Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.

com

Miopatia associada à atorvastatina-ezetimiba

Terapia combinada
Linda A. Weffald, Pharm.D., e Lynn A. Flach, Pharm.D.

Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (estatinas)

desempenham um papel proeminente no tratamento da dislipidemia. No geral, as
estatinas são bem toleradas, com baixa ocorrência de efeitos adversos. Foram
relatadas reações mais graves às estatinas, embora sejam raras (por exemplo,
rabdomiólise 0,3–13,5 casos/milhão de prescrições de estatinas). A terapia
combinada para tratar a dislipidemia tornou-se comum em muitos pacientes; no
entanto, também pode aumentar o risco de efeitos adversos graves. Relatamos o
caso de um paciente que apresentou dor muscular e níveis elevados de creatina
quinase 16 dias após a adição de ezetimiba à terapia com atorvastatina para
hipercolesterolemia. Doze dias após a interrupção da ezetimiba, a dor muscular
desapareceu e o nível sérico de creatina quinase voltou aos valores basais. Este
relato de caso levanta questões relacionadas à segurança da terapia combinada de
atorvastatina e ezetimiba em altas doses e sugere que cautela e monitoramento
cuidadoso podem ser necessários.
Palavras-chave:atorvastatina, ezetimiba, estatinas,
miopatia. (Farmacoterapia 2007;27(2):309–311)

Os benefícios da redução dos níveis lipídicos estão bem
estabelecidos na literatura médica. A redução dos níveis de
colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) pode
reduzir resultados adversos para a saúde cardiovascular (por
exemplo, infarto do miocárdio não fatal, doença
coronariana, acidente vascular cerebral, morte). Como as
diretrizes de tratamento exigem níveis mais baixos de LDL
em pacientes com doenças cardiovasculares,1, 2
a terapia combinada para tratar a dislipidemia tornou-se
comum em muitos pacientes para atingir os níveis
desejados de LDL.
A ezetimiba é o primeiro membro de uma nova classe
de agentes redutores do colesterol, conhecidos como
inibidores da absorção do colesterol. Em ensaios clínicos
publicados, mais pacientes que receberam terapia
combinada (ezetimiba mais um inibidor da 3-hidroxi-3-
metilglutaril coenzima A redutase [estatina]) atingiram
suas metas de LDL em comparação com aqueles que
receberam estatinas isoladamente. No geral, a ezetimiba
Da Kaiser Permanente, Denver, Colorado (Dr. Weffald); e o
Serviço de Farmácia, Centro Médico do Departamento de
Assuntos de Veteranos, Denver, Colorado (Dr. Flach).
Encaminhe as solicitações de reimpressão para Linda A. Weffald,
Pharm.D., Kaiser Permanente, East Denver Medical Offices, 10400
East Alameda Avenue, Denver, CO 80247; e-mail: linda.a.
weffald@kp.org .
pareceu ser bem tolerado em combinação
com estatinas nestes estudos de curto prazo.3
A ezetimiba foi aprovada pela Food and Drug
Administration dos Estados Unidos em 25 de outubro de
2002, e o rótulo não relatou nenhum evento adverso
hepático ou muscular comum, como observado com
outros medicamentos para baixar o colesterol. Em março
de 2005, a seção de reações adversas na bula do produto
foi alterada para incluir relatos de mialgia, aumento dos
níveis de creatina quinase, elevações nos níveis de
transaminases hepáticas, hepatite, trombocitopenia e,
muito raramente, miopatia ou rabdomiólise. Além disso,
as estatinas foram adicionadas à seção de interações
medicamentosas nas seções de farmacologia clínica e
precauções.4
Até onde sabemos, foram relatados apenas alguns
casos de miopatia após adição de ezetimiba à terapia
com estatinas.5–7Descrevemos um paciente que
desenvolveu miopatia (sintomas musculares com
aumento dos níveis de creatina quinase) enquanto
recebia terapia combinada de atorvastatina e
ezetimiba em altas doses.
Relato de caso
Um homem de 67 anos procurou seu médico com
310 FARMACOTERAPIA Volume 27, Número 2, 2007
queixas de cólicas recentes nas coxas e alguma dor
na panturrilha esquerda. Seu histórico médico era
significativo para dislipidemia, diabetes mellitus
tipo 2, hipertensão, doença arterial coronariana,
tremor essencial e insuficiência cardíaca crônica.
Seu regime de exercícios estava estável. Dezesseis
dias antes da apresentação, iniciou
hidroclorotiazida 12,5 mg/dia para hipertensão e
ezetimiba 10 mg/dia para dislipidemia combinada.
O restante do seu regime medicamentoso
permaneceu estável por pelo menos 12 meses e
consistia em atorvastatina 80 mg/dia, atenolol 50
mg/dia, lisinopril 40 mg duas vezes/dia,
rosiglitazona 4 mg duas vezes/dia, cloreto de
potássio 20 mEq/dia, primidona 25 mg em dias
alternados, cianocobalamina 1000 µg/dia, insulina
NPH 55 U pela manhã e 10 U ao deitar e insulina
regular 5 U no café da manhã e no jantar. Ele não
tomou outras vitaminas, medicamentos de venda
livre, produtos fitoterápicos ou suplementos
dietéticos. Negava qualquer doença recente e não
tinha histórico de tabagismo ou abuso de álcool. A
paciente fazia uso de atorvastatina 80 mg/dia há
aproximadamente 4 anos, sem queixas.
Os valores laboratoriais do paciente antes de
iniciar ezetimiba e hidroclorotiazida eram
colesterol total 184 mg/dl (normal 135–200 mg/
dl), LDL 110 mg/dl (0–100 mg/dl), colesterol de
lipoproteína de alta densidade 39 mg/dl ( 40–60
mg/dl), triglicerídeos 176 mg/dl (< 150 mg/dl),
creatinina sérica 0,9 mg/dl (0,6–1,3 mg/dl),
creatina quinase 146 U/L (21–150 U/L) , alanina
aminotransferase 28 U/L (20–65 U/L) e potássio
sérico 4,7 mEq/L (3,5–5,1 mEq/L).
Nesta visita, os níveis de creatina quinase e potássio
do paciente estavam elevados em 1.784 U/L e 5,3 mEq/L,
respectivamente. Os níveis de transaminases hepáticas
estavam dentro dos limites normais. Outros valores
laboratoriais séricos (por exemplo, creatinina) não foram
obtidos. O paciente foi orientado a suspender a
ezetimiba e a hidroclorotiazida.
Aproximadamente 12 dias depois, o nível sérico de
creatina quinase do paciente retornou aos valores basais
em 129 U/L, assim como o potássio sérico em 4,3 mEq/L.
Seu nível de creatinina sérica estava normal em 0,9 mg/
dl.
Discussão
Estudos datados de 1980 a 2005 foram identificados
no banco de dados MEDLINE usando os seguintes
termos de cabeçalho de assuntos médicos: atorvastatina,
ezetimiba, estatinas, miopatia e efeitos adversos ou
toxicidade. As citações em cada artigo identificado
também foram examinadas. Numerosos estudos foram
identificaram que avaliaram o efeito da ezetimiba
combinada com estatinas. Nestes ensaios clínicos de curto
prazo, não foi observada diferença na miotoxicidade entre a
monoterapia com ezetimiba e o placebo. Além disso, os
ensaios clínicos não encontraram risco aumentado de
miopatia quando a ezetimiba foi combinada com uma
estatina versus terapia com estatina isoladamente. Estes
ensaios, no entanto, compararam apenas a terapia com
estatinas em baixas doses com a ezetimiba.5–7
A segurança e tolerabilidade a longo prazo da
coadministração de ezetimiba mais atorvastatina foram
comparadas com a monoterapia com atorvastatina em
um estudo recente envolvendo 246 pacientes.8Após a
conclusão de um estudo de 12 semanas, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, comparando
ezetimiba 10 mg, atorvastatina 10, 20, 40 ou 80 mg,
ezetimiba mais atorvastatina 10, 20, 40 ou 80 mg, ou
placebo, os pacientes foram inscritos em uma extensão
de 12 meses, com reatribuição para ezetimiba 10 mg
duplo-cego ou placebo correspondente coadministrado
diariamente com atorvastatina 10 mg em rótulo aberto.
Os grupos de combinação ezetimiba-atorvastatina e
atorvastatina em monoterapia foram semelhantes no
que diz respeito à frequência de todos os efeitos
adversos, efeitos adversos relacionados ao tratamento e
descontinuações devido a efeitos adversos ou efeitos
adversos relacionados ao tratamento. Não foram
observados casos clinicamente significativos de miopatia
ou rabdomiólise em nenhum dos grupos durante o
estudo de extensão; entretanto, deve-se notar
novamente que a combinação foi com ezetimiba e
atorvastatina em dose baixa 10 mg/dia.
Um estudo de 14 semanas com 621 pacientes com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica comparou
a eficácia e segurança de ezetimiba 10 mg mais
atorvastatina 10, 20, 40 mg com atorvastatina 10, 20,
40, 80 mg como monoterapia.9
A população consistia principalmente de homens
caucasianos na casa dos cinquenta anos. Nenhum caso de
rabdomiólise foi relatado em nenhum dos grupos, e as
frequências relatadas de mialgia, dor musculoesquelética e
elevações nos resultados dos testes de função hepática
foram semelhantes.
A segurança da ezetimiba com terapia com estatinas
tem sido questionada na literatura. Recentemente, uma
carta publicada noAnais de Medicina Interna relataram
dois casos de suspeita de miopatia que ocorreram logo
após a adição de ezetimiba.5
Um paciente estava recebendo atorvastatina 80
mg e o outro fluvastatina 80 mg. Um autor que
respondeu a esta carta relatou ter observado
uma experiência semelhante.6Outros dois casos
de miopatia associados à ezetimiba foram
relatados.7 Um caso envolveu monoterapia com
ezetimiba em uma mulher que tinha dores musculares
 MIOPATIA ASSOCIADA À ATORVASTATINA-EZETIMIBEWeffald e Flach
na apresentação e níveis elevados de creatina quinase
em duas ocasiões, uma vez enquanto tomava 10 mg de
ezetimiba e novamente enquanto recebia uma nova
dose de 5 mg após um período de washout. No segundo
caso, um homem estava recebendo 40 mg de
atorvastatina quando foi adicionado 10 mg de ezetimiba;
Dois meses depois, ele apresentou dores musculares e
nível elevado de creatina quinase na apresentação.7
A possibilidade de a hidroclorotiazida causar
sintomas em nosso paciente deve ser considerada,
uma vez que a hidroclorotiazida foi iniciada
concomitantemente com a ezetimiba. Em busca na
literatura, foi encontrado relato de caso de mialgias
ocorrendo em paciente tratado com hidroclorotiazida.
10Um homem afro-americano de 57 anos com
hipertensão que foi tratado com terapia com
hidroclorotiazida e metildopa foi hospitalizado com
mialgias difusas graves e calafrios. Seus sintomas
pioraram progressivamente nos meses anteriores. O
exame físico, os sinais vitais e os valores laboratoriais
estavam normais. As mialgias desapareceram 2 dias
após a descontinuação da hidroclorotiazida. A
reinstituição da hidroclorotiazida foi seguida por um
início agudo de dor extremamente intensa em todo o
corpo do paciente. A substituição da terapia com
hidroclorotiazida pela furosemida não trouxe
recorrência do quadro. Nosso paciente começou a
receber hidroclorotiazida e ezetimiba
concomitantemente, o que resultou em elevação dos
níveis de creatina quinase com dor muscular. Não
encontramos nenhum relato na literatura (incluindo
este relato de caso) que mostrasse causalidade entre
a terapia com hidroclorotiazida e níveis elevados de
creatina quinase. Portanto, não acreditamos que os
sinais e sintomas do nosso paciente tenham sido
resultado da terapia com hidroclorotiazida.
Nosso paciente desenvolveu miopatia enquanto
recebia ezetimiba com terapia combinada de
atorvastatina em altas doses. O início desta reação
ocorreu aproximadamente 16 dias após a exposição à
combinação. Não é possível estabelecer a causalidade
da miopatia com a terapia combinada de
ezetimibeatorvastatina em nosso paciente, pois ele
não foi re-desafiado. Após a descontinuação da
ezetimiba e da hidroclorotiazida, os sintomas do
paciente desapareceram lentamente e ele tolerou a
monoterapia com atorvastatina sem
311
reação semelhante. Portanto, acreditamos que os sintomas
do nosso paciente tiveram uma possível associação com a
terapia combinada ezetimiba-atorvastatina.
Conclusão
Existem dados insuficientes para tirar conclusões
sobre a segurança da terapia combinada de
atorvastatina e ezetimiba em altas doses. Até que isto
possa ser mais explorado, os profissionais de saúde
devem estar cientes dos efeitos adversos potencialmente
graves, como miopatia, ao prescrever a terapia
combinada de ezetimibeatorvastatina. Seleção cuidadosa
dos pacientes, monitoramento e educação são
necessários para evitar o uso desta combinação em
pacientes de alto risco. Em geral, recomendamos evitar
esta combinação em pacientes com alto risco de
miopatia devido às estatinas (ou seja, pacientes com
insuficiência hepática ou renal, infecções graves ou
diabetes e pacientes frágeis ou idosos).
Referências
1.McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR.
Conclusões finais e recomendações da força-tarefa de avaliação
de segurança de estatinas da associação lipídica nacional. Am J
Cardiol 2006;97[suppl]:C89–94.
2.Painel de especialistas em detecção, avaliação e tratamento de
colesterol elevado no sangue em adultos.Resumo executivo do terceiro
relatório do painel de especialistas do programa nacional de educação
sobre colesterol (NCEP) sobre detecção, avaliação e tratamento de
colesterol elevado no sangue em adultos (painel de tratamento de adultos
III). JAMA 2001;285:2486–97.
3.Merck/Schering-Plough Farmacêutica.Informações sobre o produto
Zetia (ezetimiba). Kenilworth, NJ; 2006.
4.Administração de Alimentos e Medicamentos. Drogas@FDA. Disponível em http://
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Acessado em 19 de
maio de 2006.
5.Fux R, Mörike K, Gundel U, Hartmann R, Gleiter CH.
Ezetimiba e miopatia associada a estatinas [carta]. Ann
Intern Med 2004;140:671–2.
6.Phillips PS.Ezetimiba e miopatia associada a estatinas
[comentário]. Ann Intern Med 2004;141:649.
7.Simard C, Poitier P.Miopatia associada à ezetimiba em
monoterapia e em terapia combinada com inibidor da 3-
hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase. Can J Cardiol
2006;22:141–4.
8.Ballantyne CM, Lipka LJ, Sager PT.Perfil de segurança e
tolerabilidade a longo prazo da terapia concomitante com
ezetimiba e atorvastatina em pacientes com
hipercolesterolemia primária. 58:653–8.
9.Stein E, Stender S, Mata P, et al.Atingir metas de lipoproteínas em
pacientes de alto risco com hipercolesterolemia grave: eficácia e
segurança da ezetimiba coadministrada com atorvastatina. Am Heart
J 2004;148:447–55.
10.Kavi NG, Mengel CE.Hidroclorotiazida e mialgias [carta]. Ann
Intern Med 1988;109:84.