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SUMÁRIO
1. Introdução...................................................................................................................... 3
2. Fisiologia da coagulação.............................................................................................. 4
3. Farmacoterapia............................................................................................................. 6
Anticoagulação via parenteral...................................................................................... 7
Anticoagulação via oral............................................................................................... 10
Rivaroxabana e apixabana.......................................................................................... 10
Referências ...................................................................................................................... 14
1. INTRODUÇÃO
Os anticoagulantes são uma classe de medicamento que atua na inibição dos
fatores de coagulação (ex.: heparina) ou na interferência na sua síntese desses fa-
tores (ex.: antagonistas de vitamina K). Juntos com os trombolíticos e antiagregan-
tes, as três classes de fármacos são empregados no tratamento de disfunções da
homeostasia.
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normalizado (INR), auxiliando a manutenção entre o poder terapêutico desse fárma-
co e seu efeito adverso principal: sangramento.
Os valores de referências, respectivos de cada exame, são:
• TP: 10 e 13 segundos;
• INR/RNI: 0,8 a 1. No entanto, em caso de pacientes com alguma patologia ho-
meostática em uso de anticoagulantes orais, consideramos como valor de refe-
rência entre 2 e 3.
2. FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO
Após um traumatismo físico, o sistema vascular ativa um processo fisiológico por
meio de uma série de interações complexas entre plaquetas, células endoteliais e a
cascata de coagulação. O resultado disso culmina na hemostasia, com objetivo de
minimizar a perda sanguínea resultante de tal agressão.
Dentre as fases dessa hemostasia, numa ordem cronológica, temos: 1) adesão
plaquetária na superfície subendotelial exposta; 2) ativação plaquetária, liberando
mediadores químicos para o início da agregação; 3) aglutinação plaquetária, onde
mais plaquetas são reunidas para se agregarem em um tampão plaquetário; 4) for-
mação do coagulo; e 5) fibrinólise, onde há ativação da via fibrinolítica, limitando
o crescimento do coágulo e dissolvendo a rede de fibrina à medida que ocorre a
cicatrização.
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Os anticoagulantes atuam na etapa 4, em que há a formação do coágulo sanguí-
neo. Esse processo de coagulação, que gera a trombina, ocorre por meio de 2 vias
interrelacionadas, se envolvendo em uma cascata de reações enzimáticas por inú-
meras ativações de fatores plasmáticos. São elas:
• Via intrínseca: É iniciada pela ativação do fator de coagulação XII (XII → XIIa),
que ativa o fator XI (XI → XIa). Assim, o XIa ativa o fator IX (IX → IXa), sendo
UMA das enzimas necessárias para ativação do fator de coagulação X (X →
Xa);
• Via extrínseca: Se inicia com a ativação do fator de coagulação VII (VII → VIIa)
pelo fator tecidual do endotélio, também conhecido como tromboplastina, libe-
rado no sangue após a lesão vascular. Dessa forma, o fator VIIa, assim como o
IXa, ativa o fator de coagulação X.
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3. FARMACOTERAPIA
A via de administração dos anticoagulantes pode ser oral ou parenteral (intraveno-
so ou subcutâneo) a depender do fármaco. A primeira possui efeito mais lento que a
segunda, por conta da maior biodisponibilidade dessa administração parenteral.
Como já foi apresentado, a principal complicação da anticoagulação é o sangra-
mento e devemos avaliar se a eficácia do tratamento é mais benéfica que o malefício
desse efeito colateral.
Assim, foi criado um critério para estratificarmos o risco de ocorrer esses even-
tos, chamado de escore CHA2DS2-VASc ou de Birmingham 2009 (atualização
do CHADS2). Esse escore está descrito na tabela abaixo:
C Insuficiência cardíaca 1
H Hipertensão 1
A2 Idade ≥ 75 anos 2
D Diabetes mellitus 1
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Admite-se como paciente de:
Alto risco (2 pontos ou mais): Devemos fazer anticoagulação plena no pacien-
te;
Risco intermediário (1 ponto): Avaliamos se optamos por uma anticoagulação
plena ou antiagregação no paciente;
Baixo risco (0 pontos): Realizamos a antiagregação ou nada.
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• Mecanismo de ação: Ao se ligarem com a ATIII, inativam, predominantemente,
o fator Xa, se ligando menos à trombina. Após a ligação com a ATIII, há uma
alteração conformacional na HBPM que ajuda na catálise de inúmeras outras
ATIII;
• Farmacocinética: São administradas via SC, tendo ativação máxima após 4 h
da injeção. Por conta da previsibilidade do efeito anticoagulante, a monitoriza-
ção dos valores de coagulação não é necessária, sendo o teste preconizado
à dosagem dos níveis de anti-Xa. Por conta da redução na sua conformação,
quando comparada com a HNF, há uma redução na ligação dela a proteínas
plasmáticas, tendo uma meia-vida de 3 a 12 horas. Diferente da HNF, ela não
possui antídoto para reversão rápida de sua ação.
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(TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP) em paciente com síndrome coronariana
aguda (SCA) ou pós-cirurgia (ficar muito tempo acamado) e com arritmia, como fibri-
lação atrial (FA).
Seus principais efeitos adversos são: sangramento (pode ser controlado inter-
rompendo o tratamento ou usando sulfato de protamina, o infundindo lentamente),
trombocitopenia (deve ser interrompido se for acentuada) e osteoporose (tratamento
prolongado). Vale lembrar que esses efeitos são mais potentes em pacientes com
HNF que HBPM.
Heparinas são contraindicadas em pacientes com: hipersensibilidade à heparina;
lactantes; distúrbio de coagulação; alcoolismo; neurocirurgias recentes no cérebro
ou medula; procedimentos cirúrgicos oftálmicos.
Argatrobana
Esse anticoagulante é um inibidor direto de trombina, sendo usado na prevenção
de trombose em pacientes com trombocitopenia induzida por heparina (TIH) e em
pacientes que serão submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP). Ao ser
optado esse tratamento, devemos monitorar o TTPa, hemoglobina e hematócrito do
paciente.
Ele é biotransformado por via hepática, podendo ser usado em pacientes com
disfunção renal por seus metabólitos não serem nefrotóxicos. No entanto, deve ser
usado com cautela nos pacientes com insuficiência hepática.
Possui meia-vida de 39 a 51 minutos.
Como todo anticoagulante, seu efeito adverso principal é o sangramento.
Bivalirudina e desirudina
São análogos à hirudina, um inibidor da trombina derivado da saliva de sangues-
suga. Assim, atuam como inibidores reversíveis diretos seletivos das trombinas,
agindo tanto nos centros catalíticos dessas enzimas livres, como naquelas ligadas
ao coágulos. Por inibirem a trombina, acabam aumentando o TTPa, sendo recomen-
dado sua monitorização. São administrados por via IV.
A bivalirudina é uma alternativa à heparina em pacientes que são submetidos: à
ICP, que tem risco ou podem desenvolver TIH; à angioplastia, tendo histórico de an-
gina instável. Geralmente, tem meia-vida de 25 minutos, necessitando de ajuste em
dosagem se o paciente apresentar disfunção renal.
Já a desirudina é indicada como prevenção de TVP em pacientes acamados após
cirurgia de substituição de bacia.
O efeito adverso principal desses inibidores direto de trombina é o sangramento.
Fondaparinux
Esse anticoagulante é um inibidor seletivo do fator Xa. Ao se ligar a ATIII, o
fondaparinux potencializa a inibição natural do fator Xa pela ATIII. É usado como
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tratamento de TVP e TEP, além de servir como profilaxia de trombose venosa em pa-
cientes acamados após cirurgias ortopédicas e abdominais.
É administrado por via SC e tem farmacocinética previsível e, por isso, não neces-
sita de monitorização de mesma magnitude que a HNF. Possui meia-vida de 17-21
horas e é eliminada, praticamente inalterado, por via urinária.
Seus efeitos adversos são: sangramento e trombocitopenia (menos acentuada
que a causada pela heparina). Não existe antídoto para fondaparinux.
É contraindicado em pacientes submetidos a punção lombar ou cirurgia de medu-
la espinhal.
Dabigratana
Esse anticoagulante consiste num inibidor direto de trombina de ação lenta, au-
mentando a velocidade na ação inibitória da ATIII na trombina livre e na ligada ao
coágulo.
Seu uso terapêutico é recomendado na profilaxia de AVE e tromboembolismo nos
pacientes com fibrilação atrial não valvar. É uma alternativa à enoxaparina na profila-
xia de trombose em cirurgia ortopédicas por possuir farmacocinética previsível, não
precisando de monitorização.
É administrado por via oral e é bastante hidrolisado, sendo necessário ser ingerido
com cápsulas para evitar redução na potência desse fármaco. É bastante absorvido
pelo trato GI e em pH ácido (o uso de inibidor de bomba de próton pode reduzir sua
absorção), na sua forma pró-fármaco (etexilato de dabigatrana), não havendo intera-
ção com alimentos. Sua ação tem início após 2 horas e meia-vida de 12 a 17 horas.
Sua eliminação é, predominantemente, pelo rim.
Seus efeitos adversos consistem em: hemorragia; dispepsia; dor abdominal; eso-
fagite. Deve-se evitar interrupção abrupta de sua terapia.
Já suas contraindicações são mais relevantes: pacientes com válvulas cardíacas
prostéticas mecânicas (C.I. absoluta) ou bioprostéticas (C.I. relativa). Deve-se ter
cautela com seu uso, principalmente em pacientes com insuficiência renal, pois há,
neles, um maior risco de sangramento.
Rivaroxabana e apixabana
Ambos anticoagulantes são inibidores do fator Xa, se ligando ao centro ativo des-
sa enzima e impedindo a conversão de protrombina em trombina. Da mesma forma
que dabigatrana, para eles não há exigência de uso de monitoramento.
O rivaroxabano é recomendado para a profilaxia tromboembólica (TEP, TVP e
AVE) em pacientes com fibrilação atrial não valvar. É bem absorvido pelo trato GI,
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principalmente quando há ingestão de alimento, se ligando facilmente à proteína
plasmática, sendo biotransformado por via hepática, formando metabólitos inativos
que serão eliminados pela urina e fezes. Cerca de 1/3 do medicamento original é ex-
cretado via urinária.
O apixabano é indicado como profilaxia de AVE na fibrilação atrial não valvar.
Também é bem absorvido pela mucosa gastrointestinal, sendo metabolizado no fíga-
do. 27% do fármaco original é excretado por via renal.
O efeito adverso principal desses inibidores direto de trombina é o sangramento.
Assim, se o paciente possuir disfunção renal, pode haver prolongamento da hemorra-
gia (menor eliminação renal do fármaco). Não há antídotos para ambos.
Por fim, sua contraindicação consiste em pacientes com disfunção renal grave,
apresentando clearence de creatina < 15 mL/min.
Varfarina
A varfarina consiste no antagonista de vitamina K mais difundido, clinicamente,
quando comparado com outros anticoagulantes cumarínicos.
Deve ser administrada juntamente com monitoramento das funções hemostáti-
cas, tendo o INR como padrão, por conta de seu índice terapêutico estreito. Sendo
assim, o objetivo de seu tratamento é manter, para a maioria dos pacientes, um INR
entre 2 e 3. Com exceção dos pacientes que possuam válvulas mecânicas, em que
seu INR deve estar entre 2,5 e 3,5.
Ela é indicada: na prevenção e no tratamento de TVP e TEP; na prevenção de AVE
em paciente com/sem FA e/ou válvulas cardíacas prostéticas; na deficiência de pro-
teína C e S; na síndrome antifosfolipídica; na profilaxia de TVP após procedimentos
cirúrgicos ortopédicos ou ginecológicos.
O mecanismo de ação desse antagonista consiste na inibição da enzima que re-
duz a vitamina K em cofator necessário para produção dos fatores de coagulação.
Essa enzima é conhecida como vitamina K-epóxido-redutase. Sendo assim, após
essa vitamina sofrer a oxidação durante a produção do resíduo de γ-carboxiglutami-
la, a varfarina inibe a redução, produzindo menos vitamina K reduzida para formação
de mais fatores de coagulação.
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A redução da vitamina K é feita pela vitamina K-epóxido-redutase com um
auxílio de NADPH. Assim, essas duas estruturas, ao encontrarem a vitamina K
epóxido, reduzem essa molécula lipossolúvel, oferecendo novamente esse co-
fator como substrato para a formação de mais fatore de coagulação.
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MAPA MENTAL
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REFERÊNCIAS
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