Problema 3 – “DOUTOR, EU TOMO MAREVAN”

Termos desconhecidos:
Objetivos:
1. Discutir hemostasia secundária (mecanismos reguladores) e terciária (sistema fibrinolítico).
Hemostasia secundária (mecanismos reguladores)

 Como se sabe, na hemostasia secundária o tampão plaquetário é consolidado e dá-se inicio a coagulação.
Esta última, consiste na conversão de uma proteína solúvel do plasma, o fibrinogênio, em um polímero
insolúvel, a fibrina, por ação de uma enzima denominada trombina. Isso ocorre com a exposição do fator
tecidual no local da lesão endotelial. O fator tecidual, também chamado de fator III ou tromboplastina, é
uma proteína pró-coagulante que atua em conjunto com o fator II, que é o principal ativador da cascata de
coagulação e normalmente resulta em trombina.
 Tal cascata é dividida em 2 vias:
o Via intrínseca: na qual todos os componentes estão presentes no sangue;
o Via extrínseca: na qual é necessária a presença da proteína da membrana celular subendotelial, o
fator tecidual.
 Dito isto, são necessários mecanismos reguladores para que tal evento não alcance proporções patológicas.
São eles:
o Sistema antitrombina-heparan sulfato: a antitrombina (AT) é um inibidor de protease plasmático
circulante. Inibe a trombina e o fator Xa – enzimas essenciais para a cascata de coagulação. Ademais,
a AT também inibe fator XII ativado e o fator XI. Na ausência da glicosaminoglicana heparina, a AT
inibe a trombina e o fator Xa de forma relativamente lenta (alguns minutos). Quando presente, a
heparina se liga a um sítio discreto na molécula de AT, a qual então sofre uma alteração
conformacional que inibe a trombina de forma instantânea e irreversível. Este aumento da inibição
de trombina e fator Xa é a base do uso terapêutico da heparina como anticoagulante.
o Proteína C e Proteína S – sistema de trombomodulina: a trombomodulina é uma proteína integra
de membrana encontrada na superfície luminal do endotélio vascular, na microcirculação. A ligação
da trombina à trombomodulina resulta em mudança significativa das especificidades do substrato da
trombina: esta deixa de formar coágulos e fibrinogênio ou de ativar plaquetas. Por outro lado, a
trombina adquire a capacidade de ativar a proteína C no plasma. A proteína C ativada degrada o
fator Va e fator VIIIa, que são os dois cofatores responsáveis pela montagem do completo de
protrombina e tenase intrínseca na cascata de coagulação. A proteína S serve como cofator para a
proteína C ativada. As deficiências de AT, proteína C e proteína S são causas importantes de um
estado hipercoagulável.
o Fator tecidual via inibidor: é um inibidor de protease plasmático circulante sintetizado pelo
endotélio microvascular. Diferente da AT, a concentração plasmática de TFPI é baixíssima. O TFPI
inibe o fator Xa. O complexo TFPI/Xa se torna um inibidor efetivo do fator tecidual/fator VIIa,
mediando assim a inibição por feedback do fator tecidual/fator VIIa.
o Prostaciclina: diante de uma perturbação à célula, o ácido araquidônico, um ácido graxo, é liberado
dos fosfolipídios da membrana celular pela fosfolipase A2. A enzima prostaglandina endoperóxido H
sintase-1 (PGHS-1) converte o ácido araquidônico em prostaglandina endoperóxidos e, por fim, em
tromboxano A2 (TXA2) nas plaquetas, bem como em PGI2 (prostaciclina) nas células endoteliais.
TXA2 e PGI2 exercem funções opostas: TXA2 é um potente estimulador de agregação plaquetária e
causa vasoconstrição, enquanto a PGI2 inibe a agregação plaquetária e induz vasodilatação. A PGI2
atua ativando a adenilato ciclase e isto leva ao aumento dos níveis intracelulares de cAMP.
o COX 1 e COX 2: a COX-1 é a isoforma constitutiva da PGHS. A cicloxigenase-2 (COX-2) é uma
isoforma induzível da PGHS. A COX-2 é indetectável na maioria dos tecidos. Entretanto, fatores de
crescimento, endotoxinas e citocinas podem rapidamente induzir COX-2 nas células endoteliais e
monócitos (mas não em plaquetas). Evidências recentes indicam que, sob condições fisiológicas, a
COX-2 endotelial é uma fonte importante de PGI2 (prostaciclina) em seres humanos, resultante da
indução contínua de COX-2 por cisalhamento hemodinâmico na circulação. A aspirina acetila e inibe
 de modo irreversível a COX-1 (e, fracamente, a COX-2). Como as plaquetas não podem fabricar COX-
1 nova, a breve exposição das plaquetas à aspirina inibirá de modo permanente a produção de TXA2
ao longo de todo o tempo de expectativa de vida destas plaquetas.
o Óxido nítrico: o NO é formado a partir da L-arginina nas células endoteliais. A formação de NO é
catalisada pelas NO sintases, que existem em diferentes isoformas em diversos tecidos. O NO
estimula a guanilato ciclase, levando ao aumento de monofosfato de guanosina ciclíco (cGMP) nas
células-alvo, causa vasodilatação e inibe a adesão e agregação plaquetárias. O NO é rapidamente
destruído pela hemoglobina e, assim, atua como hormônio local (parácrino).
o Ecto-Adpase (CD39): é uma proteína de membrana integral encontrada na superfície da célula
endotelial. É uma enzima ativa que rapidamente hidrolisa ADP em adenosina monofosfato, atuando
assim como uma ecto-ADPase ligada à célula. Limita o recrutamento de plaquetas adicionais para
dentro do tampão plaquetário crescente, removendo o ADP liberado dos grânulos densos das
plaquetas ativadas, bem como de eritrócitos danificados e células endoteliais.

Hemostasia terciária (sistema fibrinolítico)

 A deposição e lise da fibrina em geral é balanceada para manter temporariamente, e então remover, a
vedação hemostática durante o reparo da parede de um vaso lesionado. O sistema fibrinolítico dissolve a
fibrina por meio da plasmina, uma enzima proteolítica. A fibrinólise é ativada pelos ativadores de
plasminogênio liberados pelas células endoteliais vasculares. Os ativadores de plasminogênio e
plasminogênio (plasmáticos) se ligam à fibrina e os ativadores de plasminogênio clivam o plasminogênio em
plasmina. A plasmina então proteolisa a fibrina em produto de degradação da fibrina solúveis que são
conduzidos pela circulação e metabolizados pelo fígado.
 São vários os ativadores de plasminogênio, alguns deles são:
o Ativador do plasminogênio tecidual (tPA): é advindo das células endoteliais. Trata-se de um
ativador inferior quando livre em solução, mas um ativador muito eficiente quando acoplado à
fibrina em proximidade com o plasminogênio.
o Uroquinase: possui forma de cadeias simples e dupla. A uroquinase de cadeia simples não consegue
ativar o plasminogênio livre, mas, como o tPA, consegue ativar imediatamente o plasminogênio
ligado a fibrina. Uma
concentração traço de plasmina
cliva a cadeia simples de
uroquinase em cadeia dupla, a
qual ativa o plasminogênio em
solução, assim como o
plasminogênio ligado a fibrina. As
células epiteliais, que revestem
passagens excretoras (p. ex.,
túbulos renais, ductos mamários),
liberam uroquinase, que é o ativador fisiológico da fibrinólise nesses canais.
o Estreptoquinase: produto bacteriano normalmente não encontrado no corpo, consiste em outro
potente ativador de plasminogênio.
 Regulação da fibrinólise: é regulada por inibidores do ativador de plasminogênio (PAI) e inibidores da
plasmina que desaceleram a fibrinólise. PAI-1, o mais importante, inativa o tPA e a uroquinase e é liberado
pelas células endoteliais vasculares e plaquetas ativadas. O inibidor primário de plasmina é a alfa 2-
antiplasmina, que desativa rapidamente qualquer plasmina livre que escapa dos coágulos. Algumas alfa 2-
antiplasminas também se unem por ligação cruzada aos polímeros da fibrina pela ação do fator XIIIa durante
a coagulação. Essa ligação cruzada pode impedir a atividade excessiva da plasmina dentro dos coágulos. A
tPA e a uroquinase são rapidamente eliminados pelo fígado, que é outro mecanismo para impedir a
fibrinólise excessiva.
 Importância da fibrinólise: é essencial para a manutenção do equilíbrio, isso porque depois de formado o
coágulo precisa ser desfeito. Se o coágulo não fosse desfeito poderia ocluir o vaso, pois haveria uma
formação desenfreada de fibrina.
 2. Compreender o mecanismo de ação, a indicação clínica e os efeitos adversos de agentes
anticoagulantes.
Coagulação do sangue

 O processo de coagulação que gera trombina consiste em 2 vias inter-relacionadas: os sistemas extrínseco e
intrínseco. O sistema extrínseco inicia com ativação do fator de coagulação VII pelo fator tecidual
(tromboplastina). O fator tecidual é uma proteína de membrana que normalmente é separada do sangue
pelas células endoteliais que revestem os vasos. Em resposta a uma lesão no vaso, o fator tecidual fica
exposto ao sangue. Dessa forma, ele pode se ligar e ativar o fator VII, iniciando a via extrínseca. O sistema
intrínseco é iniciado pela ativação do fator de coagulação XII, e isso acontece quando o sangue entra em
contato com o colágeno na parede lesada de um vaso sanguíneo.
o Formação da fibrina: ambos sistemas – extrínseco e intrínseco,
envolvem uma cascata de reações enzimáticas que transformam
sequencialmente vários fatores plasmáticos (pró-enzimas) em suas
formas ativas (enzimas). A trombina tem função central na
coagulação porque é responsável pela produção de fibrina que
forma a malha matriz do coágulo. Sem a formação de trombina ou
se sua função for impedida (p. ex. pela antitrombina III), não há
coagulação.
o Inibidores da coagulação: é extremamente importante que a
coagulação se restrinja ao local da lesão vascular. De maneira
endógena, existem diversos inibidores dos fatores de coagulação,
incluindo proteína C, proteína S, antitrombina III e inibidor da via do
fator tissular. Dessa forma, o mecanismo de ação de vários
anticoagulantes (heparina e outros) se dá pela ativação desses
inibidores endógenos (primariamente antitrombina III).

Anticoagulantes

 São agentes que irão inibir a ação dos fatores de coagulação (p. ex.,
heparina) ou irão interferir na síntese de fatores de coagulação (p. ex.,
antagonistas da vit. K, como a varfarina).
o Heparina: trata-se de um anticoagulante injetável de ação rápida, usado com frequência para
interferir agudamente na formação de trombos. As mais usadas são a heparina não fracionada
(HNF) e a de baixo peso molecular (HBPM). Ambas têm a mesma função (aceleram a inativação dos
fatores de coagulação pela antitrombina), mesmo uso terapêutico e mesmos efeitos adversos,
apenas divergindo em mecanismo de ação e farmacocinética.
 Mecanismo de ação: a HNF tem sua ação por meio de sua interação com antitrombina III (ATIII),
resultando numa rápida inativação da coagulação. Essa alfa-globulina que atua inibindo os fatores IIa
(trombina), Xa, IXa
e XIIa. A HNF
apenas acelera essa
inibição. Após a
ligação com a ATIII,
há uma alteração
conformacional na
HNF que ajuda na
catálise de
inúmeras outras
ATIII (aumento em
1000x). As HBPMs
complexam com a
ATIII e inativam o
fator Xa (incluindo o localizado nas superfícies plaquetárias), mas não se ligam tão avidamente à
trombina.
  Indicação clínica: ambos tipos de heparina limitam a expansão dos trombos, prevenindo a formação
de fibrina. Em geral, são usados no tratamento do tromboembolismo venoso agudo. Ademais,
também são úteis na profilaxia da trombose venosa pós-cirúrgica em pacientes que serão operados e
naqueles com IAM. Para o tratamento da gestante são os fármacos de escolha, pois não atravessam a
placenta. Em pacientes hospitalizados e ambulatoriais, a HBPM não exige a mesma monitorização
intensa que se tem no uso de heparina.
 Efeitos adversos: envolvem sangramento (pode ser controlado interrompendo o tratamento ou
usando sulfato de protamina, o infundindo lentamente), trombocitopenia (deve ser interrompido se
for acentuada) e osteoporose (tratamento prolongado). É válido dizer que esses efeitos são mais
potentes em pacientes com HNF que HBPM.
o Argatrobana: é um anticoagulante sintético parenteral derivado da L-arginina. É um inibidor direto
da trombina. É usada preventivamente no tratamento da trombose em pacientes com TIH
(trombocitopenia induzida por heparina) e aprovada para uso durante ICP (intervenção coronária
percutânea) em pacientes que apresentam ou estão sob risco de TIH. Em pacientes com insuficiência
hepática deve ser usada com cautela, já os casos de insuficiência renal não oferecem
contraindicações. A hemorragia está como o principal efeito adverso.
o Bivalirudina e desirudina: são anticoagulantes parenterais análogos à hirudina, um inibidor da
trombina derivado da saliva da sanguessuga. Atuam como inibidores reversíveis diretos seletivos das
trombinas, agindo tanto nos centros catalíticos dessas enzimas livres, como naquelas ligadas ao
coágulo. A bivalirudina é uma alternativa à heparina em pacientes que serão submetidos a ICP
(intervenção coronária percutânea) que têm ou poderão ter risco de desenvolver TIH
(trombocitopenia induzida por heparina); à angioplastia, tendo histórico de angina instável.
Geralmente, tem meia vida de 25 minutos, necessitando de ajuste em dosagem se o paciente
apresentar disfunção renal. Já a desirudina é indicada como prevenção de TVP (trombose venosa
profunda) em pacientes acamados após cirurgia de substituição de bacia. O efeito adverso principal
desses inibidores diretos de trombina é o sangramento.
o Fondaparinux: é um anticoagulante administrado por via SC. Trata-se de um inibidor seletivo do
fator Xa. Ao se ligar a ATIII, o fondaparinux potencializa a inibição natural do fator Xa pela ATIII. É
usado como tratamento de TVP e TEP (tromboembolismo pulmonar), além de servir como profilaxia
de trombose venosa em pacientes acamados após cirurgias ortopédicas e abdominais. Seus efeitos
adversos são: sangramento e trombocitopenia (menos acentuada que a causada pela heparina). Não
existe antídoto para fondaparinux. É contraindicado em pacientes submetidos a punção lombar ou
cirurgia de medula espinhal.
o Etexilato de dabigatrana: é administrado por via oral e é bastante hidrolisado, sendo necessário ser
ingerido com cápsulas para evitar redução na potência desse fármaco.
 Mecanismo de ação: é o pró-fármaco da molécula ativa dabigatrana, que é um inibidor direto de
trombina. A trombina livre e a ligada ao coágulo são inibidas por dabigatrana.
 Indicação clínica: é aprovado para a prevenção de AVE e embolismo sistêmico em pacientes com
fibrilação atrial não valvar. Também pode ser uma alternativa a enoxaparina para a tromboprofilaxia
em cirurgias ortopédicas.
 Efeitos adversos: consistem em: hemorragia, dispepsia, dor abdominal, esofagite. A interrupção
abrupta de sua terapia deve ser evitada.
o Rivaroxabana e apixabana: ambos anticoagulantes são administrados por via oral.
 Mecanismo de ação: são inibidores do fator Xa. Se ligam ao centro ativo do fator Xa, prevenindo,
assim sua habilidade de converter protrombina em trombina.
 Indicação clínica: a rivaroxabana é aprovada para o tratamento e a prevenção da TVP, do EP e do
acidente vascular em fibrilação atrial não valvar. Apixabana é usada para prevenção do AVE na
fibrilação atrial não valvar.
 Efeitos adversos: o sangramento é o principal. Assim, se o paciente possuir disfunção renal, pode
haver prolongamento da hemorragia (menor depuração renal do fármaco). Não há antídotos para
ambos. São contraindicados em pacientes com clearence de creatina < 15 mL/min.
o Varfarina: consiste no antagonista de vitamina K mais difundido, clinicamente, quando comparado
com outros anticoagulantes cumarínicos. Deve ser administrada juntamente com monitoramento
das funções hemostáticas, tendo o INR como INR (razão normalizada internacional): é um cálculo
padrão, por conta de seu índice terapêutico automático, realizado pelos aparelhos a partir do
resultado do TAP (tempo de protrombina), o que permite
uma comparação interlaboratorial, independentemente
da tromboplastina utilizada.
 estreito. O objetivo do tratamento é manter, para a maioria dos pacientes um INR entre 2 e 3 – em
pacientes com válvulas mecânicas o INR deve estar entre 2,5 e 3,5.
 Mecanismo de ação: consiste na inibição da enzima que reduz a vitamina K em cofator necessário
para produção dos fatores de coagulação. Essa enzima é conhecida como vitamina K-epóxido-
redutase. Portanto, após essa vitamina sofrer a oxidação durante a produção do resíduo de ƴ-
carboxiglutamila, a varfarina inibe a redução, produzindo menos vitamina K reduzida para formação
de mais fatores de coagulação – os fatores dependentes desta ação da vitamina K são: II, VII, IX e X.
 Indicação clínica: na prevenção e no tratamento de TVP e TEP; na prevenção de AVE em paciente
com/sem FA (fibrilação atrial) e/ou válvulas cardíacas prostéticas; na deficiência de proteína C e S; na
síndrome antifosfolipídica; na profilaxia de TVP após procedimentos cirúrgicos ortopédicos ou
ginecológicos.
 Efeitos adversos: hemorragia, dermatite, necrose da mama, da parede abdomial, pênis e pele nas
extremidades inferiores; irritação gastrointestinal, urticária, elevação das transaminases. Seu antídoto
consiste na administração de vitamina K por VO ou IV, e depende da gravidade, tendo reversão dos
sintomas após 24h. É absolutamente contraindicada em gestantes, devido a sua alta potência
teratogênica. Assim, em gravidas, o recomendado é heparina.

3. Estudar e compreender a etiologia, manifestação clínica e manejo das coagulopatias adquiridas

(drogas, hepatopatia, uremia).
Coagulopatias Adquiridas

 Trata-se de um grupo heterogêneo de doenças em que o sangramento é o achado que orienta a estratégia
de diagnóstico e de tratamento. A história clínica é de suma importância, com especial atenção às doenças
associadas ao quadro de hemorragia, pois os testes de laboratório não são específicos para o diagnóstico de
uma determinada condição clínica.

Drogas que provocam deficiência de vitamina K

 Como se sabe, a vitamina K é obtida da dieta alimentar e sua absorção depende da presença de sais biliares,
pois é uma vitamina lipossolúvel. Sua capacidade de armazenamento no corpo é baixa, por isso a sua baixa
ingestão pode levar a alterações de coagulação.
 A colestase e o uso de drogas antivitamina K, como a
varfarina, causam deficiência dos fatores II, VII, IX e X,
que dependem da vitamina K para a sua atividade
normal na coagulação. Ademais, a deficiência de
vitamina K pode estar associada ao envenenamento
por compostos que contenham antagonistas dessa
vitamina, presente em raticidas, ou pelo uso
intencional ou inadvertido de anticoagulantes orais
antagonistas da vitamina K.
 Em geral, os pacientes nesta condição apresentam-se
com hemorragia espontânea, com equimoses ou
hematomas extensos, sangramento de mucosa
digestiva, epistaxe, hematúria ou até sangramento no
SNC.
 O tratamento é variável e estabelecido de acordo com
o quadro clínico, os valores de RNI e a urgência. Podem
ser consideradas apenas a suspensão do antagonista de vitamina K, administração de vitamina K ou
transfusão de hemoderivados ou hemocomponentes.

Alterações da hemostasia na doença hepática

 O fígado é um local importante na síntese de fatores de coagulação, bem como de proteínas que regulam a
coagulação e que participam da fibrinólise. Assim, são complexas as alterações da hemostasia decorrentes
dos defeitos da função hepática. Os principais mecanismos envolvidos são:
 o Colestase: interfere na absorção da vitamina K pelo TGI, levando ao prejuízo na síntese de fatores
dependentes de vitamina K (fatores II, VII, IX, e X e proteínas C e S);
o Deficiência de síntese: decorrente de insuficiência hepatocelular grave;
o Hipertensão portal: pode levar à ativação da coagulação e consumo crônico de fatores no território
da veia porta.
o Diminuição da depuração de fatores de coagulação ativados e de toxinas provenientes do TGI,
contribuindo para a ativação crônica da coagulação;
o Trombocitopenia nos pacientes com hiperesplenismo secundário à hipertensão portal.
 Os sangramentos surgem quando ocorre o desequilíbrio entre a produção desses elementos ou por rotura
das varizes de esôfago nos indivíduos cirróticos e diferem nos processos agudos e crônicos.
 A reposição de vitamina K pode corrigir a deficiência decorrente da colestase e a administração de 10mg por
via parenteral a cada 5 a 7 dias pode promover a correção.
 Quanto há sangramentos, não há consenso quanto ao tratamento, no entanto deve ser baseado na
alteração hemostática dominante. Pode consistir na administração de hemocomponentes como plasma
fresco congelado na dose de 10 a 20ml/kg de peso, crioprecipitado (1U/10kg de peso) e concentrado de
plaquetas (1U/10kg de peso), com respostas variáveis. Podem ser utilizados hemoderivados, tais como
concentrado de complexo protrombínico (CCP) e fator VII ativado recombinante (rFVIIa), porém com
cuidado, já que podem exacerbar a hipertensão portal e causar lesão pulmonar aguda associada a transfusão
(TRALI). Medicamentos como a desmopressina (DDAVP) e os antifibrinolíticos, como a aprotinina e o ácido
tranexânico, também podem ser utilizados.

Uremia e sua interferência na coagulação

 A uremia altera a função plaquetária provavelmente devido ao acúmulo de metabólitos não excretados.
Tanto a adesão quanto a agregação e ativação plaquetárias tornam-se deficientes. Pode também haver
plaquetopenia, que tende a ser leve. O TP e TTPA são normais e o TS (tempo de sangramento) aumentado.
 O sangramento é caracteristicamente mucocutâneo e de leve intensidade. Contudo, hemorragias mais
graves em pacientes com uremia devem levantar a possibilidade de outras causas. Quando o sangramento é
consequente à uremia, ele tende a melhorar após diálise. Caso não haja melhora e o TS continue
aumentado, pode-se tentar doses baixas de estrógeno, cloridrato de desmopressina ou crioprecipitado.
Transfusão plaquetária, em geral, não é eficaz.