem os polimorfismos nas enzimas associadas a metabolização,

afetando clearance e excreção, assim como meia-vida.

- Fatores Patológicos; essencialmente doenças renais, hepáticas e/ou cardiovasculares, além

de doenças da tireóide, anemia e queimadura.

- Interações Medicamentosas; podem competir pela absorção oral, alterar ligação à

proteínas plasmáticas, inibição/indução enzimática ou alterações na secreção tubular
(farmacocinética), além de alterações farmacodinâmicas, como antagonistas ou sinergistas.

Monitoramento Terapêutico consiste em acompanhar concentração plasmática do fármaco

no organismo para determinar prescrição e dose administrada, sendo realizada em
laboratório. Visa otimizar emprego de fármacos (evitar subdose ou dose tóxica), individualizar
terapia, garantir adesão e identificar possíveis interações medicamentosas. Idealmente
deveria ser monitorado concentração no local de ação, mas há correlação entre concentração
plasmática e a concentração no local de ação. Geralmente essa análise só é realizada no caso
de fármacos com margem terapêutica estreita, em que há correlação dose-concentração-
resposta, uma vez que é uma análise complexa e demorada. Segue sequência amostragem -
análise do perfil PK - modelagem compartimental -ajuste de dose, buscando otimizar dose de
intervalo de dose.

Há diversas abordagens para MT clínico:

- Empírico define dose a partir das concentrações obtida e desejada;

- Individual demanda gráfico Tempo x Concentração;

- Bayesiana se baseia em valores médios populacionais e dos valores individuais;

- Populacionais usa normogramas populacionais, valores patológicos e individuais

 Tempo de coleta, falta de indicação clínica, momento de administração, interrupção de
tratamento, falta de tratamento de amostra ou inespecificidade do métodos de quanitificação
podem alterar monitoramento da farmacoterapia.
 Doenças Renais e Hepáticas

O quadro de disfunção renal inclui não apenas comorbidades diretamente relacionadas com
o rim como também patologias associadas, com infecção urinária e diabetes ou mesmo caso
de hemodiálise. Ela pode interferir em diversas etapas farmacocinéticas da terapia:

- Absorção: aumento da Tmax (altera metabolismo de primeira passagem);

- Distribuição: altera teor de ligação a proteínas plasmáticas, afetando do VD;

- Metabolização: gera acúmulo de metabólitos e pode afetar metabolização não renal;

- Eliminação;

A estimativa da função renal do paciente é mediante velocidade de filtração glomerular

usando marcadores exógenos (inulina) ou endógenos (creatinida – equação de Cockcroft-Gault
ou MDRD). Um marcador ideal deve ser unicamente eliminado por filtração glomerular (nem
secretado, nem reabsorvida), sem rota extra-renal (entero-hepática), precisa, rápida, simples e
barata. Estimativa pela creatinina pode ser:

Direta – determinação da quantidade plasmática e a eliminada na urina durante 24h

ClCr = ΔU/ΔT / Cmédia

Indireta – ou método de CockCroft-Gault, é uma estimativa baseada na idade, peso, sexo e

concentração da creatinida sérica. Mais tendecioso e pode falhar em população grávida, obesa
ou com doença hepática.
 Outra alternativa é o método indireto da modificação da dieta (MDRD):

Quanto à interpretação dos valores:

O clearance renal está diretamente associado ao clearance da creatinina, mas não são
iguais. Fármacos foram agrupados em três grupos a partir dessa relação, padrão A (alta
relação), B ou C (baixa relação, excreção por outras vias). Redução do Ke renal afeta clearance,
aumentando t1/2.

Quantas as estratégias adotadas para compensar regime posológico é redução da dose por
intervalo ou aumento do intervalo entre doses, dependendo do fármaco e suas características
farmacocinéticas.
 Doença Hepática

Assim como o quadro renal, pode alterar cenário farmacocinético do fármaco, muito embora
seja menos significativo que o anterior. Patologias como cirrose, hepatite aguda e icterícia são
exemplos de condições que podem alterar, tendo em vista que podem variar fluxo hepático,
massa e função hepatocelular, concentração de bilirrubina (aumentar) ou albumina. Por
consequência o Vd e Clearance podem ser alterados (+), uma vez que LPP aumenta teor de
fármaco livre, muito embora um aumento proporcional nesses parâmetros manteria t1/2.

- Absorção: redução do tempo de esvaziamento gástrico, uma vez que há menor secreção
de peptídeos GI. Aumenta biodisponibilidade de fármacos com alta extração renal.

- Distribuição: ascite aumenta Vd, redução da albumina e aumento da bilirrubina

reduz/desloca LPP, aumentando Vd e Cl.

- Metabolismo; redução do Kehep e Clhep, acumulando fármaco no corpo.

Correção do quadro semelhantemente por ajuste de dose ou do intervalo de dose.

Estadiamento de cirrose hepática é realizado pelo Score de Child-Pugh, levando em
consideração teor de bilirrubina, albumina, tempo de protrombina, encefalopatia e ascite,
classificando em 3 diferentes classes (A, B, C). Diferentes rotas de metabolização (outros CYP),
teor de extração hepática e alta variabilidade das enzimas hepáticas são fontes comuns de erro
 Aminoglicosídeos e Vancomicina

Inclue gentamicina, estreptomicina, neomicina, tobramicina, amicacina e netilmicina,

afetando síntese proteica de bactérias (bacilos aeróbios gram-negativos). Há pouca atividade
frente à bactérias anaeróbia. Resistência associada pode ocorrer por efluxo, modificação do
ribossomo alvo, inativação enzimática do antibiótico ou mesmo por absorção diminuída do
fármaco.

De modo geral são hidrossolúveis, pouca absorção via TGI, logo administração intravenosa
ou intramuscular (30-90min para C max). Baixa metabolização, eliminação por filtração
glomerular, t’/2 de 2-3h, excreção total apenas em 20-30 dias. Apresenta sinergismo com beta-
lactâmicos e pode ocasionar ototoxicidade, nefrotoxicidade ou até paralisia muscular com a
administração simultânea com alguns fármacos. O Vd e consequentemente o t 1/2 podem variar
com o paciente, dose depende da altura, peso e sexo do paciente.

Homem 50 + 0,9 (altura cm – 150)

Mulher 45 + 0,9 (altura cm – 150)

ou usa-se peso ajustado quando o peso total é 120% do que o peso ideal

PCA = PCI + 0,4 (PCT – PCI) peso corporal ajustado, ideal ou total

O Vd geral dessa classe está em torno de 0,25 l/kg, mas calcula-se diferente quando o
paciente é sobrepeso:

Vd = 0,25 . PCA + Excesso de Fluido (ascite, edema)

Outra forma de realizar ajuste de dose é usando Índice Pk/Pd uma vez que essa classe é
concentração dependente (e não tempo dependente), logo a concentração máxima quem
determina se a dose está correta. O recomendado é uma dose única diária. O ajuste é pela
realização de nomograma (adm 7mg/kg e coleta 10h-12h após). O cálculo pode também ser
realizado a partir de dados da depuração de creatinina.

A Vancominina, por sua vez, é um antibiótico glicopeptídeo, agindo por inibição da síntese à
parede celular (age frente a bactérias Gram-positivas). Envolve alguns efeitos adversos, como
rush cutâneo, nefro e ototoxicidade. Baixa absorção oral, administração geralmente
intravenosa. Vd populacional é de 0,7 L/kg, mas pode-se realizar ajusta de acordo com idade e
peso, não atravessando BHE. LPP 50%, t 1/2 5-11h, excreção essencialmente urinária (80-90%
inalterada). Pelo Índice PK-PD é tempo-dependente, logo ASC e tempo em que concentração
se mantem acima do CIM que são essenciais para cálculos de ajuste de dose. Administração
normalmente 2 vezes ou dia 15-20mg/kg IV a cada 12h ou 500-2000mg a cada 6h, dose inicial
a partir do peso atual. Dose diferenciada para crianças ou idosos.
 Anticonvulsivantes e Digitálicos

Epilepsia é uma condição fruto de uma redução da modulação inibitória neuronal (menor
atividade gabaérgica), prolongando despolarização, ativação dos canais de Na e Ca e
consequente maior permanência do Glutamato no foco epiléptico. A convulsão em si pode ser
classificada como parcial/focal ou generalizada. Tratamento variado:

- Fenitoína: eficaz contra todos os tipos de convulsão parcial ou total, exceto crise de
ausência. Não é sedativa e não deprime SNC. Baixa hidrossolubilidade, alta, porém lenta
absorção oral, alto LPP, rápida distribuição. Cinética não linear (sem correlação proporcional
dose-concentração). Interações com ácido valpróico (desloca LPP e reduz metabolização,
intensificando ação), carbamazepina (aumenta metabolismo) e fenobarbital (indução
enzimática).

LD = Vd (Cpss – Cpreal) / f (biodisponibilidade) . % do ativo no sal

f = 1, % = 92%, Cpss = 10-20 mg/L, Vd = 0,65 L/kg do paciente

MD = Vmax . Cpss / (Km + Cpss)

Km = 4 mg/L , Vmax = 7 mg/kg/dia, Cpss = 10-20 ug/mL

Correção ou caso haja duas amostras clínicas dose-concentração ou usando fórmula para
calcular Vmax considerando Km populacional (4mg/L), dose e concentração inicial, logo depois
usando a fórmula com Cpss desejada.

- Carbamazepina: eficaz contra todos os tipos de convulsão parcial ou total, exceto crise de
ausência. Possui efeito antidiurético, lenta absorção oral e variável (alto desvio padrão), gera
metabólito também ativo, sendo (auto)indutor enzimático (de si própria também). Interação
com fenobarbital, fenitoína e valproato (induzem metabolização), reduzindo concentração
plasmática do valproato, teratogênico, hepato e nefrotóxico.
 - Ácido Valpróico: amplo mecanismo de ação, sendo usado em todas crises convulsivas,
assim como crise de ausência. Absorção oral 100%, alta LPP 90%, inibe metabolismo fenitoína
e fenobarbital, elevada penetração BHE, desloca interação de fármacos com albumina. Pode
gerar efeito de sedação, uma vez que interfere com SNC.

Os fármacos glicosídeos digitálicos são de origem natural, destaque à digoxina. Usada para
insuficiência cardíaca por aumentar influxo de cálcio no tecido cardíaco ao inibir bomba de
sódio.