CLÍNICA INTEGRADA 2 – MARC 11 - HOTAIR P; - 15/04/2021

COORDENADOR: BRUNA
SECRETÁRIA: HOTAIR P
OBJETIVOS:
1. ESTUDAR OS DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO, SUAS ETIOLOGIAS, FISIOPATOLOGIAS, EXAMES
DIAGNÓSTICOS E SEUS POSSÍVEIS MANEJOS.
2. REVISAR A CASCATA DE COAGULAÇÃO E O PROCESSO DE HEMOSTASIA.
3. CORRELACIONAR CADA PACIENTE COM A SUA DOENÇA EM QUESTÃO.
4. ENTENDER OS EXAMES USADOS PARA DIAGNÓSTICO DOS DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO E SEUS
POSSÍVEIS MANEJOS.
DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO
HEMOSTASIA:
A hemostasia consiste no processo que regula o equilíbrio volêmico, mantendo o sangue em seu
estado líquido nos vasos normais, ou seja, não lesados, e permitindo a formação de tampão hemostático
(trombo) nos locais de lesão vascular, a fim de evitar a perda significativa de sangue. Defeitos nos processos
de hemostasia podem causar hemorragias e trombose, que consiste na formação de coágulos sanguíneos
(trombos) dentro de vasos normais, o que pode ser causado por vários fatores.
Os eventos hemostáticos no local da lesão vascular passa pelas seguintes fases:
• Vasoconstrição: mediada por mecanismos neurogênicos reflexos e fatores de secreção local
(endotelina). É uma medida paliativa e transitória, que visa diminuir a perda sanguínea diminuindo o fluxo
sanguíneo na região, porém o sangramento pode retornar caso as próximas fases da hemostasia não
ocorram.
• Hemostasia primária: consiste na formação do tampão hemostático pela agregação plaquetária. A
lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC), favorecendo a aderência e ativação plaquetária,
resultante da alteração de seu formato (de discos arredondados para placas planas). – ESTANCA O SANGUE.
• Hemostasia secundária: nessa fase o início do tampão plaquetário é consolidado. Isso ocorre com a
exposição do fator tecidual no local da lesão endotelial. O fator tecidual, também chamado de fator III ou
tromboplastina, é uma proteína pró-coagulante que atua em conjunto com o fator II, que é o principal
ativador da cascata de coagulação e normalmente resulta em trombina. A trombina cliva o fibrinogênio
circulante em fibrina insolúvel, formando uma rede de fibrina e induzindo o recrutamento e ativação de mais
plaquetas, formando um tampão permanente, um trombo sólido. – EVITA RESSANGRAMENTO.
• Eventos anti-trombóticos regulatórios: Com isso a formação do trombo são ativados os mecanismos
anti-trombóticos, que visam limitar o tampão evitando trombose. Um dos principais agentes dessa fase é o
ativador de plasminogênio tecidual (t-PA), o qual converte o plasminogênio circulante em plasmina, que é
uma enzima fibrinolítica.
• Endotélio: A regulação da
hemostasia é feita principalmente pelas
células endoteliais, que mantém em
equilíbrio as atividades trombóticas e anti-
trombóticas. Quando íntegro, o endotélio
apresenta propriedades antiplaquetárias,
anticoagulantes e fibrinolíticas, mas a
lesão desse tecido ativa os fatores pró-
coagulantes, que também podem ser
ativados por microorganismos invasores,
citocinas, mediadores plasmáticos e forças
hemodinâmicas (tríade de Virchow).
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CASCATA DE COAGULAÇÃO:
• INICIAÇÃO: Essa etapa ocorre em resposta ao dano vascular, que expõe o subendotélio ao sangue. As
plaquetas se aderem ao local danificado, e, uma vez próximas ao subendotélio se ligam ao colágeno pela
glicoproteína GpVI, sendo que essa ligação é responsável por promover uma sinalização em cascata e
ativação das integrinas plaquetárias, que mediam a ligação das plaquetas com o subendotélio. O fator
de von Willebrand (FvW), que circula no plasma, pode se ligar ao colágeno exposto na matriz extracelular
e à glicoproteína (Gp) Ib, presente na superfície plaquetária.
Concomitante a isso, o fator tecidual (FT), presente no subendotélio, é exposto e se liga ao FVII
circulante no plasma. O fator tecidual atua como receptor e cofator para o FVIII, e uma vez complexados,
o FVII é rapidamente convertido em FVII ativado (FVIIa) e o complexo FT/FVIIa resultante ativa os fatores
IX e X. O fator Xa se liga ao FVa e converte pequenas quantidades de protrombina em trombina. A
quantidade de trombina formada de início é insuficiente para a formação do coágulo, mas é suficiente
para retroalimentar a coagulação através da ativação dos fatores V, VIII e IX e de receptores da superfície
plaquetária.
• AMPLIFICAÇÃO: Inicia-se a partir do efeito de pequenas quantidades de trombina gerada na etapa de
iniciação. A trombina liga- -se avidamente a GpIb, e, com isso, a trombina sofre uma alteração
conformacional, que permite a clivagem dos receptores ativadores de protease plaquetária (PAR) pela
trombina. Dessa forma, observa-se que a interação da trombina com a PAR-1 engatilha um processo de
sinalização em cascata, o que resulta na ativação plaquetária, que provoca várias alterações, como:
mudança no citoesqueleto plaquetário, aumento da expressão de fosfatidilserina (FS) na superfície
externa da plaqueta, um fato de extrema importância para o incremento da atividade coagulante e a
degranulação plaquetária com liberação dos conteúdos dos grânulos alfa e denso. Enquanto isso, o FV
parcialmente ativado, presente nos grânulos alfa, é convertido para sua forma completamente ativa por
ação da trombina ou do FXa.
• PROPAGAÇÃO: Após as duas etapas anteriores, as plaquetas se encontram em seu estado ativado. Logo,
juntamente com os cofatores Va e VIIIa ligados em sua superfície, as plaquetas funcionam como
plataforma para o ancoramento de proteínas e formação de complexos tenase e protrombinase. O FIXa,
formado durante a etapa de iniciação, liga-se às plaquetas ativadas de duas formas: dependente e
independente do FVIIIa, sendo que na ação dependente do FVIII, ocorre formação do complexo
fixa/FVIIIa (complexo tenase), que ativa o fator FX. Ademais, o FXa ligado a plaqueta forma um complexo
com o FVa também ligado a plaqueta (complexo protrombinase), que é capaz de converter a
protrombina em trombina. Nesse contexto, a trombina cliva o fibrinogênio, formando assim, os
monômeros de fibrina, os quais se agregam espontaneamente em protofibrilas. Por último, outra função
da trombina é a de ativar o FXIII, responsável por estabilizar essas protofibrilas e tornar o coágulo estável.
-> A ativação da cascata de coagulação também promove uma cascata fibrinolítica, cuja
importância é limitar o tamanho do trombo. Esse processo é realizado principalmente pela plasmina,
uma enzima que interfere na polimerização da fibrina. Além disso, os produtos da degradação da fibrina
também podem atuar como anticoagulantes fracos, e o nível sérico desses produtos pode ser utilizado
no diagnóstico de eventos trombóticos anormais, como os que ocorrem na CID, TVP e TEP. A plasmina é
formada pela conversão do plasminogênio circulante pela ação do t-PA, principalmente, o qual é ativado
pela ligação com a fibrina e isso é importante pois “restringe” a ação do t-PA aos locais de trombose
recente. A plasmina livre é inativada pelo inibidor α2-plasmina. Além da ação do t-PA, o endotélio limita
a coagulação com a liberação do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI), que impede a fibrinólise
inibindo a ligação do t-PA à fibrina, ou seja, o PAI é um fator pró-coagulante, cuja produção é aumentada
pela presença de trombina.
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DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO HEREDITÁRIOS:

As coagulopatias congênitas são condições clínicas decorrentes de anormalidades congênitas do
mecanismo de coagulação. Clinicamente, essas alterações podem se expressar por meio de manifestações
hemorrágicas (coagulopatias congênitas hemorrágicas), trombóticas (coagulopatias congênitas trombóticas
ou trombofilias hereditárias), hemorrágicas ou trombóticas (disfibrinogenemias), e assintomáticas, quando
são diagnosticadas por achado laboratorial.
HEMOFILIAS:
As hemofilias são distúrbios da coagulação de caráter hereditário, com herança ligada ao sexo
(cromossoma X), sendo, portanto, quase exclusivos do sexo masculino. O defeito consiste numa atividade muito
baixa do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B). Os genes que codificam a síntese do fator VIII e IX
encontram-se localizados no braço longo do cromossoma X.
EPIDEMIO:
A hemofilia A corresponde a 80% dos casos e sua prevalência é de cerca de 1/5.000 nascimentos do
sexo masculino. A prevalência da hemofilia B é estimada em 1/30.000 nascimentos do sexo masculino. Não
existe um grupo étnico que apresente uma maior ou menor incidência dessa doença.
GENÉTICA:
Genética As hemofilias são doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, sendo
transmitidas a indivíduos do sexo masculino através de mães portadoras da mutação.
Os genes que codificam os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X. Os
defeitos genéticos da hemofilia A compreendem deleções, inserções e mutações por todo o gene do fator
VIII. Aproximadamente 40% dos casos de hemofilia A grave são causados pela inversão do intron 22 do gene
do fator VIII. Como o gene do fator IX tem aproximadamente um terço do tamanho do fator VIII, suas
mutações genéticas são mais facilmente identificáveis, não havendo relatado nenhuma mutação recorrente
como observado para hemofilia A.
Em indivíduos do sexo masculino que não possuam o alelo normal, a deficiência manifesta-se
clinicamente como hemofilia. O indivíduo afetado não irá transmitir a doença aos filhos porque o
cromossomo Y é normal. Contudo, todas as suas filhas serão portadoras de um alelo alterado (mulheres
portadoras de hemofilia), uma vez que herdam o cromossomo X paterno. A maioria dessas mulheres será
clinicamente normal por causa da presença do alelo normal materno. A mulher portadora poderá transmitir
a doença para 50% dos seus filhos e o estado de portadora para 50% de suas filhas. As mulheres quando
portadoras do gene mutante são habitualmente assintomáticas.
DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO:
O diagnóstico confirmatório da hemofilia A e B baseia-se na quantificação da atividade coagulante dos
fatores VIII e IX, respectivamente. A suspeita diagnóstica baseia-se na história clínica hemorrágica e/ou
antecedente familiar.
O laboratório da hemofilia (seja A ou B) revela apenas um distúrbio da via intrínseca da coagulação,
ou seja, um PTTa alargado, na ausência de outras alterações nas provas hemostáticas. O Tempo de
Coagulação(TC) também pode se alterar, porém este teste é muito menos fidedignodo que o PTTa.
O diagnóstico é confirmado pelo ensaio específico para os fatores VIII e IX, para diferenciar a hemofilia
A da hemofilia B, cuja terapêutica é bem diferente.
Os seguintes exames são anormais:
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa).
• Dosagem coagulométrica do fator.
- A contagem plaquetária, o tempo de sangramento e o Tempo de Protrombina (TP) são normais.
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Classificação: De modo geral, as hemofilias A e B são classificadas em graves, moderadas e leves,

correspondendo a níveis plasmáticos do fator VIII ou IX inferiores
a 1%, entre 1 e 5% e > 5 até 40%, respectivamente.
Hemofílico grave: terá história de hemorragias desde a
infância, com o aparecimento posterior de sangramentos intra-
articulares, hematomas musculares pós-traumáticos e mesmo
espontâneos. A presença de sangramentos pós-exodontias e
procedimentos cirúrgicos, principalmente amidalectomia, é
outro sintoma característico.
Hemofílico leve: podem trazer problemas diagnósticos,
especialmente se o paciente nunca foi submetido a cirurgia. A
história de manifestações hemorrágicas nos indivíduos do sexo
masculino da família materna é importante para a orientação
diagnóstica e para a avaliação da gravidade da doença.
A diferenciação com a hemofilia B é feita através das
dosagens dos fatores VIII e IX. O diagnóstico diferencial entre a
hemofilia A e a doença de von Willebrand é feito através do
estudo da atividade antigênica e funcional do fator von Willebrand.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
As manifestações clínicas da hemofilia A e B são indistinguíveis. A maior parte dos pacientes com
hemofilia A (70%) possui a forma grave, com uma atividade do fator VIII menor do que 1% do normal. Os
30% restantes dividem-se entre as formas moderada (atividade entre 1-5%) eleve (entre 5-30%). Na
hemofilia B, a forma grave responde por 20-45%dos casos.
Geralmente as manifestações clínicas da forma grave ocorrem por voltados 2-4 anos de idade (pré-
escolares), quando a criança começa a deambular sem ajuda dos pais, e se caracterizam pelo aparecimento
de hemartroses.
HEMARTROSES: se manifesta como uma monoartrite de
grandes articulações. A articulação mais frequentemente
acometida é o joelho, seguida do cotovelo, tornozelo e quadril.
Esta hemorragia é proveniente dos capilares subsinoviais e
provoca edema e dor intensa. A articulação encontra-se
inflamada, semifletida, com eritema e apresenta difícil
mobilização. Geralmente, a reposição do fator de coagulação e
o repouso articular ajudam a reabsorção do sangue na cavidade.
A punção do espaço articular não deve ser realizada pelo
risco de infecções (a não ser em caso de dúvida diagnóstica). Os
sangramentos recorrentes e mal controlados podem levar ao
espessamento da sinóvia e dano à cartilagem articular. Estes
eventos, somados à subluxações que ocorrem com a
deambulação, podem ocasionar anquilose e deformidade
articular permanente. A ressonância magnética é o exame de
eleição para avaliar com precisão tais alterações.
HEMATOMAS: hematomas musculares constituem a segunda causa mais comum de
sangramento em pacientes hemofílicos graves, podendo ocorrer espontaneamente
ou após pequenos traumatismos. Em pacientes com hemofilia grave eles podem
aumentar progressivamente e dissecar em todas as direções, acarretando
consequências muito sérias, devido à compressão de estruturas nobres.
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Outras manifestações:
– Incluem hematomas intramusculares que podem comprimir nervos periféricos e provocar síndrome
compartimental (com comprometimento isquêmico), hematomas retroperitoneais, hematomas do
psoas (quadro que simula a apendicite aguda), sangramento gastrointestinal e geniturinário (hematúria).
– A hemorragia intracraniana ocorre em 10% dos pacientes, possuindo uma mortalidade de 30%. Este
evento representa a segunda causa de morte em pacientes hemofílicos, só "perdendo" para a SIDA.
Outro evento hemorrágico ameaçador à vida (além da hemorragia cerebral) é o hematoma orofaríngeo,
pela possibilidade de levar à obstrução de via aérea alta e morte por asfixia.
– Os pseudotumores ocorrem no músculo esquelético, ossos longos, pelve, dedos das mãos e pés. Eles
resultam de hematomas que evoluíram com uma cápsula fibrosa. No osso, levam à destruição óssea,
neoformação óssea, expansão do osso e fratura patológica.

TRATAMENTO DE HEMOFILIA A:
Atualmente, não se usa mais o crioprecipitado para tratar o hemofílico A, pois temos disponível o
fator VIII purificado (com inativação de agentes infecciosos por detergentes ou calor) e o fator VIII
recombinante.
A reposição dos preparados de fator VIII nos hemofílicos A está indicada sempre que houver
hemorragia no preparo pré e peroperatório. A dose deve ser calculada de modo a manter a atividade do
fator VIII entre 15-20% nos sangramentos leves, entre 25-50% nas hemartroses ou sangramentos de
moderada gravidade e, ainda, em torno de 50% na hemorragia intracraniana e no preparo cirúrgico. A dose
do hemoderivado deve ser administrada duas vezes ao dia e por um período de 3-14 dias, dependendo da
gravidade do quadro. No pós-operatório, a duração da reposição é de 10-14 dias, para garantir
umacicatrização adequada.
TERAPIA ADJUVANTE:
Nos casos de hemorragia branda, podemos utilizar o DDAVP (desmopressina), que tem como efeito
principal aumentar a atividade do fator para 5-10% (4-6 vezes). Os antifibrinolíticos (EACA, ácido
tranexâmico) podem ser usados como adjuvantes antes de procedimentos na cavidade oral. A atividade
fibrinolítica é maior nas mucosas, portanto o sangramento mucoso responde melhor a estesmedicamentos.
A dose é a mesma descrita para a doença de von Willebrand. Vale ressaltar que os antifibrinolíticos são
contraindicados na vigência de hematúria: pela chance de formar coágulos obstrutivos do sistema
uroexcretor.
TRATAMENTO DE HEMOFILIA B:
Atualmente, a terapêutica de escolha para a hemofilia B é a reposição de fator IX purificado e de
fator IX recombinante.
COMPLICAÇÕES:
Entre as complicações observadas na hemofilia, estão as decorrentes dos sangramentos, como a
artropatia hemofílica, e decorrentes do tratamento, como as doenças transmissíveis por transfusões
sanguíneas (ex: hepatites B e C e HIV) e o desenvolvimento de aloanticorpos (inibidores) contra o fator
deficiente. Outro: pseudotumor hemofílico ou cistos hemorrágicos
A artropatia hemofílica crônica é a sequela mais frequente e incapacitante em pacientes hemofílicos,
e acomete principalmente os joelhos, tornozelos, cotovelos e coxofemorais. As hemartroses recorrentes
causam danos articulares que ocorrem na membrana sinovial (hiperplasia e hiperemia) e causam
instabilidade articular, resultante da hipo/atrofia da musculatura periarticular. A presença do sangue na
região intra-articular, associada ao espasmo muscular, faz com que ocorra aumento da pressão no espaço
sinovial.
É fundamental que se avalie a progressão clínica da doença articular em seus estágios precoces,
através da ultrassonografia e da ressonância nuclear magnética, uma vez que as alterações iniciais não são
visualizadas nas radiografias.
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DOENÇA DE VON WILLEBRAND (VWD):

A doença de von Willebrand (DvW) é a desordem hemorrágica hereditária mais comum, afetando
1% da população (pelo Cecil) ou 1 em cada 800 indivíduos (pelo Harrison).
O fator de von Willebrand (FvW) é um "multímero" composto por glicoproteínas de diversos pesos
moleculares. Seus níveis plasmáticos normais estão em torno de 1 mg/dl. Este fator, sintetizado pelo
endotélio e pelos megacariócitos, é responsável pela adesividade plaquetária ao colágeno do subendotélio
em sítios de lesão vascular. Outra função é formar um complexo com o fator VIII, funcionando como sua
proteína de transporte e impedindo que este seja rapidamente depurado da circulação por proteases.
O distúrbio afeta basicamente o componente primário da hemostasia, pelo prejuízo à adesão
plaquetária. Na maioria das vezes é do tipo brando, manifestando-se apenas pelo aumento da hemorragia
imediatamente após procedimentos invasivos, como a extração dentária. A depleção do fator VIII ocorre
pelo aumento da sua degradação enzimática, mas não a ponto de causar hemorragia por distúrbio da
hemostasia secundária.
A desordem é herdada quase sempre com padrão autossômico dominante, ou seja, a história familiar
geralmente é positiva. Existem três tipos da DvW, sendo mais comuns os tipos 1 e 2.
– Na DvW tipo 1, responsável por 80% dos casos, há uma redução leve a moderada nos níveis plasmáticos
do fator (50% de atividade ou 0,5mg/dl).
– Na DvW tipo 2, os níveis plasmáticos são normais, porém, há um defeito qualitativo do fator ou no
tamanho dos multímeros. A doença pode ser dividida em tipo 2A, que apresenta deficiência dos
multímeros de peso alto e intermediário, ou tipo 2B, no qual somente os multímeros de alto peso
encontram-se deficientes, simplesmente por terem uma adesão exagerada às plaquetas. O resultado é
a formação de agregados plaquetários que são rapidamente depurados do plasma. Neste caso, pode
haver também trombocitopenia.
– A DvW tipo 3 é raríssima. Nesta situação, temos ausência quase total do FvW com atividade do fator VIII
muito baixa no sangue. É o único tipo de herança autossômica recessiva e que se manifesta com diátese
hemorrágica grave (semelhante à hemofilia).

CLÍNICA E LABORATÓRIO:
A maioria dos indivíduos com DvW possui a forma leve, isto é, sem hemorragia espontânea.
– A suspeita sobrevém quando o indivíduo apresenta um sangramento imediato após trauma ou
procedimentos invasivos (ex.: extração dentária). Nos casos moderados, o paciente pode manifestar
equimoses, que surgem após diminutos traumas, sangramentos em mucosas, ou mesmo sangramentos
gastrointestinais. Apesar da diminuição da atividade do fator VIII, não ocorrem as manifestações típicas
das desordens da coagulação (hemartrose, sangramento para cavidades, tendões, grupamentos
musculares, etc.), com exceção do tipo 3 da doença.
Os achados laboratoriais da triagem hemostática são: (MEDCURSO)
1.Tempo de Sangramento (TS) prolongado;
2.PTTa (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada) alargado (pela deficiência secundária parcial do fator
VIII);
3.Demais provas da hemostasia normais.
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O PTTa já pode alargar quando a atividade plasmática do fator VIII é inferior a 30%. A deficiência de
fator VIII só é sintomática quando a atividade é menor que 5% (hemofilia A). Tanto o TS quanto o PTTa
podem estar normais, devido à flutuação na atividade do FvW e do fator VIII nas formas brandas da doença.
Ou seja, a DvW pode cursar com todas as provas da hemostasia normais.
Na Doença de von Willebrand, os achados laboratoriais mais importantes são: (SANAR)
• O teste PFA-100 é anormal. Esse teste substituiu o teste de tempo de sangramento.
• Os níveis de fator VIII muitas vezes estão baixos. Se isso ocorrer, é necessário fazer a dosagem da
ligação VIII/VWF.
• O TTPA (ou K-TTP) pode estar prolongado.
• Os níveis de VWF geralmente são baixos. A agregação de plaquetas pelo plasma do paciente na
presença de ristocetina (VWF: Rco) é defeituosa. A agregação com outros agentes (difosfato de adenosina
[ADP], trombina e adrenalina) geralmente é normal.
• A função de ligação ao colágeno (VWF:CB) geralmente está reduzida (mas raramente é medida).
• A análise dos multímeros é útil para o diagnóstico dos diferentes subtipos.
• A contagem de plaquetas é normal, exceto na doença tipo 2B (na qual é baixa).
São testes adequados somente para o diagnóstico das formas graves (DVW tipo 3), apresentando-se
normais nas formas leves e nas variantes da doença de von Willebrand. O TS é um exame inespecífico e
sujeito a variações operacionais. Os resultados do PFA-100 têm sido demonstrados como anormais na maior
parte dos pacientes com doença de von Willebrand, mas podem apresentar valores normais na DVW tipo 1
leve e moderada, e também em alguns pacientes com tipo 2. Quanto ao TTPA, somente estará prolongado
nos casos com redução suficiente do FVIII plasmático.
DIAGNÓSTICO:
A confirmação diagnóstica é feita pelos seguintes testes:
(1) medida da atividade do FvW pelo teste da ristocetina;
(2) medida do antígeno do FvW por métodos sorológicos (ELISA).
A ristocetina é capaz de induzir agregação plaquetária em plasma rico em plaquetas de indivíduos
normais. Este antimicrobiano induz a aglutinação de plaquetas inativas usando como "ponte" o FvW (em vez
do fibrinogênio). Na DvW, a agregação plaquetária pela ristocetina está especificamente prejudicada. Assim,
na DvW tipos 1 e 3 (distúrbios quantitativos), tanto a dosagem do FvW quanto o teste da ristocetina estarão
reduzidos, ao passo que na DvW tipo 2 (distúrbio primariamente qualitativo), o teste da ristocetina estará
muito mais alterado que a dosagem do FvW.

TRATAMENTO:
– A orientação de evitar drogas antiplaquetárias (AAS e outros AINE) deve ser bem frisada.
– No tipo 1 (o mais comum), tanto a profilaxia do sangramento operatório quanto o tratamento das
hemorragias leves podem ser feitos com DDAVP (desmopressina), um agente que aumenta a liberação
do FvW a partir de seus sítios de estoque, como as células endoteliais (aumento de 2-7x nos níveis
séricos). Este medicamento pode ser empregado pela via intravenosa (0,3 g/kg em 50 ml de SF infundido
em 20 minutos), subcutânea ou intranasal (150 μg spray em cada narina), com início de ação em 30-
60min e duração de 6-12h. Recomenda-se, contudo, não administrar mais do que duas doses num
período de 48h, pelo risco de taquifilaxia e hiponatremia.
– O efeito do DDAVP nos tipos 2 e 3 da doença é menos confiável, sendo contraindicado no tipo 2A.
– A terapia mais eficaz da DvW, independente do tipo, é a reposição de concentrados ricos no FvW, que
devem ser feitos como primeira escolha na vigência de sangramento grave, ou como "resgate" diante da
refratariedade ao DDAVP. Os mais empregados na atualidade são os concentrados de fator VIII de alta
ou intermediária purificação (Humate-P), que contêm fator de von Willebrand em quantidades
satisfatórias e são submetidos, durante o preparo, à ação detergente e do calor, reduzindo a chance de
transmitir partículas infecciosas como o HIV.
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– O crioprecipitado é um hemocomponente rico em FvW, porém, tem como desvantagem um maior risco
de transmissão infecciosa, não sendo mais recomendado de rotina no tratamento ou profilaxia da DvW.
➔ Para procedimentos dentários em pacientes com a forma branda da doença, uma opção é a profilaxia
com antifibrinolíticos. O ácido épsilon-aminocaproico (EACA) e o ácido tranexâmico são os dois mais
utilizados.
– O EACA é feito na dose de 6 g VO 6/6h durante 3-4 dias após o procedimento. A dose do ácido
tranexâmico é de 25 mg/kg VO 6/6h. Essas drogas inibem a ativação do plasminogênio aderido à
fibrina, sendo mais eficazes contra hemorragias na mucosa oral.
As opções de tratamento são as seguintes: (SANAR)
– Medidas locais e agentes antifibrinolíticos (ex: ácido tranexâmico para sangramento leve).
– Infusão de DDAVP para pacientes com VWD tipo 1. Isso faz liberar VWF de células endoteliais 30
minutos após a infusão.
– Concentrados de FVW de alta pureza para pacientes com níveis muito baixos de VWF. São usados
concentrados de fator VIII/VWF derivados de plasma. VWF recombinante já está em estudos
clínicos.

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS: (TH)

A trombofilia hereditária (TH) refere-se a uma tendência geneticamente determinada para o
desenvolvimento de trombose, embora pacientes com TH possam nunca desenvolvê-la. Quase sempre o
termo é mais empregado na abordagem do Tromboembolismo Venoso (TEV).
A prevalência de distúrbios hereditários associados a aumento do risco de trombose é mais alta do
que a de distúrbios hemorrágicos hereditários. Cerca de um terço dos pacientes que sofrem de TVP ou EP
têm um fator de risco hereditário identificável: deficiências raras de antitrombina, proteína C ou proteína S
ou mutações mais comuns que afetam o fator V (fator V Leiden) ou a protrombina.
FISIOPATOLOGIA:
A TH decorre de mutações nos genes que codificam proteínas da coagulação e anticoagulantes
naturais. Essas mutações podem ocasionar deficiências quantitativas, qualitativas (funcionais) ou ambas.
– A deficiência quantitativa ocorre quando a mutação determina uma redução dos níveis de RNA
mensageiro ou afeta uma porção da proteína essencial para a sua estabilidade ou conformação.
– A deficiência qualitativa ocorre quando a mutação provoca a substituição de um aminoácido que é
essencial para a plena atividade da proteína ou que corresponda ao ponto de ligação proteína-proteína
(sítio ativo ou de ligação).
CLASSIFICAÇÃO:
➔ Deficiência dos anticoagulantes naturais: proteína C, proteína S e antitrombina:
– A antitrombina (AT) é um importante anticoagulante natural que inibe os fatores II ativado (IIa), IXa Xa,
XIa e XIIa através da formação de complexo, que é acelerado mais de 1000 vezes pela heparina.
– A deficiência de AT pode ser também de causa adquirida devido à doença hepática, uso de heparina,
coagulação intravascular disseminada (CIVD) e síndrome nefrótica.
– A proteína C (PC) é uma glicoproteína dependente da vitamina K sintetizada pelo fígado sob forma
inativa. A PC é ativada pela trombina ligada a trombomodulina e essa ativação é incrementada em mais
de 10 vezes pela ligação ao receptor endotelial da PC. A PC inativa os cofatores Va e VIIIa inibindo, assim,
a geração de trombina. A PS é um cofator para a PC ativada na inativação desses fatores. A PS também
atua inibindo os complexos tenase e protrombinase independentemente do seu efeito sobre a PC
ativada. -> A deficiência de PC pode ser adquirida, sendo, nesse caso, ocasionada por doença hepática,
uso de cumarínicos, CIVD e autoanticorpos contra PC.
➔ Resistência à proteína C ativada e fator V Leiden:
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– Durante o processo fisiológico da hemostasia, o fator Va é inativado pela PCa pela clivagem daquele do
fator em 3 sítios. A troca do aminoácido arginina para glicina na posição 506 do fator V (1 dos 3 sítios de
clivagem) retarda essa inativação levando a uma resistência do fator Va à ação da PCa. A molécula
variante do fator V (Arg506Gln) foi denomina fator V Leiden. A resistência à PC ativada (RPCa) associa- -
se à mutação no fator V Leiden em mais de 90-95% dos casos.
DIAGNÓSTICO:
A caracterização do evento quanto a sua relação com
situações de risco para trombose (TEV secundário) ou não
(TEV idiopático) é fundamental.
OBS: Praticamente não existem achados clínicos
específicos da TH, exceção feita a purpura fulminans
neonatal ou necrose de pele induzida por cumarínico. Assim,
na maioria das vezes, o quadro clínico é representado pelas
manifestações do TEV.
A avaliação inicial do paciente com suspeita de TH deve
incluir minimamente hemograma, testes de triagem de
coagulação como tempo de protrombina, tempo de
tromboplastina parcial ativado (TTPa), tempo de trombina, função renal e hepática.
TRATAMENTO:
O tratamento dos eventos trombóticos associados a TH deve levar em consideração o tratamento dos
eventos agudos, a profilaxia primária em indivíduos assintomáticos e a profilaxia secundária.
– Tratamento dos eventos agudos: O tratamento do TEV agudo em pacientes com TH não difere daquele
indicado para qualquer outro paciente com TEV. O tratamento previne a EP ou sua extensão, assim como
a extensão de um trombo em veias profundas de membros inferiores e as recorrências.
O tratamento do TEV agudo deve ser realizado com Heparina Não Fracionada (HNF) ou Heparina
de Baixo Peso Molecular (HBPM) e anticoagulante oral. A duração da terapia anticoagulante após um
episódio de TEV agudo em pacientes com TH é variável, podendo ser recomendada por um tempo
mínimo de 3 meses (quando associada a um fator de risco transitório) até 12 meses (se trombose
idiopática ou TEV em sítios não usuais, ex: vaso cerebral ou mesentérico).
Uma entidade grave denominada purpura fulminans pode ocorrer em recém-nascidos
acometidos pelas deficiências de PC e PS (em estado de homozigose ou dupla heterozigose) nos
primeiros dias de vida. Esses pacientes devem ser tratados com transfusão de crioprecipitado, plasma
fresco congelado, e warfarina em dosagem suficiente para que se mantenha o RNI entre 3,5 e 4,5. Ainda,
a warfarina deve ser iniciada com cautela e em baixas doses (2 mg) em pacientes sabidamente
acometidos pelas deficiências de PC e PS, pois nesses casos há risco de desenvolvimento de necrose
subcutânea.
– PROFILAXIA PRIMÁRIA: No caso de um indivíduo ser diagnosticado com uma das deficiências dos
anticoagulantes naturais (PS, PC, AT), FV Leiden e mutação da PT G20210A, recomenda-se que os
familiares de primeiro grau sejam testados especificamente para a condição encontrada. Aos portadores
assintomáticos deve ser oferecido aconselhamento médico e orientações a respeito dos riscos, sinais e
sintomas de TEV e medidas preventivas de eventos tromboembólicos.
O tratamento profilático pode estar indicado em situações de risco, tais como gravidez, puerpério
e pré-operatório de grandes cirurgias, uma vez que essa medida reduz significativamente o risco de
trombose. A profilaxia anticoagulante não é recomendada durante a infância, mas pode ser prescrita em
casos de cirurgia abdominal ou de membros inferiores após os 13 anos de idade. O uso de compostos
estrogênicos deve ser evitado em mulheres assintomáticas acometidas por esses fatores de risco.
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– PROFILAXIA SECUNDÁRIA: A decisão de se instituir profilaxia secundária é complexa e deve considerar:

• O risco de novo evento trombótico; • As consequências de um novo evento trombótico caso o paciente não
esteja anticoagulado; • O risco de sangramento relacionado ao uso de anticoagulante; e • A preferência do
paciente.