ANTICOAGULANTES

Daddy longlegs of evening… - Salvador Dalí (1904)

 Bloqueia o sangramento

Hemostasia: Previne hemorragias

Mecanismo espontâneas
completo que…

Evita a gelificação do
sangue no sistema vascular

Plaquetas Sistema de Sitema

coagulação fibrinolítico

“Na trombose arterial, as alterações da parede vascular e a ativação plaquetária

desempenham papel preponderante, formando-se trombos ricos em agregados

plaquetários, entremeados e circundados por estrias de fibrina.”

 Formação do trombo plaquetário, em locais de lesão endotelial:

5. Adesão de plaquetas circulantes às proteínas subendoteliais expostas;

2. Ligação dos agonistas plaquetários às plaquetas aderidas (ativação

plaquetária), induzindo a alterações morfológicas e fisiológicas,

inclusive secreção de grânulos e ativação da coagulação;

15. Agregação plaquetária, mediada por receptores glicoprotéicos da

membrana plaquetária, desenvolvimento de pontes de fibrinogênio

entre as plaquetas, formação de fibrinas e, finalmente, do trombo.

E como as células endoteliais contribuem para

a formação ou eliminação

de um trombo ?
 Bloqueia o sangramento

Hemostasia: Previne hemorragias

Mecanismo espontâneas
completo que…

Evita a gelificação do
sangue no sistema vascular

Plaquetas Sistema de Sitema

coagulação fibrinolítico
 Bloqueia o sangramento

Hemostasia: Previne hemorragias

Mecanismo espontâneas
completo que…

Evita a gelificação do
sangue no sistema vascular

Plaquetas Sistema de Sitema

coagulação fibrinolítico
Sistema fibrinolítico
 Fármacos antiplaquetários

Propriedades:

3. Inibir função mensurável das plaquetas (adesividade, agregação etc);

5. Inibir reação de liberação ou secreção de plaquetas (serotonina, tromboxano A2,etc);

7. redução dos agregados plaquetários circulantes;

9. inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas.

Exemplos de fármacos antiplaquetários:

Aspirina, Sulfinpirazona, inibidores de tromboxano sintetase, Antagonistas dos receptores

de tromboxano A2 e PGH2, Prostaglandinas E1 e E2, Dipiridamol, Triflusal, ácidos graxos

ômega-3, Ticlopidina.
 Aspirina

• A Salicilina, glicosídeo amargo, originou o antipirético sacililato de sódio em 1829.

• O químico-farmacêutico Hoffman, da Bayer Company, preparou o AAS (derivado sintético do

ácido salicílico) dotado de propriedades antiinflamatórias e analgésicas.

• O AAS foi introduzido na medicina em 1899, designado de “aspirina” por derivar-se da planta

spiracea (de onde o ácido salicílico havia sido preparado);

• Efeitos na função plaquetária descobertos somente no fim da década 1960.

Farmacocinética da Aspirina:

• Absorção no estômago e parte superior do intestino delgado (parcialmente hidrolisada

pela mucosa gastrointestinal e 1a passagem no fígado);

• Via oral (níveis plasmáticos após 20-30’).

• Melhor absorção: soluções aquosas (efervescentes ou não), seguidas pelos comprimidos

não revestidos, pelos revestidos de metilcelulose e pelas formas encapsuladas.

Mecanismo de ação:
S
E
R Ciclooxigenase ou Inibição
Acetilação do grupo OH I
Prostaglandina GH sintase irreversível
N
a

Bloqueia transformação do ácido araquidônico em PG

Bloqueia produção de tromboxano A2

Efeitos colaterais:

• Dor epigástrica, pirose, náuseas, vômitos

• É contra-indicada em casos de intolerância à aspirina,

história de sangramento gastrointestinal ou geniturinário,

úlcera péptica ativa.

Outros fármacos antiplaquetários…
Sulfinpirazona:

• inibidor competitivo da cicloxigenase (reversível);

Inibidores da tromboxano sintase:

• derivados do imidazol, são inibidores da tromboxano sintase, inibindo a síntese de

tromboxano A2 sem suprimir a síntese de prostaciclina.
Ex: dasmagrel, furegrelato, OKY-046.

Antagonistas dos receptores de tromboxano A2 e PGH2:

• Ex: sulotroban, Ridogrel.

Prostaglandinas E1 e I2:

• PGE1 e PGI2 são potentes vasodilatadores e inibidores plaquetários (↑ AMPc nas

plaquetas).
Ex: Iloprost e Ciprostene (análogos sintéticos “estáveis” da PG).

Dipiramidol:

• Composto pirimido-pirimidínico que também ↑ os níveis de AMPc das plaquetas

Triflusal:

• Apresenta estrutura química análoga à do AAS, porém com perfis farmacocinéticos e

farmacodinâmicos diferentes;

• ↓ a COX plaquetária, mas este efeito é insignificante na COX vascular; ↓ fosfodiesterase e

estimula adenilato ciclase (↑ AMPc) e bloqueia formação de tromboxano A2 nas plaquetas,
sem interferir na síntese de prostaciclina.

Ácidos graxos ômega-3:

• O ácido eicosapentaenóico compete com o ácido araquidônico como substrato para a

enzima COX, ↓ nas plaquetas a formação de tromboxano A2 e ↑ formação de algumas PG.

Ticlopidina:

• Inibe a ativação da glicoproteína IIb/IIIa e bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator von

Willebrand com esse receptor plaquetário.
 Heparina

• 1916: McLean descobre propriedade anticoagulante em um extrato hepático;

• 1939: Brinkhous et al. demonstraram que a heparina necessitava de um co-fator

para exercer sua atividade anti-coagulante;

• 1968: Abildgaard isolou do plasma o co-fator da heparina com atividade antitrombótica;

• 1970: Rosemberg et al. demonstraram que a ligação da heparina com a ATIII convertia
esta de inibidor lento e progressivo para inibidor acelerado.

Curisidade:

► Heparina (mucopolissacáride sulfatado com sequências dissacárides, contendo

glicosamina e um ácido urônico) é usada clinicamente e obtida de mucosa intestinal
de porcos ou de pulmão bovino.
Mecanismo de ação da heparina:

XIIa

XIa
AT III/heparina Inativa
IXa
VIII VIIIa
Xa

IIa V Va

Fibrinogênio Fibrina
Aplicações terapêuticas:

Droga de escolha para efeito terapêutico rápido (via intravenosa):

• Tratamento do tromboembolismo venoso;

• Profilaxia do tromboembolismo venoso;

• Angina instável;

• Infarto agudo do miocárdio.

Efeitos Adversos:

• Hemorragia

• lesões cutâneas

• trombocitopenia
 Anticoagulantes orais:

Histórico:

• 1929: Dam et al. observou que um fator lipossolúvel era necessário para manter
a coagulação sangüínea normal;

• 1930: determinaram que este fator anti-hemorrágico seria a vitamina K.

Em paralelo, observou-se que o gado alimentado com forragem de

trevo doce deteriorada apresentava distúrbio hemorrágio…

• 1931: Rederick demonstrou que tal doença era atribuída a uma substância
que diminuía a síntese de protrombina;

• 1959: Link et al. isolaram e identificaram o agente ativo causador do distúrbio

hemorrágico: 3,3-metilnebis (4-hidroxicumarina) – posteriormente designado
dicumarol.
 Anticoagulantes orais
ou
Antagonistas da vitamina K

Derivados cumarínicos

• Warfarina

• Fenprocumom

• acenocuramol
Mecanismo de ação: