Alanis Belmonte Bergmann – ATM 26

Capacidade que os seres humanos apresentam em manter o sangue no estado fluido e livre de coágulos
nos vasos normais e formar rapidamente um tampão localizado nos vasos lesionados.

Distúrbios da hemostasia resultam em formação de um coágulo indesejado ou distúrbio de sangramento.

ETAPAS:

1. Vasoconstrição.
2. Adesão, ativação e agregação plaquetária: formação do tampão hemostático – hemostasia primária.
3. Coagulação sanguínea – hemostasia secundária.
4. Fibrinólise.

RESPOSTA PLAQUETÁRIA:

O traumatismo físico ao sistema vascular, como uma punção ou um corte, inicia

uma série complexa de interações entre plaquetas, células endoteliais e a cascata
da coagulação.

 Liberação de mediadores químicos sintetizados pelas células endoteliais.

 Ação da trombina, tromboxano e colágeno.

FORMAÇÃO DO COÁGULO HEMOSTÁTICO:

Quando o endotélio está lesado, as plaquetas são ativadas e aderem na superfície

subendotelial.

A membrana da plaqueta contém também receptores que podem fixar trombina,

tromboxanos e colágeno exposto, que são ativados pelo colágeno do tecido
conectivo subjacente.

A estimulação local da cascata de coagulação pelos fatores teciduais liberados dos tecidos lesados e pelos mediadores
da superfície das plaquetas resulta na formação de trombina (fator IIA), que catalisa hidrólise de fibrinogênio em
fibrina.

A plasmina limita o crescimento do coágulo e dissolve a rede de fibrina à medida que ocorre a cicatrização.
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HEMOSTASIA PRIMÁRIA – ADESÃO E AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA:

Objetiva formar um tampão plaquetário que estabiliza rapidamente a lesão vascular.

 Adesão, reação de liberação dos

grânulos e agregação e consolidação.

HEMOSTASIA SECUNDÁRIA – CASCATA DE COAGULAÇÃO:

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FIBRINÓLISE: processo de digestão
da fibrina pela protease específica de
fibrina (plasmina).

REGULAÇÃO DA HEMOSTASIA:

A hemostasia deve limitar-se ao local da lesão e o tamanho do tampão hemostático não deve obstruir a luz do vaso.

Endotélio que circunda a área lesada libera:

 Prostaciclinas: vasodilatação e inibição da agregação plaquetária.

 Antitrombina III: inibidores enzimáticos; inativa a trombina e outros fatores de coagulação.
 Proteínas C e S: inativam fatores de coagulação.
 Inibidor da via do fator tecidual: inibe a cascata de coagulação.
 Ativador de plasminogênio (fibrinólise).

PATOGENIA DA TROMBOSE:

3 principais fatores que predispõe a formação do trombo: lesão endotelial, hipercoagulabilidade e fluxo sanguíneo
anormal – tríade de Virchow.

DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA:

Trombose é a formação de um coágulo indesejado dentro dos vasos sanguíneos, sendo a anormalidade mais comum
da hemostasia.

DISTÚRBIOS TROMBÓTICOS:

 IAM.
 Trombose venosa profunda (TVP).
 Embolia pulmonar (EP).
 Acidente vascular.

DISTÚRBIOS DE SANGRAMENTO:

 Hemofilia.
 Deficiência de vitamina K.

Trombo é um coágulo que adere a uma parede vascular, já êmbolo é um coágulo intravascular que flutua no sangue.

 Impedir e/ou reverter a formação do trombo.

 Anticoagulantes, antiagregantes plaquetários – prevenção da formação de trombos.
 Trombolíticos/fibrinolíticos – intervenção de tratamento dos trombos já formados.
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A inibição da função plaquetária constitui uma estratégia

profilática e terapêutica útil contra o infarto do miocárdio
e o acidente vascular encefálico, causados por trombose
em artérias coronárias e cerebrais.

CLASSES DE FÁRMACOS:

 Inibidores de cicloxigenase (COX).

 Inibidores de fosfodiesterase.
 Inibidores da via do receptor ADP.
 Antagonistas da GPIIb-IIIa.

INIBIDORES DA COX:

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:

 Inibe a síntese de TX A2 através do bloqueio da COX-1 (reação de acetilação irreversível).

 TX A2 liberado pelas plaquetas causa aglutinação plaquetária.
 Tratamento profilático da isquemia cerebral e infarto, diminuição da mortalidade em pacientes pré e pós
infartados.
 Inibição irreversível da COX – duração por toda a vida da plaqueta (7 – 10 dias).
 A administração repetida do AAS tem efeito acumulativo na função das plaquetas.
 Dose recomendada de 50 a 325 mg: aspirina infantil; doses mais elevadas: sangramentos (GI).

INIBIDORES DA VIA DO RECEPTOR P2Y ADP:

 Tienopiridinas – clopidogrel, ticlopidina, prasugrel e ticagrelor.

 Inibem irreversivelmente a ligação do ADP (exceto ticagrelor) aos seus receptores nas plaquetas e, assim,
inibem a ativação dos receptores GPIIb/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e
umas às outras.
 A inibição máxima da aglutinação das plaquetas é obtida:
o 1 e 3 horas com ticagrelor.
o 2 e 4 horas com prasugrel.
o 3 e 4 dias com ticlopidina.
o 3 e 5 dias com clopidogrel.

CLOPIDOGREL:

 Pró-fármaco CYP2C19.
 Principais usos terapêuticos:
o Prevenção de eventos ateroscleróticos em pacientes com IAM ou acidente vascular encefálico (AVE)
recentes e naqueles com doença arterial periférica estabelecida.
o Profilaxia de eventos trombóticos na síndrome coronária aguda (angina instável ou IAM sem elevação
do segmento ST).
o Prevenir eventos trombóticos associados com intervenção coronária percutânea (ICP) com ou sem
stent coronário.
 Dose: 1 comprimido de 75 mg ao dia (dose ataque 300mg).

TICLOPIDINA:

 Indicada para a prevenção de ataques isquêmicos transitórios (AITs) ou AVE trombótico, bem como em
associação com AAS para prevenção da trombose em stent coronariano.
 Efeitos adversos: reações adversas hematológicas como agranulocitose, PTT, anemia aplásica e granulocitose.
 Dose: 250 mg 2 vezes ao dia.
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PRASUGREL:

 Tienopiridina de 3ª geração, antagonista irreversível do receptor ADP P2Y.

 Usado para diminuir os eventos trombóticos cardiovasculares em pacientes com síndromes coronárias agudas
(angina instável, IAM sem elevação ST e IAM com elevação ST tratado com Intervenção Coronária Percutânea).
 Dose: 10mg/dia (ataque 60 mg).

TICAGRELOR:

 Indicado para a prevenção do tromboembolismo arterial em pacientes com angina instável e IAM.

ANTAGONISTAS DA GP IIb/IIIa:

 Abciximabe, eptifibatida, tirofibana.

 O complexo GP IIb/IIIa atua principalmente como receptor do fibrinogênio.
 Bloqueia a ligação do fibrinogênio, do fator de von Willebrand, vibronectina inibindo a aglutinação.
 Administração: IV, junto com heparina e AAS como um auxiliar da ICP para prevenção de complicações
cardíacas isquêmicas.
 Abciximabe: anticorpo monoclonal quimérico.
 Administrado em bolus intravenoso, seguido de infusão IV.
 Ausência deste receptor: trombastenia de Glanzmann.

EPTIFIBATIDA: peptídeo cíclico derivado do veneno da cascavel contendo uma variação do motivo de sequência RGD
(Arg-Gly-Asp = alvo terapêutico).

TIROFIBANA: inibidor peptídeomimético com motive de sequência RGD.

EFEITOS ADVERSOS: podem causar sangramentos.

ADMINISTRAÇÃO: meias-vidas curtas, administrar por infusão continua.

INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE:

DIPIRIDAMOL:

 Vasodilatador coronário, aumenta os níveis intracelulares de AMPc inibindo o nucleotídeo cíclico

fosfodiesterase, resultando, assim, em diminuição da síntese de tromboxano A2.
 Aumenta adenosina – leva vasodilatação.
 Usado para prevenção da isquemia vascular cerebral e geralmente é administrado com AAS.
 Biotransformação hepática e excreção fecal.
 Atenção: pacientes com angina instável não usam dipiridamol devido à sua propriedade vasodilatadora, o que
pode agravar a isquemia (fenômeno do roubo coronário).
 Efeitos adversos: cefaleia e hipotensao ortotástica (IV).
 Cilostazol – inibidor da fosfodiesterase, promove vasodilatação e inibição da agregação plaquetária.

Inibem a ação dos fatores de coagulação (inibidores de trombina) ou interferem na síntese dos fatores de coagulação
(antagonistas da vitamina K).

Os anticoagulantes são usados tanto na prevenção quanto para o tratamento de doenças trombóticas.

CLASSES DE FÁRMACOS:

 Varfarina.
 Heparinas não fracionadas e de baixo peso molecular.
 Inibidores seletivos do fator Xa.
 Inibidores diretos da trombina.
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VARFARINA:

 Antagonistas de vitamina K.
 Anticoagulantes cumarínicos devem sua ação à habilidade de antagonizar a função de cofator da vitamina K.
 Farmacocinética:
o Administração via oral com biodisponibilidade de quase 100%.
o 99% ligada a albumina plasmática.
o Início da ação de 12 a 16 horas.
o Meia-vida de 36 horas.
o Metabolizada pelo sistema hepático P450.
o Monitorar o tratamento (tempo de atividade da protrombina – TAP) e INR (razão normalizada
internacional).
o O TP mede os fatores II, V, VII, X e o fibrinogênio.
 Inibe a redução da Vitamina K, inibindo a carboxilação de glutamate da trombina e nos fatores II,VII,IX e X.
 Redução de 30 a 50% na quantidade total de cada um dos fatores.
 Usos terapêuticos:
o Prevenir progressão ou recorrência de trombose aguda das veias profundas ou de embolia pulmonar.
o Tromboembolismo em cirurgias.
o Infarto agudo do miocárdio.
o Próteses valvares (profilaxia).
 Toxicidade:
o Hemorragia (particularmente intestinal ou cerebral) = retirada do fármaco e administrar vitamina K1.
o Teratogenia – atravessa a barreira placentária.
o Índice terapêutico estreito.
o Metabolismo CYP2C9.
 Dose: iniciar com doses de 5 ou 10 mg, com ajuste em 1
semana; manter um INR de 2 a 3 para a maioria das indicações e INR
de 2,5 a 3,5 para algumas válvulas mecânicas e outras indicações.
o É importante que a INR seja mantida dentro da faixa ideal o
máximo possível, podendo ser necessário monitorar com frequência.
 Varfarina apresenta índice terapêutico estreito e participa em
numerosas interações medicamentosas.
 O monitoramento é feito através do tempo de protrombina
(TP) e INR (razão normalizada internacional).
 INR= [TPpaciente / TPcontrole] ISI
 Varfarina NUNCA deve ser usado em mulheres grávidas, pois
pode atravessar a placenta e causar distúrbio hemorrágico no feto.

HEPARINAS:

 Mistura de mucopolissacarídeos sulfatado armazenado nos grânulos secretores dos mastócitos.

 Possui elevada carga negativa, sendo a heparina endógena o ácido orgânico mais forte do corpo humano.
 Heparina não fracionada é preparada da mucosa intestinal suína ou de pulmão bovino (5 a 30 kDa).
 Heparina de BPM são preparadas da heparina padrão por meio de cromatografia por filtração em gel (1 a 5
kDa).
 A atividade biológica da heparina depende do anticoagulante endógeno – a antitrombina (AT).
 Antitrombina III – degrada trombina (protease que converte fibrinogênio em fibrina) e outros fatores de
coagulação.
 Limita a expansão dos trombos evitando a formação de fibrina.
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 Heparina cataliza a reação da antitrombina III sem ser consumida (acelera 1.000 vezes a reação).
 Quando há a formação do complexo com a antitrombina III, a heparina é reciclada para formar novas reações.

Apresentações:

 Heparinas não fracionada (padrão) – alto peso molecular

(HMW): 5.000 a 30.000 Da.
 De baixo peso molecular (BPM): 1.000-5.000 Da.

Farmacocinética:

 Administração SC ou IV (não atravessa membrana facilmente).

o HBPM – SC.
o Via IV em bolus para obter anticoagulação imediata.
 Tempo de tromboplastina parcial ativado (KTTP ou TTPa) é o
teste padrão utilizado para monitorarmos a extensão da
anticoagulação com heparina.
 Monitorar para que o TTPa seja 1,5 a 2,5 vezes o do controle normal.
 O efeito anticoagulante com heparina ocorre minutos após a administração IV ou em 1 a 2 horas após injeção
SC), a atividade antifator Xa máxima das BPMs ocorre cerca de 4 horas após a injeção SC.
 Recomendado monitorar os níveis do fator Xa em pacientes obesos, gestantes ou com insuficiência renal
tratados com BPM.
 A heparina se fixa em várias proteínas que neutralizam sua atividade, causando farmacocinética imprevisível.
 A insuficiência renal prolonga a meia-vida da BPMs; a dose de BPMs deve ser reduzida em pacientes com
insuficiência renal.
 A meia-vida da heparina é de cerca de 1,5 hora, ao passo que das BPMs é duas a quatro vezes mais longa,
variando de 3 a 12 horas.

Efeitos adversos:

 ▪ Sangramento/hemorragias: interromper o uso ou administrar sulfato de protamina (complexo estável com

a heparina).
 Reações alérgicas (origem animal).
 Contraindicada em pacientes com problema de sangramento, hipertensão severa, úlceras, doenças hepáticas
ou renais, alcoolismo ou distúrbios da coagulação.

INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA:

ETEXILATO DE DABIGATRANA:

 Inibidor direto da trombina livre e a ligada ao coágulo.

 Administração oral, com biodisponibilidade oral de 3 a 7%.
 Indicado para reduzir o rico de AVE e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação artrial não valvar.
 Pró-fármaco (dabigatrana).
 Dabigatrana pode ser uma alternativa à enoxaparina para a tromboprofilaxia em cirurgias ortopédicas.
 Dose: 150 mg duas vezes ao dia VO.
 Prolonga o TTPa e o TP, que podem ser usados para estimar o efeito do fármaco.
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LEPIRUDINA:

 Se liga à trombina bloqueando sua atividade trombogênica.

 Obtida a partir da hirudina (saliva de sanguessugas medicinais).
 Inibe a trombina tanto livre quanto ligada a fibrina nos coágulos em formação.
 Administrada intravenosa e excretada pelos rins.
 Monitorar KTTP e função renal.

ARGATROBANA:

 Administração por infusão intravenosa continua, 2mc/kg por minuto.

 Biotransformada pelo fígado, com excreção biliar e pode ser administrada em pacientes com insuficiência
renal.
 KTTP 1,5 a 3 vezes o valor inicial, não excedendo 100 seg.

INIBIDORES DO FATOR Xa:

 Não exigem monitoração.

 Apresentam rápido início de ação e meias-vidas mais curtas que varfarina.

RIVAROXABANA:

 Xarelto.
 Alta biodisponibilidade oral quando tomado com alimentos.
 Nível plasmático alcançados em 2 a 4 horas.
 Metabolizado por CYP3A4.
 Meia vida 5 a 9 horas, mas que aumenta em idosos.
 Dose: 10 a 15 mg/dia.
 Em torno de R$ 200 – 300 reais.

Atuam por meio da conversão de plasminogênio (zimogênio inativo) em plasmina (protease ativa); lise de coágulos já
formados.

Lisam rapidamente os trombos ao catalisarem a formação de plasmina a partir do plasminogênio;

Fibrinolíticos promovem lise generalizada quando administrados IV; os trombos hemostáticos e a tromboembolia são
lisados.

Dissolução de coágulos AVC, infarto agudo do miocárdio;

Formação de trombos menores (associação com um antiplaquetário como AAS, e/ou anticoagulante como heparina).

Para o IAM, a aplicação intracoronariana do fármaco é a forma mais confiável em termos de obter a recanalização.

Os trombolíticos são úteis em restabelecer a função de cateteres e anastomoses (shunts), hidrolisando os coágulos
que causam a oclusão, mas também são usados para dissolver coágulos que resultam em AVE.

ALTEPLASE OU ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO TECIDUAL (T-PA):

 Ativador endógeno do plasminogênio.

 Administração IV.
 A alteplase tem baixa afinidade pelo plasminogênio livre no plasma, mas ativa rapidamente o plasminogênio
que está ligado à fibrina em um trombo ou um tampão hemostático.
 Vantagem: lisa apenas a fibrina, sem a indesejada degradação de outras proteínas.
 Indicação: tratamento infarto do miocárdio, embolismo pulmonar massivo e choque isquêmico agudo.
 Dose: intravenosa de 15mg seguida de 0,75mg/kg durante 30min seguido de 0,5mg/kg durante 60min.
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ESTREPTOQUINASE:

 Cataliza a conversão do plasminogênio em plasmina (origem bacteriana).

 Infusão – 4 horas do infarto.
 Raramente usada.

UROQUINASE:

 Atua diretamente na conversão do plasminogênio em plasmina, produzida naturalmente no organismo

(produzida no rim).
 Usada somente para a lise de êmbolos pulmonares.

Ambas atuam no mecanismo central de formação do coágulo através da lise do trombo pela plasmina.

DEFEITOS DA COAGULAÇÃO:

 Hemofilia clássica: ausência do fator VIII.

 Hemofilia B: ausência do fator IX.
 Doença hepática, deficiência de vitamina K e excesso de uso de anticoagulantes.

- Vitamina K: essencial para a formação dos fatores de coagulação.

- K1 (fitonadiona) encontrada nos verduras verdes.

- K2 (menaquinona) sintetizada por bactérias no intestino.

- Vitamina K1 e K2 requerem sais biliares para serem absorvidas.

ÁCIDO AMINOCAPROICO E ÁCIDO TRANEXÂMICO:

 São fármacos sintéticos, ativos por via oral, excretados na urina, e que inibem a ativação do plasminogênio.
 O ácido tranexâmico é dez vezes mais potente do que o ácido aminocaproico.
 O efeito adverso potencial é trombose intravascular.

SULFATO DE PROTAMINA:

 Antagoniza o efeito anticoagulante da heparina.

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 Essa proteína é derivada do esperma ou dos testículos de peixes e é rica em arginina, o que explica seu caráter
básico.

VITAMINA K:

 A administração de vitamina K1 (fitonadiona) pode interromper o asangramento pela varfarina, aumentando

a oferta de vitamina K1 ativa e inibindo, assim, o efeito da varfarina.
 A vitamina K1 pode ser administrada por via oral, SC ou IV.
 A resposta à vitamina K é lenta, requerendo cerca de 24 horas para reduzir a INR (tempo para sintetizar novos
fatores de coagulação.
 Se for necessária hemostasia imediata, deve ser transfundido plasma congelado fresco.