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ARTIGO DE REVISO 221

Interaes medicamentosas: inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, inibidores diretos da renina
Carolina C. Gonzaga1, Oswaldo Passarelli Jr.1, Celso Amodeo2

Drugs interactions: angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II-receptor antagonists, renin inhibitors

RESUMO

ABSTRACT

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs) so em geral bem tolerados, sendo a tosse seca e hipercalemia os principais efeitos colaterais relatados. Nessas situaes, a substituio do IECA por um bloqueador do receptor da angiotensina (BRA) pode ser uma opo. Efeito clssico dos IECAs a diminuio da taxa de filtrao glomerular, que pode piorar a funo renal, mais frequente em pacientes com desidratao, insuficincia cardaca, em uso de anti-inflamatrios e com doena renal prvia. Em funo da possibilidade de hipercalemia com o uso do IECA, BRA e/ou alisquireno, caso haja algum fator de risco, como idade avanada, desidratao, insuficincia renal, diabetes e administrao concomitante de poupadores de potssio e/ou anti-inflamatrios, ateno especial deve ser dada dieta, quando o consumo de potssio deve ser reduzido. A administrao simultnea do IECA ou BRA, com diurtico, ou com antagonista do canal de clcio, promove efeito anti-hipertensivo sinrgico. A associao de BRA com IECA promove maior efeito antiproteinrico do que com cada droga isoladamente. O uso de enemas em conjunto com diurticos, IECAs, BRAs e anti-inflamatrios no hormonais pode aumentar o risco de insuficincia renal aguda causada pelo fosfato. A coadministrao de amlodipina, valsartan, ramipril, hidroclorotiazida e atenolol demonstra sinergismo anti-hipertensivo, sem interao medicamentosa relevante. O alisquireno apresenta associao tolervel e segura

Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) are usually well tolerated; cough and hyperkalemia are the most frequently reported adverse reactions. In such cases, the replacement of the ACEi for an ARB are recommended ACEi may impair renal function, more frequently in patients with dehydration, congestive heart failure, renal dysfunction, and taking anti-inflammatory drugs. Prescription of ACEi, ARB, and/or aliskiren increases the risk of hypercalemia, and when there are risk factors associated as old age, dehydration, renal dysfunction, diabetes, and use of potassiumsparing diuretics and/or anti-inflammatory drugs, the intake of potassium must be decreased. Co-administration of ACEi or ARB, with diuretics, or with calcium channel blockers, results in a synergic anti-hypertensive effect. The association between ARB and ACEi improves proteinuria. Enemas associated to diuretics, ACEi, ARB, and anti-inflammatory drugs may increase the risk of acute renal insufficiency due to phosphate. Co-administration of amlodipine, valsartan, ramipril, hydrochlorothiazide, and atenolol demonstrates synergic anti-hypertensive effect, without relevant drug interaction. Aliskiren represents a safety association when used with ACEi or ARB, however, when prescribed with furosemide, may require increased dose of diuretic. On the other hand, if the patient has volume or sodium depletion, the association of aliskiren with diuretics may cause hypotension.

Recebido: 3/3/2009 Aceito: 17/5/2009

1 Mdico(a) da Seo de Hipertenso Arterial e Nefrologia do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. 2 Chefe da Seo de Hipertenso Arterial e Nefrologia do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Correspondncia para: Carolina C. Gonzaga. Seo de Hipertenso Arterial e Nefrologia do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Rua Dr. Dante Pazzanese, 500 Ibirapuera 04012-909 So Paulo, SP. Telefone: (11) 5085-6144/Fax: (11) 5085-6206. E-mails: camodeo@terra.com.br; carolinadcg@yahoo.com.br; passarellijr@superig.com.br

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quando administrado com IECA ou BRA, porm, quando em combinao com a furosemida, promove interao que pode requerer o aumento da dose do diurtico. Por outro lado, em paciente que tenha depleo acentuada de volume ou de sdio, a associao de alisquireno com diurticos pode provocar hipotenso sintomtica.
PALAVRAS-CHAVE

KEywORDS

Drug interactions, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II-receptor antagonists, renin inhibitors.

Interaes medicamentosas, inibidores da enzima conversora da angiotensina, inibidores dos receptores da angiotensina, inibidores da renina.

INTRODUO
Considera-se uma interao medicamentosa quando a administrao de frmacos promove respostas diferentes no organismo do que aquelas dos frmacos administrados isoladamente. Convencionalmente, essas interaes podem ser farmacocinticas, quando afetam o processo de absoro, distribuio, metabolizao, ou excreo. Uma forma comum de alterao farmacocintica a influncia sobre o processo de metabolizao dos frmacos, que pode induzir a modificaes na sua concentrao na corrente sangunea. As alteraes farmacodinmicas ocorrem quando o efeito de um frmaco muda em seu local de ao devido interao com outro frmaco, induzindo, dessa maneira, aumento ou reduo da atividade farmacolgica de um dos medicamentos.

INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA

O desenvolvimento dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs) comeou com a descoberta de um fator potencializador da bradicinina2,3 e, posteriormente, demonstrou-se que esse novo grupo de substncias inibia tambm a converso enzimtica da angiotensina I em angiotensina II3,4. Os IECAs so em geral bem tolerados, sendo a tosse seca o principal efeito colateral relatado3,6. Geralmente requer suspenso do IECA, que pode ser trocado por um bloqueador do receptor da angiotensina (BRA), quando indicado. Efeito clssico dos IECAs a piora da funo renal, mais frequente em pacientes com desidratao, insuficincia cardaca, em uso de anti-inflamatrios e com doena micro e/ou macrovascular renal5,7. O mecanismo associado a diminuio do fluxo aferente da artria renal, levando a uma reduo temporria na filtrao glomerular, aumentando a produo local de angiotensina II. Em resposta, ocorre constrio da arterola eferente, restabelecendo a presso hidrosttica no leito capilar glomerular mais proximal.

Em 2% a 3% dos casos, podem ocorrer erupes cutneas e pruridos3. Esses efeitos desaparecem aps interrupo do tratamento com o IECA ou, em casos leves, espontaneamente. Outro efeito mais raro (0,1% a 0,2%)3,5,8, porm potencialmente grave, o edema angioneurtico. Outros efeitos colaterais menos comuns incluem reduo discreta da hemoglobina3, alteraes no paladar, leucopenia e angioedema intestinal. Bloqueando a formao de angiotensina II, os IECAs reduzem a secreo de aldosterona3. Devido possibilidade de hipercalemia, caso haja algum fator de risco, como desidratao, insuficincia renal crnica, diabetes, administrao concomitante de poupadores de potssio e pacientes idosos, ateno especial deve ser dada dieta, quando o consumo de potssio deve ser reduzido9. Os IECAs podem associar-se a efeitos teratognicos graves, sendo proscrito seu uso na gravidez.

interaes medicamentosas dos iecas

H relato de que pacientes em tratamento diurtico podem apresentar hipotenso aps a primeira dose de um IECA3,5,10. O uso concomitante de diurticos poupadores de potssio (espironolactona, amilorida, triantereno, eplerenone) e IECAs pode induzir hipercalemia, especialmente se no houver outro diurtico prescrito (de ala ou tiazdico), em idosos, em diabticos e em pacientes com insuficincia renal3,5. Agentes anti-inflamatrios no hormonais podem, tambm, favorecer o desenvolvimento de hipercalemia, em associao com IECA, em consequncia de deteriorao da funo renal. Tambm so responsveis por atenuar os efeitos anti-hipertensivos dos IECAs, por interferir na sntese das prostaglandinas3,11. A probenecida reduz a excreo renal do captopril e aumenta sua concentrao plasmtica. Por outro lado, o cido acetilsaliclico e os anticidos podem diminuir ou abolir a eficcia anti-hipertensiva do captopril11.

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A associao com alopurinol aos IECAs pode aumentar a frequncia de reaes de hipersensibilidade, como a sndrome de Stevens-Johnson, artralgia, febre e anafilaxia9,11. H maior risco de intoxicao digitlica pela ao do IECA em potencializar o efeito da digoxina3. Tem sido observada possvel reduo dos efeitos dos IECAs quando usados em associao com o cido acetilsaliclico, em decorrncia de o bloqueio da ciclooxigenase endotelial reduzir a produo de prostaglandinas, bem como a sntese de prostaglandinas renais3. Apesar de os dados serem contraditrios, recomenda-se administrao do cido acetilsaliclico em baixas doses quando possvel, minimizando tambm o risco de efeitos colaterais. O uso concomitante dos IECAs com enemas utilizados na preparao para procedimentos no trato gastrointestinal pode aumentar o risco de nefropatia aguda pelo fosfato, que, apesar de raro, leva o paciente dilise, tipicamente entre dois e cinco meses aps sua utilizao9. Muitos frmacos psicotrpicos e com ao no sistema nervoso central (ansiolticos, sedativos, hipnticos, antidepressivos, antipsicticos, opioides, lcool, relaxantes musculares) possuem efeitos hipotensores, especialmente durante o incio da terapia e titulao da dose9. Os IECAs podem elevar a concentrao plasmtica de ltio, a qual deve ser monitorizada mais estreitamente quando ambos so usados concomitantemente9,11.

ieca em comBinao com outros agentes anti-Hipertensivos

A administrao simultnea de um diurtico e um IECA promove efeito anti-hipertensivo sinrgico, mais intenso, particularmente em indivduos com maior sensibilidade ao sal5. A depleo de sdio causada pelo diurtico ao ativar o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) causaria uma mudana na presso arterial que passaria a depender mais da angiotensina II, situao em que os IECAs tm maior poder anti-hipertensivo. Os betabloqueadores tambm tm sido administrados conjuntamente aos IECAs5. O aumento na atividade da renina plasmtica que geralmente ocorre na administrao dos IECAs pode ser diminudo com o uso de betabloqueadores. O uso concomitante de IECA e antagonistas dos canais de clcio (ACC) mostra ao sinrgica em diminuio da presso arterial e ainda til em reduzir o edema causado pelos ACC5. Apesar do benefcio do uso isolado de IECA ou BRA na hipertenso arterial, a associao de ambos ainda necessita de maiores evidncias cientficas que sustentem seu uso para hipertensos sem doena renal proteinrica associada.

estimular a atividade plasmtica da renina. Sendo assim, um no respondedor ao BRA poder se tornar um respondedor em funo dessa maior estimulao do SRAA. A presso arterial se torna mais sensvel depleo de volume induzida pelo diurtico. Cerca de 25% dos hipertensos tm nveis de renina e angiotensina aumentados, com consequente maior resposta ao antagonismo AT1. Alm disso, os BRAs atenuam os efeitos metablicos adversos dos diurticos sobre o metabolismo glicdico, lipdico, hipocalemia e hiperuricemia (losartan). Combinando-se um BRA com um IECA, o bloqueio do SRAA poder ser mais completo. Durante o bloqueio da enzima de converso, h formao de angiotensina II por meio de vias outras de substratos peptdicos alternativos. Essas vias alternativas podem ser upregulated durante o bloqueio crnico com o IECA, explicando, assim, o fenmeno de escape. Com o BRA, a atividade da angiotensina II estar bloqueada independentemente da via que a formou. O efeito benfico da bradicinina aps o uso do IECA ser tambm preservado com o BRA. A associao de BRA com IECA diminui a proteinria em nefropatia diabtica e no diabtica12. Essas duas classes de frmacos inibem a vasoconstrio das arterolas glomerulares aferente e eferente, com maior intensidade na arterola eferente. Alm desse efeito sobre as arterolas glomerulares, tanto o IECA quanto o BRA inibem a proliferao de clulas inflamatrias e a fibrose na regio tbulo-intersticial. A combinao de um BRA com um IECA est associada com um maior efeito antiproteinrico que com cada droga isoladamente. No estudo ONTARGET13, o uso combinado de telmisartan com ramipril diminuiu a proteinria, mas aumentou o risco de insuficincia renal terminal. Entretanto, uma anlise mais pormenorizada dos resultados mostrou que o efeito de piora na funo renal se deveu a casos de insuficincia renal aguda e no crnica14. Os casos de insuficincia renal aguda foram principalmente devido a infeco, hemorragias e acidentes. Nos casos de insuficincia renal crnica, como acontece nas nefropatias hipertensivas e/ou diabticas, no houve piora da evoluo.

interaes dos antagonistas do receptor at1 da angiotensina ii

com alimentos

BLOqUEADORES DOS RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II (BRA)

interao com outros frmacos
A combinao de um BRA com um diurtico aumenta a eficcia do bloqueio sobre o receptor AT1 devido ao fato de o diurtico

Ingesto moderada a alta de potssio, especialmente com substitutos do sal que contenham potssio, podem levar hipercalemia em pacientes sob o uso de BRAs. Os BRAs podem produzir aumento no potssio srico por meio da inibio na secreo de aldosterona induzida pela angiotensina II. Pacientes com diabetes, insuficincia cardaca e/ou renal esto sob maior risco de desenvolver hipercalemia. O suco de uva pode influir na converso do losartan em seu metablito ativo E317415. O provvel mecanismo a inibio do metabolismo do CYP450 3A4 em sua primeira passagem pela

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parede intestinal por certas substncias presentes no suco de uva. O significado clnico dessa observao ainda desconhecido e pode depender da sensibilidade de cada paciente. Portanto, recomendado que, naqueles pacientes que consomem suco de uva em maior frequncia e quantidade, a eficcia do losartan seja verificada mais de perto. O uso de Fleet Enema (bifosfato sdico/fosfato sdico) em conjunto com frmacos que interferem com a perfuso e funo renal, como os diurticos, IECAs, BRAs e anti-inflamatrios no hormonais, pode aumentar o risco de uma insuficincia renal aguda causada pelo fosfato16,17. Essa nefropatia por fosfato rara e apresenta-se como insuficincia renal aguda com pouca proteinria. A bipsia renal consistente com nefrocalcinose e inclui aguda e/ou crnica injria tbulo-intersticial com deposio de cristais de fosfato de clcio nos tbulos distais e ductos coletores. Nos casos relatados, a insuficincia renal foi diagnosticada entre dois e cinco meses aps uma colonoscopia. Esses casos resultaram em perda permanente da funo renal, sendo que em alguns houve a necessidade da entrada do paciente em programa crnico de dilise. Em concluso, pode-se evidenciar que os BRAs so medicamentos eficazes na hipertenso arterial e apresentam um perfil de segurana melhor do que outras classes de anti-hipertensivos, uma vez que produzem menos efeitos colaterais. Vrias diretrizes de hipertenso reconhecem que a hipertenso frequentemente coexiste com outras morbidades, como insuficincia cardaca, insuficincia renal, diabetes, hipertrofia ventricular e alteraes cerebrovasculares, nas quais o uso dos BRAs mostrou benefcio no controle da presso e na melhora dessas comorbidades.

INIBIDORES DA RENINA
Os inibidores da renina representam a mais nova classe de antihipertensivos introduzida como parte do arsenal teraputico. Pelo fato de reduzirem a presso arterial com a mesma potncia dos frmacos existentes, se faz necessrio verificar sua interao medicamentosa, j que a grande maioria dos pacientes hipertensos necessita fazer uso de combinaes medicamentosas para ter sua meta pressrica atingida. No momento, o nico representante dessa classe o alisquireno, que, ao ser administrado com uma refeio rica em gorduras, tem sua absoro diminuda, porm sem relevncia clnica. Um nmero expressivo de frmacos metabolizado pelas isoenzimas do citocromo P450. Estudos realizados in vitro no mostraram interaes relevantes com o alisquireno, o que sugere um baixo potencial de interao significativa com os frmacos que interagem com essas isoenzimas18. Estudos realizados em coadministrao com amlodipina, valsartan, ramipril, hidroclorotiazida e atenolol demonstraram um sinergismo na potncia anti-hipertensiva, sem demonstrar uma

interao medicamentosa que tivesse qualquer efeito deletrio que aumentasse efeitos adversos19. Em estudos realizados em humanos normotensos saudveis, a administrao concomitante do alisquireno na posologia de 300 mg, com a hidroclorotiazida, aumentou a incidncia de tonturas, em comparao com a utilizao de ambos os frmacos de forma isolada, que foi interpretado devido potencializao de um efeito anti-hipertensivo, pois naqueles pacientes em que a presso arterial no reduziu no ocorreram tonturas. Em relao sua associao com a amlodipina, houve, alm do sinergismo na potncia anti-hipertensiva, uma atenuao do principal efeito adverso dessa classe de frmaco, que o edema. A administrao concomitante com outro antagonista dos canais de clcio, o verapamil, aumentou os nveis plasmticos do alisquireno. O alisquireno apresenta uma associao tolervel e segura quando administrado com outros frmacos que atuem no SRAA. Estudos realizados em associao de alisquireno 300 mg com o valsartan na posologia de 320 mg e o ramipril na posologia de 10 mg demonstraram um sinergismo na potncia anti-hipertensiva sem se associar a eventos adversos adicionais18. A concentrao da renina significantemente maior com a associao do alisquireno com o valsartan quando comparada com a obtida isoladamente com cada um desses frmacos. Em relao atividade plasmtica da renina, estima-se que, em indivduos normais com uma dieta de sdio normal (150 mmol/dia), seja menor que 7 ng/ml/h. Com a administrao do alisquireno, ela reduzida e, quando este associado ao antagonista da angiotensina II, ocorre uma intensificao dessa reduo18. O nvel plasmtico da aldosterona em indivduos normais de 2 a 14 ng/dl na vigncia de uma dieta normal em sdio. Ocorre uma reduo dos nveis plasmticos da aldosterona com a administrao tanto do valsartan como do alisquireno, reduo esta que aumentada quando ambos os frmacos so administrados concomitantemente18. Quando administrado em combinao com a furosemida, o alisquireno promoveu reduo da AUC (rea sob a curva de concentrao do frmaco) e da Cmax (pico plasmtico de concentrao) do diurtico respectivamente em 28% e 49%. Por esse motivo, recomenda-se que, quando administrados associados, diante de uma situao clnica com sobrecarga de volume, haja uma monitorizao da posologia da furosemida pela possibilidade de sua subutilizao. Em pacientes que tenham depleo acentuada de volume ou de sdio, a associao de alisquireno com diurticos pode provocar uma hipotenso sintomtica. A hipercalemia um dos efeitos adversos de frmacos que atuam no SRAA. Estudos que verificaram o efeito do alisquireno sobre o nvel plasmtico do potssio demonstraram uma frequncia de hipercalemia (> 5,5 mEq/L) baixa, similar do

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placebo (1,1%), porm em pacientes diabticos a utilizao do alisquireno associado a inibidor da enzima conversora aumentou a hipercalemia em cinco vezes e pode ser potencializada com o uso concomitante de diurticos poupadores de potssio19. A utilizao do alisquireno com a espironolactona precisa ser monitorizada em relao funo renal e hipercalemia, especialmente em pacientes diabticos. A utilizao concomitante da atorvastatina com o alisquireno aumentou em indivduos saudveis a concentrao plasmtica do alisquireno em aproximadamente 50% e diminuiu a da atorvastatina em cerca de 25%20. A administrao do alisquireno com a ciclosporina no recomendada pelo fato de estudos pr-clnicos terem demonstrado aumento da concentrao plasmtica do alisquireno em 2,5 vezes21.

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