06/05/2020 Evolocumab

Aust Prescr . 2016 out; 39 (5): 180–182. PMCID: PMC5079792

Publicado online em 1 de outubro de 2016. PMID: 27789931
Doi: 10.18773 / austprescr.2016.078

Evolocumab
Nota de direitos autorais

Indicação aprovada: hipercolesterolemia

Repatha (Amgen)

seringas ou canetas pré-cheias contendo 140 mg / mL

Manual do Medicamento Australiano, seção 6.5

A enzima proproteína convertase subtilisina / cexina tipo 9 (PCSK9) reduz o número de receptores
disponíveis para ligação ao colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Os inibidores dessa
enzima aumentam o número de receptores. Isso resulta em mais colesterol LDL sendo removido da
circulação. 1 , 2 O evolocumab é um inibidor da PCSK9 que foi aprovado para o tratamento da
hipercolesterolemia, incluindo hipercolesterolemia familiar.

O medicamento é um anticorpo monoclonal que se liga ao PCSK9. Deve ser administrado por injeção
subcutânea e pode ser injetado a cada duas semanas ou uma vez por mês. O regime mensal exige que
várias injeções sejam administradas simultaneamente.

Após a injeção, leva de 3 a 4 dias para atingir o pico de concentração sérica. Um estado estacionário é
alcançado após cerca de 12 semanas de tratamento. A meia-vida efetiva é de 11 a 17 dias. Como o
evolocumab é um anticorpo, ele é eliminado como outras proteínas. As estatinas aumentam sua
depuração, mas não são necessários ajustes de dose. Embora o evolocumab não tenha sido estudado em
pacientes com comprometimento grave, ele pode ser usado por pacientes com comprometimento
hepático ou renal.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

Pacientes com mutações em seus receptores de LDL têm concentrações muito altas de colesterol LDL
e, portanto, um risco aumentado de doença cardiovascular. O estudo TESLA Parte B randomizou 33
pacientes para adicionar evolocumab e 17 pacientes para adicionar placebo à terapia de redução de
lipídios. No início do estudo, a concentração média de LDL-colesterol era de 9 mmol / L. Após 12
semanas de injeção de evolocumab 420 mg por mês, essa concentração caiu 23,1%, enquanto houve
um aumento de 7,9% no grupo placebo. Houve também uma redução significativa na apolipoproteína
B. 3

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica

O estudo RUTHERFORD-2 randomizou 331 pacientes que apresentaram hipercolesterolemia familiar
heterozigótica com concentrações de LDL-colesterol de pelo menos 2,6 mmol / L, apesar da terapia
hipolipemiante. Dois grupos de 110 pacientes injetaram evolocumabe 420 mg mensalmente ou 140 mg
a cada duas semanas, enquanto 109 pacientes injetaram um placebo. Após 12 semanas, a concentração
de colesterol LDL diminuiu de uma média de 4,0 mmol / L para 1,8 mmol / L com injeções mensais e
de 4,2 mmol / L para 1,7 mmol / L com injeções duas vezes por semana. As concentrações
permaneceram praticamente inalteradas com o placebo. Ambos os regimes de evolocumabe também
foram associados a reduções significativas na apolipoproteína B e triglicerídeos. 4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5079792/ 1/4
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Hipercolesterolemia primária
A maioria dos pacientes que necessitam de tratamento medicamentoso para aumentar o colesterol
receberá uma estatina. Em alguns casos, este tratamento não alcançará a concentração alvo para o
colesterol. Os pacientes podem receber um medicamento adicional, como a ezetimiba. O estudo
LAPLACE-2 analisou a adição de evolocumabe ou ezetimiba ao tratamento com estatina. Este estudo
usou evolocumabe 140 mg a cada duas semanas ou 420 mg mensalmente. Ele também usou três
estatinas diferentes em doses diferentes, de modo que os 2067 pacientes foram randomizados para 24
grupos de tratamento diferentes. No início do estudo, os pacientes apresentavam concentração de LDL-
colesterol em torno de 2,82 mmol / L. Após 12 semanas, isso reduziu para aproximadamente 1,28
mmol / L em pacientes que tomaram evolocumabe com atorvastatina 10 mg. A combinação de 80 mg
de evolocumab e atorvastatina reduziu a concentração para aproximadamente 0,93 mmol / L. Um
desfecho primário foi a alteração percentual média no colesterol LDL desde o início das semanas 10 e
12 do estudo. Para o evolocumab, essas reduções foram de 59 a 66% com doses moderadas ou altas de
estatinas. Essas alterações foram maiores do que aquelas observadas nos grupos ezetimiba. Combinada
com atorvastatina, a ezetimiba reduziu o colesterol LDL em aproximadamente 17 a 24%. O
evolocumab também reduziu as concentrações de apolipoproteína B e triglicerídeos.5

O estudo DESCARTES investigou o tratamento com evolocumab ao longo de um ano. Havia 905
pacientes que tinham uma concentração de LDL-colesterol acima de 1,94 mmol / L, apesar da terapia
para baixar os lipídios. Os pacientes foram alocados para serem tratados apenas com dieta,
atorvastatina 10 mg, atorvastatina 80 mg ou atorvastatina 80 mg mais ezetimiba. Dentro de cada um
desses grupos, os pacientes receberam evolocumabe 420 mg mensalmente ou um placebo. Após 52
semanas, o colesterol LDL médio caiu de 2,69 mmol / L, em todos os grupos, para 1,32 mmol / L com
evolocumab, mas permaneceu praticamente inalterado nos grupos placebo. A maior variação
percentual (61,6%) ocorreu no grupo tratado com evolocumabe e atorvastatina 10 mg, além da dieta. O
tratamento com evolocumabe também foi associado a reduções na apolipoproteína B e triglicerídeos. 6

O estudo MENDEL-2 avaliou 615 pacientes que não estavam tomando estatina. Esses pacientes
apresentaram concentrações de LDL-colesterol em torno de 3,7 mmol / L. Eles foram randomizados
para tomar evolocumabe, ezetimiba ou placebo. Após 12 semanas, os pacientes que injetaram
evolocumabe a cada duas semanas reduziram sua concentração de LDL-colesterol em 57%, em
comparação com uma redução de 17,8% com ezetimiba. Os valores correspondentes para tratamento
mensal foram de 56,1% e 18,6%. Houve pouca mudança nos grupos de placebo. 7

O evolocumab também foi investigado em pacientes com intolerância à estatina nos estudos
controlados por placebo GAUSS. 8 O estudo GAUSS-2 envolveu 307 pacientes que foram incapazes
de tolerar pelo menos duas estatinas. Eles foram randomizados para tomar ezetimiba diariamente,
evolocumabe 140 mg a cada duas semanas ou evolocumabe 420 mg mensalmente. No início do estudo,
a concentração média de colesterol LDL era de aproximadamente 5 mmol / L. Após 12 semanas, houve
redução de 53% a 56% com evolocumabe e 15% a 18% com ezetimiba.

Segurança
No momento da sua aprovação na Austrália, o evolocumab havia sido tomado por 5710 pacientes em
ensaios clínicos. Houve oito mortes por causas cardiovasculares em comparação com três no grupo
controle. No estudo de um ano, dois pacientes que tomaram evolocumabe morreram. Eventos adversos
levaram a 2,2% a interromper o tratamento em comparação com 1% do grupo controle. Os efeitos
adversos comuns que ocorreram com mais frequência com o evolocumabe incluíram infecções
respiratórias superiores, influenza, dor nas costas, mialgia, hipertensão e eritema nos locais de injeção.
Elevações de creatina quinase também foram mais frequentes do que no grupo controle. 6

Injetar um anticorpo pode causar reações alérgicas. Um pequeno número (0,1%) de pacientes
desenvolveu anticorpos para o evolocumab.

Não houve estudos de interação medicamentosa. Os efeitos do evolocumab na gravidez e lactação

humanas são desconhecidos.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5079792/ 2/4
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Discussão
Não há dúvida de que o evolocumab reduz o colesterol LDL em uma série de indicações (ver tabela de
resumo). No entanto, esse é um resultado substituto e os benefícios do medicamento nos resultados
clínicos ainda estão sendo estudados. Houve poucas mortes nos ensaios clínicos, mas a proporção
devido a causas cardiovasculares foi maior com o evolocumabe do que nos grupos controle (0,14% vs
0,10%). Uma meta-análise dos inibidores da PCSK9 sugere que a taxa de mortalidade cardiovascular
para a classe é de 0,19% em comparação com 0,33% sem tratamento. No entanto, essa redução na
mortalidade cardiovascular não é estatisticamente significativa. 9

Os pacientes que concluíram os ensaios clínicos de evolocumab poderiam participar dos estudos de
extensão OSLER. Nestes estudos abertos, 2976 doentes tomaram evolocumab e 1489 tomaram
terapêutica padrão. Após um acompanhamento médio de 11,1 meses, 29 pacientes que tomaram
evolocumabe tiveram um evento cardiovascular em comparação com 31 no grupo controle. A diferença
nas taxas de eventos (0,95% vs 2,18%) foi estatisticamente significante. 10

Mesa
Exemplos de ensaios de eficácia do evolocumab

Indicação Tentativas Duração Redução percentual no colesterol

LDL no final do estudo
Evolocumab 420 mg mensalmente Evolocumab 140 mg a cada duas semanas
Hipercolesterolemia familiar TESLA Parte 12 23% -
homozigótica B3 semanas
Hipercolesterolemia familiar RUTHERFORD- 12 56% 61%
heterozigótica 24 semanas
Hipercolesterolemia em pacientes em LAPLACE-25 12 52-59% 59-66%
uso de estatinas semanas
Pacientes intolerantes a pelo menos GAUSS-29 12 53% 56%
duas estatinas semanas

A segurança a longo prazo da turma também precisa de mais estudos. Isso incluirá o monitoramento de
quaisquer efeitos no metabolismo da glicose e na função neurocognitiva. Durante um período de um
ano, eventos neurocognitivos foram relatados em 0,6% dos pacientes que tomaram evolocumabe e
0,2% do grupo controle.

Quando o tratamento medicamentoso é indicado para hipercolesterolemia, há muito mais evidências

para apoiar o tratamento com estatinas. As injeções de evolocumabe serão, portanto, reservadas a
pacientes que não toleram estatinas e quando as concentrações de LDL-colesterol permanecem
significativamente elevadas, apesar do tratamento. 2

<graphic> austprescr-39-180-g1 </graphic> forneceu o AusPAR

Notas de rodapé
O escore de transparência é explicado em 'Novos medicamentos: transparência', Aust Prescr 2014; 37: 27.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5079792/ 4/4