Biopatologia _ Inflamao Crnica e Granulomatosa _2/10/2006

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Aula desgravada de Biopatologia - 2/10/2006 Inflamao crnica e granulomatosa (4. aula terica)

Comeando por um resumo sobre Inflamao aguda

Quais as caractersticas gerais da inflamao? Resposta em princpio de defesa, embora possa resultar em agresso; Relativamente inespecfica; Causada por agentes de diversa natureza: fsica, qumica, microorganismos (infeco), factores imunolgicos, etc; Ocorre sempre em tecidos vascularizados. Quais as alteraes da inflamao? Alteraes vasculares vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular. Alteraes celulares marginao, rolamento, adeso, diapedese,

quimiotaxia e opsonizao, que, em ltima instncia, conduz a fagocitose.

Os leuccitos rolam por aco de molculas de adeso, que correspondem fundamentalmente s selectinas: P (presente no endotlio e plaquetas), E (presente no endotlio) e L (expressa na superfcie de muitos leuccitos). Por sua vez, as integrinas so responsveis pela adeso. Posteriormente, os leuccitos exteriorizam-se do lmen dos vasos por diapedese. Segue-se a quimiotaxia e a fagocitose. A quimiotaxia a movimentao condicionada por um gradiente de concentrao de mediadores do processo inflamatrio, produzidos pelas clulas inflamatrias, mediadores que resultam da leso tecidual, etc

Recapitulando a metfora: Cenrio: tecidos vascularizados. Actores: clulas inflamatrias que participam no processo. Linguagem: mediadores da resposta inflamatria.

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Mediadores

De origem celular

De origem plasmtica

Pr-formados Sintetizados de novo

Coagulao Fibrinoltico Complemento Cininas

Os mediadores do processo inflamatrio podem ter origem celular ou plasmtica (sistmicos).

Os mediadores de origem celular (produzidos no local da inflamao) so geralmente sequestrados em grnulos intracelulares que so secretados aquando da activao ou sintetizados de novo aquando da estimulao. Os mediadores plasmticos circulam com precursores inactivos, adquirindo actividade biolgica por clivagem proteoltica.

Princpios gerais _ Mediadores qumicos da inflamao

Os mediadores podem circular no plasma (tipicamente sintetizados no fgado) ou podem ser produzidos localmente por clulas no local da inflamao. Muitos mediadores exercem os seus efeitos pela ligao a receptores especficos nas clulas alvo. Os mediadores podem estimular as clulas alvo a libertar molculas efectoras secundrias. Os mediadores podem actuar em apenas um alvo ou vrios alvos; assim, podem surgir diferentes respostas conforme o tipo celular em questo. A funo dos mediadores geralmente finamente regulada. A principal razo para a regilao e manuteno do equilbrio reside no facto da maioria dos mediadores terem potencial para causar leses.

Os mediadores celulares englobam dois grupos: os mediadores pr-formados, acumulados em grnulos, e os mediadores sintetizados de novo. Dos mediadores celulares pr-formados so exemplos a histamina (existente nos basfilos, mastcitos, plaquetas), a

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Biopatologia _ Inflamao Crnica e Granulomatosa _2/10/2006 serotonina (existente nas plaquetas) e as enzimas lisosomais (existentes nos neutrfilos, macrfagos,). Por sua vez, os derivados do cido araquidnico inserem-se no grupo dos mediadores celulares sintetizados de novo.

[Figura pg. 44 Basic Pathology (Robbins, 7. edio)]

Existem quatro grandes sistemas

de

mediadores

sistmicos: coagulao,

fibrinoltico, complemento e cininas. H um elemento-chave na activao de todos estes sistemas, o factor XII do sistema de coagulao, tambm designado factor de Hageman. Este factor central , portanto, capaz de activar no s o sistema da coagulao como qualquer um dos outros sistemas plasmticos. Alm disso, os produtos da activao destes sistemas de mediadores plasmticos so, eles prprios, capazes de retroaco sobre a activao do factor de Hageman, mantendo, assim, o sistema funcionante.

Factor de Hageman
- tambm designado factor XII da cascata de coagulao intrnseca; - protena sintetizada no fgado; - circula na forma inactiva at encontrar colagnio, membrana basal ou plaquetas activadas (como no local de uma leso endotelial); - com a assistncia do cofactor cininognio de alto peso molecular (HMWK), o factor XII sofre uma alterao conformacional (tornando-se factor XIIa), expondo um centro activo serina que cliva vrios substratos proteicos.

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No sistema de coagulao, o produto final a fibrina, sendo a

trombina um produto intermedirio e um importante mediador do processo inflamatrio.

[Figura pg. 45 Basic Pathology (Robbins, 7. edio)]

O factor XIIa desencadeia a cascata que promove a activao da trombina, que por sua vez cliva o fibrinognio solvel para gerar uma placa de fibrina insolvel.

Factor Xa -aumenta permeabilidade vascular e emigrao de leuccitos. Trombina participa na inflamao ao promover a adeso de leuccitos ao endotlio e ao
gerar fibrinopeptdeos (durante a clivagem do fibrinognio) que aumentam a permeabilidade vascular e so quimiotticos para os leuccitos.

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No sistema das cininas, a bradicinina o produto final, um importante

mediador celular que causa vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular. Neste sistema, h tambm um importante produto intercalar a calecrena que activa no s o factor de Hageman, mas tambm o sistema fibrinoltico.

Bradicinina
- tal como a histamina, aumenta a permeabilidade vascular, a dilatao arteriolar e a contraco do msculo liso brnquico; - causa dor quando injectada na pele; - as suas aco so a curto prazo, pois rapidamente inactivada por cinnases degradativas presentes no plasma a e tecidos.

Calicrena
- actividade quimiottica; - potente activador do factor de Hageman e, assim, permite amplificao da via completa.

O produto final do

sistema fibrinoltico a plasmina, cuja funo

degradar a fibrina resultante do sistema de coagulao, donde resultam produtos da degradao da fibrina, tambm eles mediadores inflamatrios. Outra das funes da plasmina a activao da cascata do complemento. Quando o factor de Hageman activo est a induzir a coagulao, est em simultneo a activar o sistema fibrinoltico. Este mecanismo serve para contrabalanar a coagulao ao clivar a fibrina, deste modo solubilizando as placas de fibrina. Sem a fibrinlise e outros mecanismos reguladores, a iniciao da cascata da coagulao, mesmo numa pequena leso, ir culminar na coagulo contnua e irrevogvel da vasculatura. O activador do plasminognio (libertado do endotlio, leuccitos e outros tecidos) e a calicrena clivam o plasminognio. O produto resultante, a plasmina, uma protease multifuncional que cliva fibrina. No obstante, a fibrinlise tambm participa em mltiplos passos do fenmeno vascular da inflamao: - degradao da fibrina aumenta a permeabilidade vascular; - a plasmina cliva o componente C3 do complemento a C3a, resultando em vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular; - a plasmina activa o factor de Hageman, amplificando deste modo as respostas.

sistema do complemento constitudo por vrias protenas,

segregadas pelo fgado numa forma inactiva, sendo activadas em circulao seja pela plasmina ou por outros mecanismos (que j vamos ver), seja pelo factor II. O

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Biopatologia _ Inflamao Crnica e Granulomatosa _2/10/2006 sistema do complemento parece ter, pelo menos, 20 constituintes, entre as formas inactivas e os produtos que resultam da sua activao.

Sistema do complemento
- cascata de protenas plasmticas com um papel importante na imunidade e na inflamao. - Imunidade: gerar complexo de ataque de membranas (MAC), formador de poros nas membranas dos agentes invasores. - Inflamao: No processo de gerao do MAC, so produzidos fragmentos do complemento, incluindo opsoninas C3b bem como fragmentos que aumentam a permeabiliddae vascular e a quimiotaxia de leuccitos.

Sistema do complemento

C1 C1 a Via da lectina

[Figura pg. 46 Basic Pathology (Robbins, 7. edio)]

O que que esta imagem tenta salientar? No sistema do complemento, h dois constituintes que tm um papel fulcral: C3 e C5. O C3 o mais abundante do sistema do complemento e tem um papel fundamental. Este activado, na maior parte dos casos, pela via clssica, que resulta da constituio de um produto com actividade enzimtica, a convertase de C3.

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Os componentes do complemento (C1 a C9) esto presentes na forma inactiva no plasma. O passo mais crtico para a elaborao de respostas biolgicas a activao de C3.

Como que se constitui a convertase de C3? 1. Na maior parte das vezes, quando existe um complexo antignio-anticorpo, que activa uma fraco do complemento 1 (C1), que, uma vez activo, activa C4 e C2. Em conjunto, C1, C2 e C4 activados constituem a convertase de C3. 2. No entanto, a convertase de C3 pode ser tambm activada directamente sem a necessidade da existncia de complexo antignio-anticorpo. Isto acontece atravs de alguns microorganismos que possuem polissacridos na sua membrana. 3. O complemento 3 pode, ainda, ser activado pela via da lectina. As lectinas so compostos com a capacidade de reconhecer aucares. Ns possumos lectinas plasmticas com a capacidade de reconhecer manose. Os microorganismos, na poro terminal dos polissacridos na sua parede, tm muitas vezes manose. Assim, a lectina, com capacidade de reconhecimento de manose, promove a activao de C1 a C1a e, assim, a activao da convertase de C3, sendo, portanto, o efeito final idntico.

Por outras palavras

(Nota: o Robbins no refere a via da lectina)

A clivagem de C3 ocorre por: -via clssica: fixao de C1 a complexos antignio-anticorpo; -via alternativa: activada por polissacardeos bacterianos (ex: endotoxinas), polissacardeos complexos ou IgA secretada e envolve uma srie de componentes sricos distintos como a properdina e os factores B e D. Independentemente da via de activao, a convertase de C3 cliva C3 a C3a e C3b. C3b liga-se convertase de C3 para formar a convertase de C5; este complexo cliva C5 para gerar C5a e iniciar os estgios finais de formao do complexo de ataque de membranas C5 a C9 (MAC).

Logo, no sistema do complemento C3 fundamental! Uma vez activado, C3 decompe-se em duas pores: C3a (mediador inflamatrio poderizssimo, que participa no aumento da permeabilidade e na vasodilatao) e C3b (capaz de ser activado quando determinados microorganismos activam C3; funciona como uma opsonina, logo participa no processo da

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Biopatologia _ Inflamao Crnica e Granulomatosa _2/10/2006 fagocitose. C3b, ligando-se aos restantes componentes da convertase de C3, leva constituio da convertase de C5, seja pela via alternativa seja pela via clssica. A convertase de C5 vai, ento, actuar sobre C5, activando-o e decompondo-o em C5a e C5b. C5a tem aces parecidas com C3a, ou seja, aumenta a permeabilidade e promove a vasodilatao. Adicionalmente, C5a um potente factor quimiottico. C5b o elemento que vai fazer com que outros elementos do complemento se juntem a ele: C6, C7, C8, C9, constituindo-se o complexo de ataque das membranas. Este complexo tem a capacidade de actuar sobre a membrana celular dos microorganismos, levando lise dos mesmos. Portanto, o complemento um sistema complexo constitudo por vrios componentes que se activam em cadeia, sendo C3a, C5a, C3b e o complexo de ataque das membranas os componentes mais importantes.

Participao de factores derivados do complemento em fenmenos da inflamao aguda:

- efeitos vasculares: C3a e C5a (anafilatoxinas) aumentam a permeabilidae vascular e causam vasodilatao ao induzir a libertao de histamina pelos mastcitos [Histamina causa
interendoteliais] . C5a tb activa a via da lipoxignase do metabolismo do cido araquidnico (AA) em neutrfilos e moncitos, causando libertao de mediadores inflamatrios. dilatao arteriolar; aumenta a permeabilidade vascular, induzindo contrao endotelial veneular e gaps ]

- activao de leuccitos, adeso e quimiotaxia: C5a activa os leuccitos activa leuccitos e aumenta a afinidade das suas integrinas, aumentando, assim, a adeso ao endotlio. tb um potente agente quimiottico para neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos. - fagocitose: quando fixo superfcie microbiana, C3b e C3bi actuam como opsoninas, aumentando a fagocitose por clulas que apresentam receptores C3b (neutrfilos e macrfagos).

A significncia de C3 e C5 (e seus bioprodutos de activao) aumentada pelo facto de serem tambm activados por enzimas proteolticas presentes no exsudado inflamatrio. Estas incluem hidrolases lisosomais libertadas por neutrfilos, bem como a plasmina. Assim, o efeito quimiottico do complementos os efeitos activadores do complemento de neutrfilos podem perpetuar o ciclo de emigrao de neutrfilos.

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Mediadores de origem celular sintetizados de novo Derivados do cido araquidnico

Os derivados do cido araquidnico so sintetizados de novo por diversos tipos de clulas.

[Figura pg. 47 Basic Pathology (Robbins, 7. edio)]

O cido araquidnico (AA) resulta de constituintes da membrana celular, os fosfolipdios, por aco de fosfolpases celulares. O AA catabolizado por duas vias distintas: a via da cicloxigenase e a via da lipoxigenase. Na via da cicloxigenase, produzem-se fundamentalmente prostaglandinas de diversos tipos (as intermedirias- PGG2 e PGH2; as finais: PGD2, PGE2 e PGF2 ningum vai perguntar isto!), bem como tromboxanos. Da via da lipoxigenase resultam fundamentalmente leucotrienos e lipoxinas (diversos tipos no nos vamos chatear com esses detalhes).

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Via da cicloxignase
Existem duas cicloxigenases: a COX-1 e a COX-2. A COX-1 uma enzima constitucional que existe dispersa em vrios tecidos do nosso organismo, na forma activa. A COX-2 uma enzima induzida no processo inflamatrio.

Para alm das prostaglandinas D2, E2 e F2, so formadas nesta via tromboxano A2 e prostaciclina (prostaglandina I2). O tromboxano A2, que segregado fundamentalmente pelas plaquetas (onde existe a enzima responsvel pela formao de tromboxano A2 sntase do tromboxano), promove vasoconstrio e agregao plaquetria. (A sua funo ,

no fundo, quando h uma leso no endotlio, criar um pequenino trombo que sele o defeito).
Mas, se isto no for contrabalanado, pode-se tornar excessivo e da surgirem consequncias. Com efeito oposto ao do tromboxano A2, ou seja, vasodilatao e inibio da agregao plaquetria, temos a prostaciclina (prostaglandina I2), principalmente

sintetizada pelas clulas endoteliais. Assim, a resposta inflamatria finamente regulada com a produo de mediadores que tm determinado efeito e que so contrabalanados pela produo de outros mediadores com efeitos opostos, no sentido de evitar que o processo inflamatrio se torne incontrolvel. Existem mediadores com efeito oposto quer dentro do mesmo sistema (caso referido) quer pertencentes a sistemas diferentes (ex: via da coagulao leva produo da fibrina, que contrabalanada pela plasmina resultante da via fibrinoltica).

As prostaglandinas produzidas (PGD2, PGE2, PGF2), por sua vez, promovem vasodilatao e edema. Adicionalmente, esto envolvidas na patognese da dor e febre na inflamao (PGE2 aumenta a sensibilidade dor a uma variedade de estmulos e interage com outras citocinas para causar febre). Alm disso, as prostaglandinas so reguladores fisiolgicos de outras aces, nomeadamente o equilbrio hidroelectroltico no rim e mecanismos de citoproteco da mucosa gstrica. As clulas gstricas produzem cido clordrico e pepsinognio (que activado a pepsina), mas, em princpio, a nossa mucosa gstrica no digerida, porque revestida por muco, porque as clulas epiteliais tm um determinado (no percebo ), porque a mucosa gstrica muito bem

vascularizada e essa vascularizao finamente regulada pelas prostaglandinas (papel fundamental na vascularizao da mucosa e no efeito citoprotector da mucosa para resistir ao cido, enzimas e contedo alimentar). Logo, a COX-1, produtora de prostaglandinas e

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Biopatologia _ Inflamao Crnica e Granulomatosa _2/10/2006 distribuda sistemicamente, no s participa no processo inflamatrio como, em circunstncias normais, tem uma funo importante na fisiologia do organismo.

Como controlar o desconforto do processo inflamatrio?

Atravs de anti-inflamatrios, que podem ser esterides (ex: corticides) e no esterides (ex: aspirina, ibuprofeno). (Os corticides so poderosos anti-inflamatrios.

No insecto que nos pica e ficamos com a mo inchada, e um cremezinho com corticides que alivia; no esteride que tem que se dar, por vezes, no decurso de rinites, em situaes de asma. Quando administramos corticides estamos a usar a capacidade anti-inflamatria esteride desses compostos.). Os esterides inibem o processo inflamatrio atravs da
inibio da aco das enzimas fosfolipases, logo trata-se de um efeito inibitrio muito precoce na sntese quer dos derivados da cicloxigenase quer da lipoxigenase, inibindo as duas vias. Existem, tambm, como j referido, os anti-inflamatrios no-esterides porque o efeito anti-inflamatrio dos esterides bem-vindo, mas h muitos efeitos colaterais sobretudo se a utilizao for sustentada. Da o desenvolvimento, implementao e investigao sobre os anti-inflamatrios no-esterides. Estes inibem as cicloxigenases.

Anti-inflamatrio esteride inibe fosfolpases Anti-inflamatrio no esteride inibe COX

Uma particularidade
Dentro dos anti-inflamatrios no-esterides, a aspirina inibe ambas as COX, por exemplo, assim como outros no-esterides. Ao inibir ambas as COX, inibe obviamente a COX-1, com efeito citoprotector da mucosa gstrica, como j referido. O uso abusivo da aspirina leva, assim, a lcera gstrica ou eroso gstrica. Deste modo, a aspirina, como a maior parte dos frmacos, no deve ser tomada sem ser acompanhada por fludo suficiente ou a ingesto de alimentos. Isto levou ao desenvolvimento inibidores especficos da COX2 apenas a COX-1 expressa na mucosa gstrica, o que no acontece com a COX-2 - (Isto tem sado nos jornais!! H que estar

atento! Pois.. Pois. ) para no perturbar funes citoprotectoras nem o equilbrio cidobase do rim.

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Nota 1: a lipoxignase no afectada por nenhum inibidor da COX, e, de facto, o bloqueio

da COX pode mesmo aumentar o acesso do substrato via das lipoxignases.

Nota 2: Os glicocorticides, poderosos agentes anti-inflamatrios, actuam em parte pela

inibio da fosfolpase A2 (requerida para a sntese de AA apartir de fosfolpidos de membrana).

E a via das lipoxigenases?

Mais uma vez, os leucotrienos e as lipoxinas tm, em parte, efeitos opostos. Os leucotrienos condicionam vasoconstrio, aumento da permeabilidade e quimiotaxia do leuccito. Por sua vez, as lipoxinas promovem vasodilatao e inibem a quimiotaxia dos leuccitos.

Algumas notas
- As interaces clula-a-clula so importantes na biossntese de leucotrienos. Os produtos AA passsam de uma clula para outra, e diferentes clulas podem cooperar na sntese de eicosanides (biossntese transcelular). Deste modo, se as clulas no possurem uma determinada enzima intermediria na via sinttica de um eicosanide particular, podem-se usar precursores sintetizados noutras clulas. - As lipoxinas so sintetizadas usando vias transcelulares e tambm pode ocorrer biossntese transcelular. - A relao inversa entre a formao de lipoxinas e leucotrienos sugere que as lipoxinas podem ser os reguladores endgenos negativos da aco dos leucotrienos.

Inflamao aguda versus inflamao crnica

Inflamao aguda instala-se rapidamente e de curta durao. Inflamao crnica instala-se mais lentamente e de longa durao (meses, anos).

2. parte (comea aqui)

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Na ltima aula discutimos inflamao aguda, nesta vamos discutir inflamao crnica. Quais so as caractersticas da inflamao aguda? prolongada ou limitada no tempo? Limitada. Ocorre normalmente, instala-se rapidamente e de curta durao. J vamos rever os aspectos morfolgicos. Isto significa que a inflamao crnica no h-de ter estas caractersticas - instala-se mais lentamente e de longa durao (meses, anos dependendo das circunstncias.
Resumindo o que a professora disse A inflamao aguda: _ limitada no tempo; _ instala-se rapidamente. A inflamao crnica: _ de longa durao, podendo ser meses, anos, dependendo das circunstncias; _ instala-se mais lentamente.

Imagem de intestino:

Que rgo este? Intestino grosso, pois no tem as pregas intestino delgado. caractersticas do est muito

A parede

alterada. Parece-vos rgida e endurecida ou pregueada

(normal)?

Rgida,

pois

quem

preparou a pea at ps ali uns pauzinhos para fazer com que a parede se mantivesse aberta, (porque ela rgida e endurecida e fechar-se-ia se no fosse mantida aberta). Portanto, estamos a ver um segmento de clon que tem um processo lesional que se acompanha de espessamento da parede.

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Aspecto histolgico do segmento de clon:

Esta

imagem

tm

obrigao

de

reconhecer. parede de clon. Tem inflamao ou no? Sim. A inflamao est na mucosa? Sim. A inflamao est na mucosa? Sim. A inflamao atinge a parede ou no? Sim. A inflamao atinge a subserosa ou no? Sim. (a professora estava a apontar folculos
linfides com centro germinativo).
Doena inflamatria crnica intestinal -

observa-se ulcerao e infiltrado inflamatrio mononucleado na espessura da parede. (Imagem da aula prtica sobre inflam. crnica)

Qual foi a situao, que viram nas aulas prticas, de clon com inflamao transmural? Doena de Chron exemplo especfico de doena inflamatria intestinal com amputao fibrosa da parede (vem at no site, se quiserem voltar a visit-lo) com algumas situaes de inserao.

Imagem de 3 mos com artrite reumatide (uma vagamente normal, as outras duas em estdios mais graves da doena):

Este um dos exemplos tpicos de inflamao crnica que teremos

oportunidade de discutir posteriormente. Artrite Reumatide, um exemplo de uma situao em que a inflamao crnica pode levar a alterao morfolgica muito
Mo com artrite reumatide. (Imagem 7 do seminrio sobre doenas auto-imunes)

importante dos tecidos e pode, no fundo,

perturbar imenso a funo dos tecidos e dos rgos. Este um dos

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melhores exemplos que podemos dar-vos. Isto existe no mundo real, ningum faz um desenho para vos mostrar.

Imagens histolgicas de pulmo: Caractersticas da inflamao aguda:

Que rgo este? Pulmo. A congesto de quem? Dos capilares dos septos alveolares. O que est no lmen dos alvolos? Exsudado? Toda a gente concorda? Poder ser transudado, embora possa ter alguma protena, mas no tem clulas, no tem
Edema pulmonar.

aquele aspecto de fibrina em rede. Pode ser apenas um transudado, mas prova de que existe uma aumento da permeabilidade.

(Imagem 1 do seminrio sobre Cardiopatia Isqumica e Insuficincia Cardaca; Cardiomiopatias e Vasculites).

E nesta imagem?

(a prof. mostra imagem

de pulmo com inflamao aguda).

Como que a

gente designa o que est dentro deste alvolo? portanto, exsudado. Vemos este polimorfonucleares verdadeiramente e, um

Pulmo com inflamao aguda. (Imagem 3B do seminrio sobre expresses lesionais do processo inflamatrio ).

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Este diagrama ilustra o processo de exsudao. A contraco das clulas

endoteliais e a vasodilatao contribuem para este

processo, que tipicamente mais pronunciado nas

vnulas. Mediares qumicos que produzem contraco

endotelial incluem: histamina, leucotrienos, bradicinina, factor activador das plaquetas (PAF), e os componentes C3a e C5a da activao do complemento. Mediadores deste processo a longo prazo incluem o factor de necrose tumoral e a interleucina-1. Os mediadores qumicos que promovem vasoditao incluem a histamin, prostaglandinas, e xido ntrico.
(Encontrei este diagrama num site aconselhado de Biopat Webpath - e, como estvamos a falar de exsudado, resolvi coloc-lo, mas no para saber).

Inflamao aguda Vs Inflamao crnica

A inflamao aguda caracteriza-se por alteraes vasculares que vemos ao Microscpio ptico sob a forma de congesto e de exsudado mais ou menos rico em protenas com mais ou menos clulas inflamatrias.

Pelo contrrio, a inflamao crnica tem outras caractersticas (e estou a usar o mesmo rgo que o pulmo). As clulas inflamatrias so linfcitos; podem tambm ser plasmcitos e alguns macrfagos, mas so clulas mononucleadas.

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Certos agentes etiolgicos como os vrus causam mais frequentemente inflamao crnica, como vemos nesta imagem que representa o pulmo de um doente com inflamao crnica causada por

influenza A. de notar que os infiltrados inflamatrios da inflamao crnica ocorrem com mais
frequncia no interstcio dos tecidos, ao contrrio dos exsudados caractersticos da inflamao aguda que ocorrem mais frequentemente sobre superfcies ou em espaos. (Figura e legenda retiradas do site Webpath).

Um outro aspecto da inflamao crnica que pode haver destruio celular e tecidular e pode haver a substituio das reas lesadas por tecido conjuntivo, e isto leva-nos a uma outra coisa que j leram no texto de apoio da 2 aula prtica e que diz respeito s caractersticas morfolgicas da inflamao crnica:

Infiltrao inflamatria com clulas mononucleadas: linfcitos, plasmcitos e macrfagos, o que no quer dizer que em algumas inflamaes crnicas no coexistam

polimorfonucleares, o que acontece muitas vezes; pode coexistir a presena de focos de inflamao do tipo agudo;

Destruio celular ou tecidular; Reparao envolvendo duas coisas: proliferao vascular (angiognese), e proliferao de fibroblastos e acumulao de
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matriz extracelular em excesso (fibrose, caracterstica comum de muitas doenas inflamatrias crnicas e importante causa de disfuno orgnica) - tecido conjuntivo que substitui

uma rea lesada daquele tecido ao constituir um tecido conjuntivo novo e isto feito custa de fibrognese e formao de novos vasos que se designa angiognese.

A inflamao crnica surge nas seguintes situaes: _ Infeces vricas; _ Infeces microbianas persistentes; _ Exposio prolongada a potenciais agentes txicos; _ Doenas auto-imunes; _ A partir de uma inflamao aguda, por persistncia do agente que provoca a inflamao ou por interferncia com o normal processo de recuperao.
(O livro explica muito bem estes aspectos, logo aconselho vivamente a l-lo porque est mais pormenorizado).

Estes processos de reparao do processo inflamatrio foram discutidos com maior profundidade pelo professor Fernando Shmith na aula terica sobre regenerao e cicatrizao. A professora referiu este aspecto na aula dizendo que esta ltima aula iria incidir sobre os aspectos da reparao da inflamao.

Vamos voltar aos elementos que fazem parte do processo inflamatrio crnico para chamar a ateno (o livro discute isto muito bem) e para compreendermos que quer os macrfagos, quer os linfcitos se acumulam no tecido inflamatrio vindos originalmente de onde? Onde andavam eles? Embora possa haver macrfagos residentes nos tecidos eles vm da circulao por transformao de clulas de que tipo? Moncitos, que por sua vez vieram de onde? Da Medula ssea.
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Vamos tomar os macrfagos como bom exemplo. Estamos a ver

imagem que a professora mostrou)

(numa

que um processo inflamatrio pode ser muito

rico em clulas do tipo macrofgico, coexistentes com linfcitos e, eventualmente, plasmcitos, e o que acontece com estas clulas

inflamatrias semelhante ao que j vimos detalhadamente com os polimorfonucleares (PMN). Ento o que que acontece

? No sangue ns temos moncitos e estes tm capacidade de rolar e aderir (h molculas de adeso para os moncitos) e tm a capacidade de emigrar do lmen do vaso para o interstcio e neste processo de emigrao ou de diapedese h determinados mediadores que so muito importantes: as quimoquinas (e o que est aqui representado, uma quimoquina especial para moncitos). As quimoquinas tm um papel importante na atraco de moncitos que se vo transformar em macrfagos. H outras quimoquinas que so particularmente quimioatractoras para eosinfilos, outras para linfcitos (o livro discute isto muito bem e de maneira muito simples
pg.

50). (A professora referiu que o que ela disse era ao essencial e que no nos perdssemos nos diversos subtipos de quimoquinas; mesmo assim, aconselhvel irem ver ao livro)

Estamos agora a ver uma imagem que representa a exocitose de macrfagos para o lmen de uma artria. Qual esta situao? Aterosclerose, exocitose de macrfagos para o lmen de uma artria para a constituio de placas de ateroma e estamos de novo a dizer que nas alteraes vasculares a inflamao tambm tem um papel a dizer. Tambm podia estar a mostrar a sada de moncitos com constituio de macrfagos para um outro tecido qualquer (ver figura pg. 337 do livro- situada na pg. seguinte).

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[Figura pg. 337 Basic Pathology (Robbins, 7. edio)]. Representa um diagrama esquemtico da sequncia

hipottica de eventos celulares e interaces celulares na aterosclerose.

A prof. mostrou outra

imagem do nosso livro com um moncito a migrar

para o interstcio de um tecido (ver imagem pg. 55 do livro situada na pg.

seguinte).

Temos um moncito circulante; o moncito rolou, aderiu, emigrou por um processo de diapedese e acumulou-se no interstcio dos tecidos. S que o moncito chega l, transforma-se em macrfago, mas no fica quiescente. Este macrfago, para ter um papel no processo inflamatrio, activado. Portanto, ns vamos ter um macrfago que se vai transformar num macrfago activado. O macrfago activado maior ou mais pequeno que o macrfago quiescente? maior, tem o citoplasma mais abundante como ns j vimos. s vezes, estes macrfagos activados at lembram clulas epiteliais, da lhes chamarmos macrfagos epiteliides. Eles so to activados e ficam to grandes, com tanto citoplasma, que se justapem como se fossem um epitlio.

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E o que que activa os macrfagos nos tecidos? H diversos tipos de activadores. Uns so produzidos por bactrias (endotoxinas), outros so constituintes locais (mediadores qumicos), outros so de origem

linfocitria porque os linfcitos tm um papel importantssimo na inflamao, como sabem, e na resposta imunolgica associada inflamao. O produto dos linfcitos activados que activa os macrfagos o interfero- (IFN-); no o nico, mas o mais importante na activao dos macrfagos.

[Figura pg. 55 Basic Pathology (Robbins, 7. edio)]. Maturao dos moncitos circulantes em macrfagos tecidulares activados. Os macrfagos podem ser activados por citocinas (em particular IFN-, produzido pelos

linfcitos T activados) ou por estmulos no imunolgicos como as endotoxinas. As substncias produzidas pelos macrfagos activados que medeiam a leso tecidular e a fibrose esto indicadas. AA, cido araquidnico; FGF, factor de crescimento dos fibroblastos; PDGF, factor de crescimento derivado das plaquetas; TGF-, transforming growth factor .

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Os macrfagos activados tornam-se, ento, maiores, o citoplasma enriquece em grnulos com actividade fagoctica lisosomal, e capaz de produzir produtos de diversa natureza. Ns no vamos aqui enumerar todos, mas sabemos que o produto de secreo destes macrfagos responsvel por duas das alteraes que discutimos no processo inflamatrio: - a leso tecidular, a destruio dos tecidos; - fibrose, que j discutimos, e que importante na tal reparao com constituio de tecido fibroso. Portanto, os macrfagos tm um papel importante em diversas coisas no processo inflamatrio: - papel importantssimo na remoo dos detritos do processo inflamatrio, dos mediadores que se geram pela sua actividade fagoctica; - outro papel que, quando activados, podem causar leso nos tecidos e podem despertar ou estimular reaco dos mesmos no sentido de repara essa leso, atravs, por exemplo, da fibrose (estes aspectos da fibrose e da reparao vo ser discutidos pelo prof. Fernando Shmith com mais profundidade)

E a pergunta obrigatria : o que que causa a inflamao crnica? Ideias.. (ver tabela 2-5 pg. 56 do Robbins Basic Pathology)

Parasitas? verdade, h microrganismos, especificamente parasitas que podem causar inflamao crnica. H determinados microrganismos, de facto, que causam infeces

persistentes; exemplos tpicos a no esquecer: - Mycobacterium que causa tuberculose; - Treponema Pallidum que causa a sfilis; - Alguns parasitas, alguns vrus e alguns fungos.

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So microrganismos que, habitualmente, no so muito txicos, portanto infectam, instalam-se e no so eficazmente destrudos pelos mecanismos normais da inflamao aguda e condicionam, assim, uma inflamao com caractersticas da inflamao crnica.

Doenas auto-imunes, perturbaes da imunidade com agresso aos nossos prprios constituintes, como o exemplo da artrite reumatide que j foi falada aqui hoje.

H, ainda, uma outra situao, que pode no ser muito evidente para vocs, e que o vosso livro fala com bastante clareza. a exposio a determinados agentes txicos que podem ser:
o

Exgenos, como o exemplo da slica, que j ouviram falar na doena dos pulmes dos trabalhadores de minas, onde se libertam poeiras, entre as quais a slica que causa uma inflamao crnica dos pulmes e gnglios associados;

o Endgenos, como o exemplo dos lipdeos que podem ser

txicos e levar formao de placas de ateroma, onde o processo inflamatrio, como temos vindo a salientar, tem um papel importante.

Todas estas situaes podem levar inflamao crnica e h uma delas que j discutimos no seminrio de expresses lesionais do processo inflamatrio. Qual foi? Foi a tuberculose. E a tuberculose tinha um aspecto particular. Qual era esse aspecto particular? Granulomas. Ento, o que a gente est a dizer que dentro da inflamao crnica, que tem as caractersticas que j vimos, h um tipo especfico de inflamao crnica que se designa inflamao granulomatosa.

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A professora, neste momento,

mostrou uma imagem de pulmo com no parnquima, ou seja, com

ndulos

pequeninos

dispersos

granulomas (ver imagens 7A, 7B e 7C do seminrio sobre expresses lesionais do

processo inflamatrio).

Pulmo com leses nodulares dispersas por todo o parnquima granulomas.

Aspecto histolgico de um granuloma.

Imagem mais pormenorizada de um granuloma.

A professora fez a legenda desta imagem:

1 Clulas multinucleadas de tipo Langhan que tm os ncleos na periferia em coroa e derivam da fuso de 29 ou mais macrfagos;
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2 Clulas epiteliides, os tais macrfagos activados que tm citoplasma abundante e se justapem, parecendo um epitlio; 3 Linfcitos que constituem uma coroa.

Alguns granulomas sofrem um processo central de necrose necrose de caseificao.

Nos granulomas, os agregados de macrfagos epiteliides so rodeados por um colar de linfcitos que produzem citocinas responsveis pela activao dos macrfagos. Granulomas mais antigos so rodeados por fibroblastos e tecido conjuntivo, devido s citocinas produzidas pelos macrfagos activados. Este aspecto importante para permitir que o agente infeccioso fique retido no granuloma, impedindo a sua disseminao, embora esta cicatrizao tambm possa ser causa de leso e disfuno tecidulares. Frequentemente, esto tambm presentes nos granulomas clulas gigantes multinucleadas, que consistem numa grande massa de citoplasma, e mltiplos ncleos e derivam da fuso de 20 ou mais macrfagos. Em granulomas associados a determinados organismos infecciosos (o mais clssico o bacilo da tuberculose Mycobacterium tuberculosis, a associao de hipxia e leses provocadas por radicais livres, leva a uma zona central de necrose. Grosseiramente, esta zona apresenta um aspecto de queijo, da chamar-se necrose de caseificao.

A formao de granulomas nem sempre leva erradicao do agente que os causou, que normalmente resistente degradao, contudo a

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formao de granulomas um mecanismo de defesa til, uma vez que retm o agente infeccioso no seu interior.

Agora, podemos olhar para o granuloma de forma esquemtica e temos as clulas epiteliides, as clulas multinucleadas, a coroa de linfcitos e, por vezes a zona central com necrose de caseificao.

No h s granulomas deste tipo. H tambm granulomas de corpo estranho. Temos clulas gigantes multinucleadas de corpo estranho com os ncleos desorganizados (e no organizados na periferia em coroa) e no seu citoplasma geralmente existe um corpo estranho: pode ser, por exemplo, um fio de sutura, ou, como viram na aula prtica, uma vescula biliar com uma colecistite chamada xantogranulomatosa, em que o corpo estranho eram cristais de colesterol.

Concluso

Estamos j no fim para discutir que a maior parte dos processos inflamatrios so agudos, auto-limitados e evoluem para resoluo, isto , reconstituio da normalidade morfolgica e funcional. Alguns processos inflamatrios so de incio crnicos, ou evoluem de agudos para crnicos. E isto leva-nos a uma outra sada do processo inflamatrio que , agora, a reparao com fibrose. Como consequncia de um processo inflamatrio agudo podemos ter uma resoluo completa, uma evoluo para a inflamao crnica ou uma reparao com fibrose e cicatrizao e aqui que a prxima aula com o Professor Fernando Shmith se vai basear
(ver imagem pg. seguinte).

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Para terminar em beleza

[Figura pg. 53 Basic Pathology (Robbins, 7. edio)]. Causas e possveis evolues da inflamao aguda e da inflamao crnica.

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Notas finais!!
To a ver aqueles rectngulos com linhas a tracejado? Pois bem Aquilo no so palavras proferidas na aula. Ento que raio isso?, podeis perguntar. Bem, aquilo so umas informaesitas adicionais retiradas do Robbins e webpath umas so informao adicional, outras so simplesmente uma exposio mais organizada daquilo que tambm foi falado na aula. Ou seja, quem leu aquilo no Robbins, pode ignorar os rectngulos (Se bem que at ficaram giros, no ficaram? D outro nvel aula desgravada

)..

Nota: na 2. parte, em itlico est exactamente aquilo que a prof. disse na aula, sem tirar nem pr .

Pedimos desculpa pela demora (Bom Natal!) e, j agora, pela diferente formatao das duas partes da aula desgravada. Ns amos pr tudo igual, mas as imagens e esquemas comearam a fugir que nem malucos, pelo que desistimos da ideia! ;)

Bem Bom estudo

Ctia Cunha, T12 Cludia Patraquim, T12

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