Roteiro de aula

1. Definição de anticoagulantes, antiagregantes e

fibrinolíticos
2. Mecanismos de coagulação e fibrinólise
3. Principais anti-agregantes plaquetários
4. Principais anti-coagulantes
5. Principais fibrinolíticos
 Conceitos

Anticoagulantes
Prevenção da formação de
trombos
Antiagregantes

Intervenção de tratamento
Fibrinolíticos dos trombos já formados
 Fisiologia da hemostasia
Lesão do vaso induz a formação de coágulo sanguíneo
→ Impedir a perda de sangue e permitir a cicatrização

Formação do coágulo deve permanecer localizada para

evitar coagulação disseminada no interior dos vasos

Fatores
procoagulantes

Fibrinólise

Fatores
anticoagulantes
Triade de Virchow
Responsável pela inibição
da plaqueta
Dois fatores importantes:
1. A cascata de coagulação
é uma sequência de Cininogênio de
alto peso
eventos enzimáticos, molecular
onde as enzimas
circulam em sua forma
inativa
2. As principais reações de
ativação da cascata
ocorrem em locais onde
houve formação de um
complexo proteína-
proteína baseado em
fosfolipídeo
FUNÇÕES DA TROMBINA:
1. CONVERTER
FIBRINOGÊNIO EM
FIBRINA
2. ATIVAR O FATOR XIII
3. ATIVAR OS FATORES V,VII,
VIII E XI
4. LIBERAR OS GRANULOS,
PROMOVER A
AGREGAÇÃO
PLAQUETARIA E LIBERAR
MICROPARTICULAS
DERIVADAS DE
PLAQUETAS

Trombina além de suas propriedades procoagulantes

também atua restringindo a coagulação
 Regulação da hemostasia
 Fatores pro-coagulantes
◦ Fator tecidual
◦ Fosfatidil serina
 Fatores anti-coagulantes
◦ Prostaciclina (PGI2)
◦ Antitrombina III
◦ Proteínas C e S
◦ Inibidor da via do fator tecidual (TFPI)
◦ Ativador de plasminogênio tecidual
 Prostaciclina (PGI2)
(endotélio)

Receptores Gs
(Plaquetas)

↑ Niveis de cAMP
(Plaqueta)

1. Inibição da agregação plaquetária

2. Inibição da liberação dos
grânulos
Secretado pelas células
endoteliais intactas
 Inibe a ação do
TFPI complexo VIIa:TF
AGENTES
FARMACOLÓGICOS
Terapia antitrombótica
Anti-agregantes plaquetarios

 Inibidores da ciclooxigenase
 Inibidores da fosfodiesterase
 Inibidores do receptor de ADP
 Antagonistas da GPIIb:IIIa
Inibidores da ciclooxigenase
 Inibidores da fosfodiesterase
 Dipiridamol
◦ Impede que o cAMP seja degradado
◦ Administrado associado
 Com varfarina: Inibir a formação de trombos em próteses
valvares cardíacas
 Com aspirina: Reduzir a possibilidade de trombose
Impede que a plaqueta
seja ativada
 Anti-agregantes plaquetarios
Inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP

Clopidogrel
Inibidores do receptor para o ADP
Ticlopidina

• Não afeta a via da COX-1/-2

• Impedem a ligação do fibrinogênio ao receptor GP IIb/IIIa

• A ticlopidina interfere com a ligação do FvW ao receptor membranar GP Ib

• Efeitos da inibição são irreversíveis

• Efeito sinérgico quando utilizados com aspirina ou antagonistas do receptor

GP IIb/IIIa
Inibidores do receptor para o ADP
 Anti-agregantes plaquetarios
Inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP

Ticlopidina Clopidogrel

• Absorção rápida e completa a partir do TGI

• Efeito inibitório sobre as plaquetas só se obtém ao fim de 4 dias

• Metabolização extensa e excreção renal

• Maior eficácia do que a aspirina na prevenção das recidivas dos

episódios trombóticos (500 mg dose carga + 250 mg/manutenção)

• Podem não ser eficazes quando se pretende um efeito rápido

Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa
 Anti-agregantes plaquetarios
Bloqueio do receptor GP IIb/IIIa nas plaquetas

Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa

Sequência RGD presente no
fibrinogênio, FvW, fibronectina

ARG – GLY – ASPARTIC ACID

4 segmentos,
locais de ligação Sub-unidade IIIa
do Ca2+

Sub-unidade
IIb
 Anti-agregantes plaquetarios

Tipos de antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa

Estratégias de modulação farmacológica
Anticorpos monoclonais dirigidos para o receptor

Peptídeos com sequência RGD que ocorram naturalmente

(veneno de cobras) ou de origem sintética, que competem com
o fibrinogênio para os receptores

Pequenas moléculas de origem sintética

 Anti-agregantes plaquetarios

Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa

ABCIXIMAB

• Anticorpo monoclonal quimérico camundongo/humano

• Inibe a ligação do fibrinogênio a integrina

• Leva à menor formação de trombina (=efeito antitrombótico)

• Pacientes de alto risco que serão submetidos a angioplastia

(+heparina e AAS)

• Efeito adverso: hemorragia, trombocitopenia, imunogenicidade

• Meia-vida de 3 dias
 Anti-agregantes plaquetarios

Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa

EPTIFIBATIDE

• Isolado do veneno de cobra

• Inibe o sítio de ligação do fibrinogênio

• Sequência KGD (Lysine – Glycine – Aspartic Acid) em substituição da

sequência RGD

• Indicação: Síndrome coronariana aguda e angioplastia coronariana

• A função plaquetária regressa ao normal 2-4 horas após terminada a

infusão do fármaco
 Anti-agregantes plaquetarios

Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa

TIROFIBAN (MK-383, AGGRASTAT)

• Derivado não peptídico da tirosina que inibe seletivamente o

receptor

• Possui uma meia-vida de 3 horas (curta vs. ABCIXIMAB)

• Permite administração por via oral

• Diminui eventos na síndrome coronariana aguda

• Indicação: Angina estável

Trombolíticos

+
 Trombolíticos

 Estreptocinase
 Urocinase
 Anistreplase
 Alteplase
 Trombolíticos

• Utilizados no tratamento inicial de:

- Oclusão vascular periférica aguda,
- Trombose venosa profunda
- Embolia pulmonar

Efeito adverso maior : hemorragia

• Contra-indicações: pericardite aguda, hemorragia interna ativa, AVC

recente, feridas profundas em processo de cicatrização, cancro com
metastização
 Trombolíticos

ESTREPTOCINASE (SK)

• Muito antigênica

• Proteína derivada do estreptococcus -hemolíticos grupo A

• Não possui atividade enzimática intrínseca

• Após infusão i.v. combina-se com o plasminogênio 1:1, ativando a

passagem deste a plasmina
ESTREPTOCINASE (SK)

+
 Trombolíticos

UROCINASE (UK)

• É purificada a partir de cultura de células fetais humanas (rim)

• Converte diretamente o plasminogênio em plasmina por quebra da

ligação arginina-valina no plasminogênio

• A urocinase degrada diretamente fibrina e fibrinogênio

• Por se tratar de uma proteína humana, não induz resposta antigênica.

 Trombolíticos

ANISTREPLASE (APSAC)

• Estreptocinase (SK) modificada (está pré-ligada a uma molécula de

plasminogênio)

• Enzimaticamente inativo até sofrer uma desacetilação (após

administração)

• Meia-vida 4 x maior que a SK pelo que pode ser administrada por

bólus i.v.

• Possui características antigênicas

 Trombolíticos

ALTEPLASE (rt-PA)

• É um ativador de plasminogênio tissular produzido pelo DNA

recombinante (rt-PA)

• A sua atividade enzimática depende da presença de fibrina

• A alteplase ativa o plasminogênio ligado à fibrina rapidamente, em

detrimento do plasminogênio livre na circulação

• Acredita-se causar menor ativação do sistema fibrinolítico,

diminuindo os risco de hemorragia
Trombolíticos
 Anticoagulantes

 Varfarina
 Heparinas não fracionadas e de baixo peso
molecular
 Inibidores seletivos do fator Xa
 Inibidores diretos da trombina
 Varfarina

Antagonistas da vitamina K
1924
Doença hemorrágica do gado → ingestão de trevo doce deteriorado
(bishidroxicumarina → dicumarol)

1948
Wisconsin Alumni Research Foundation + coumarin

Warfarin
Raticida!
 Varfarina

Antagonistas da vitamina K

Fator II,VII, IX e X
Síntese dependente da
Cofatores (proteína C e S) vitamina K

a) Derivados da 4-hidroxicumarina: dicumarol,

acenocumarol, varfarina, femprocumom e biscumacetato
antagonistas
de etilo;
da vitamina K
b) Derivados do indano-1,3-diona: fenindiona, difenadiona,
e anisindiona
Varfarina – Mecanismo de ação
Varfarina - Interações
 Heparina e HBPM (LMWH)

A heparina consiste numa mistura heterogênea de

mucopolissacáridos sulfatados (resíduos alternados de D-
glucosamina e ácido urônico), que se liga à superfície das
células endoteliais
 Tipos de Heparinas

 Heparina não fracionada (UFH)

◦ Preparadas a partir do pulmão bovino e da mucosa
intestinal suina
◦ Peso molecular 5 – 30KDa
 Heparinas de baixo peso molecular (LMWH)
◦ Preparadas a partir da heparina não fracionada
obtida por despolimeração
◦ Fragmentada: Enoxaparina, Dalteparina
◦ Pentasacarídeo sintético: Fondaparinux
◦ Pesos moleculares 1 – 5KDa
Heparina e HBPM (LMWH)
Heparina e HBPM (LMWH)
 Usos terapêuticos dos
anticoagulantes
 Usos:
◦ Heparinas: Trombose aguda
◦ Varfarina e inibidor de trombina: Trombose crônica
 Usados na prevenção de:
◦ Trombose venosa profunda (TVP)
◦ Embolia pulmonar
◦ Trombose e embolização em pacientes com fibrilação
atrial
◦ Trombose em válvulas cardíaca