RESUMO 5 - COAGULAÇÃO - 03/09/21

➔ Consiste em uma sequência de eventos bioquímicos.

➔ É um mecanismo rápido, eficiente, que estanca a perda de sangue para fora dos
vasos.
➔ É baseada em diversos fatores que já estão disponíveis na corrente sanguínea de
maneira inativa, o que permite que sua resposta seja rápida quando houver
necessidade. Quando há hemorragia, ocorre sinalização rápida para esses fatores
serem ativados bioquimicamente e desencadearem a coagulação.
➔ É um mecanismo preciso, pois o coágulo se forma somente no local da lesão. Se
tiver formação de coágulos além do local da lesão, por meio de ativação
inadequada dos fatores, ocorre formação de trombos, que podem gerar isquemia.
➔ O coágulo maduro é formado por elementos figurados do sangue, como as
plaquetas, eritrócitos e outros que ficam restritos por uma rede de fibrina, que é
gerada pela decorrência da ação dos fatores de coagulação.
➔ A ativação da agregação plaquetária é baseada na disponibilização de moléculas
que, no endotélio, ficam escondidas, mas quando há lesão, aparecem na superfície e
ativam as plaquetas, fatores de coagulação e etc. O coágulo é formado, endotélio é
regenerado e ocorre o processo de fibrinólise (dispersão do coágulo).

➔Hemostasia
➔ Processo pelo qual o sangue se mantém fluido e restrito aos vasos sanguíneos, com
a finalidade de evitar perdas sanguíneas e de fluidez do sangue.
➔ É um equilíbrio de fatores pró-coagulantes e fatores anticoagulantes. Se
mecanismos anticoagulantes atuarem sem a contrapartida dos pró-coagulantes,
pode haver hemorragia. Se mecanismos pró-coagulantes agirem sem
anticoagulantes, ocorre a formação de trombos.
➔ Para impedir a indução da coagulação indevida, o endotélio dos vasos sanguíneos
produzem fatores anticoagulantes, que inibem uma possível ativação dos fatores de
coagulação, mantendo o sangue fluido.
➔ Com uma lesão local do vaso sanguíneo, ocorre a exposição de moléculas do
endotélio, permitindo série de eventos de adesão e ativação plaquetária e a indução
dos fatores de coagulação. As plaquetas se ligam e agregam no local da lesão; e,
simultaneamente, ocorre ativação dos fatores de coagulação que começam a
deposição da rede de fibrina no local. A rede de fibrina estabiliza as plaquetas e
outros personagens figurados, que colaboram para a formação do coágulo maduro
restrito ao local da lesão.
➔Mecanismos de hemostasia
➔ Vasoconstrição : promove a chegada de menor quantidade de sangue, amenizando
a hemorragia.
➔ Formação do tampão plaquetário: conjunto de plaquetas aderidas ao local da lesão.
Hemostasia primária.
➔ Formação do coágulo sanguíneo: plaquetas com outros elementos figurados do
sangue. Hemostasia secundária.
➔ Crescimento final de tecido fibroso e remoção do coágulo: estabilização do coágulo
e a fibrinólise.

➔ A partir da lesão e exposição das moléculas do endotélio, as plaquetas começam a

se aderir ao local e começam o processo de ativação, quando mudam seu formato
e liberam grânulos (que contém mais ativadores plaquetários). Concomitantemente,
esses fatores expostos também resultam na síntese de fibrina, promovendo a
 deposição da rede de fibrina. Posteriormente, ocorre a degradação da fibrina por
meio da fibrinólise.

➔Plaquetas
➔ São fragmentos celulares formados a partir do megacariócito.
➔ Possuem 2 tipos de grânulos/vesículas: grânulos elétron-densos e grânulos alfa. Os
primeiros possuem: ADP, um ativador plaquetário; cálcio; serotonina. Os segundos
possuem: fator de crescimento, para induzir a divisão celular e restabelecimento da
lesão; fatores de coagulação; fator VWF e outros.

➔Fases da hemostasia
➔ Hemostase primária: relacionada ao tampão plaquetário, quando há adesão do
colágeno subendotelial às plaquetas circulantes.
● No endotélio não lesado, as plaquetas estão circulantes e possuem
receptores de superfície (pois se houver a exposição das moléculas, haverá
oportunidade de adesão) a colágeno e fator VWF. Com a lesão, o colágeno
liberado pelo subendotélio (que foi lesado) e VWF são expostos e as
plaquetas circulantes se ligam a essas moléculas e iniciam ativação (vários
processos que envolvem a liberação dos grânulos das plaquetas e mudança
do formato da plaqueta) das plaquetas e o processo de adesão no local da
lesão. O fator VWF se liga às plaquetas e ao colágeno como um
 intermediário. As plaquetas têm formato discóide, para aumentar a
superfície de contato delas com outras plaquetas e auxiliar no processo de
agregação.
● As plaquetas liberam sinalizadores dos grânulos, como o cálcio. O cálcio
liberado tem a função de se ligar aos receptores GPIIb e GPIIIa das
plaquetas que, nas plaquetas inativas, não conseguem se ligar ao
fibrinogênio e fator VWF; mudando a conformação desses receptores e
aumentando a afinidade deles ao fibrinogênio, promovendo a agregação
plaquetária.
● A partir da exposição do colágeno e VWF pelo endotélio lesado, o colágeno
se liga a dois grupos de receptores, o GPIa e IIa e GPVI, que leva a uma
transdução de sinal que promove coagulação; o VWF se liga ao GPIb-IX-
V, ativando também via das fosfolipases C, que clivam PIP2 em DAG e IP3.
IP3 se liga aos receptores de cálcio, resultando no aumento de cálcio
citoplasmático na plaqueta. O cálcio se liga à calmodulina e essa vai mediar
várias respostas. O DAG se liga e ativa a quinase C, que fosforila vários alvos
na plaqueta, promovendo respostas plaquetárias. A transdução de sinal
ativa plecstrina, que induz a agregação e liberação dos grânulos
plaquetários. O cálcio estimula a fosfolipase A2, que catalisa a clivagem de
fosfolipídio de membrana em araquidonato, que sofre ação da COX-1,
formando TxA2, que vai para fora da plaqueta junto com as moléculas
liberadas dos grânulos, como a ADP. O TxA2 e ADP se ligam a receptores
de outras plaquetas, estimulando que elas também comecem suas
transduções de sinais do processo de coagulação. AAS (ácido acetilsalicílico
- aspirina - medicamento anticoagulante) inibe a COX I, inibindo a
conversão de araquidonato em tromboxano A2, permitindo diminuição de
um indutor da agregação plaquetária (não perde capacidade de
coagulação, mas diminui a capacidade de agregação das plaquetas).
● Existem fatores que limitam e inibem o crescimento do coágulo para que
esse se mantenha no local da lesão e não obstrua o vaso sanguíneo. A
prostaciclina é produzida por células endoteliais íntegras e atua
negativamente na resposta plaquetária por meio da ativação da AMPc, que
inibe a coagulação, sendo um anticoagulante.
➔ Hemostase secundária: conjunto de reações que começam na exposição do fator
tecidual e culminam em rede de fibrina (insolúvel) com agregação de todos os
elementos figurados do sangue para formar o coágulo maduro. É um processo mais
demorado, porém mais eficiente.
● As plaquetas possuem grânulos de fibrinogênio.
● Assim que as plaquetas começam a se aderir por meio dos seus receptores
expostos, começa a hemostase secundária.
● Ocorre a deposição de fibrina, que se liga tanto em plaquetas como em
elementos figurados do sangue, formando uma rede de fibrina.
● A formação de fibrina é gradativa e conforme a lesão.
● Os fatores de coagulação, na corrente sanguínea, ficam na forma de
zimógeno (inativos). Quando inicia-se a coagulação, tornam-se ativos. O
cálcio também contribui para a ativação do zimógeno.
● A formação da fibrina passa pela via intrínseca (presentes no sangue) e
extrínseca (presentes nos tecidos).
● Via comum à via extrínseca e intrínseca: Ocorre do fator X até a trombina.
● Via extrínseca: com a lesão do vaso, há exposição da proteína fator tecidual
(FT ou FIII - fica escondido no endotélio e quando há lesão, é exposto) e
 se liga ao fator VII de coagulação, formando o complexo FIII +FVII +
Ca2+, que ativa serino protease que cliva e ativa o fator X em FXa. O fator
FXa se liga ao fator V circulante e juntos clivam a protrombina (fator II) em
trombina (fator IIa - serino protease - uma classe de enzimas). A trombina
realiza a clivagem do fibrinogênio (zimógeno) em fibrina e de outros fatores
de coagulação (que ficam com maior capacidade de atuação - por exemplo,
dos fatores Xa e V, aumentando a conversão de protrombina em trombina
através deles). A fibrina, insolúvel, permite a formação de um coágulo firme
e estável. É uma via rápida. É onde ocorre a primeira ativação do processo
de coagulação.
● Via intrínseca: A superfície aniônica é o conjunto de moléculas negativas
que ficam expostas quando há lesão, como os fosfolipídeos por exemplo.
Assim, com a lesão, FXI, FXII e Pré-calicreína se ligam na superfície
aniônica do endotélio por meio do sinogênio HMWK e, juntamente com o
cálcio, começam a ter atividade catalítica. Esses 3 fatores aumentam, entre
si, sua atividade catalítica. O fator XII cliva a pré-calicreína em calicreína. A
calicreína cliva o FXII em FXIIa. O FXIIa cliva mais pré-calicreína em
calicreína. Como consequência, haverá grande quantidade de FXIIa
ativado e esse cliva o FXI em fator FXIa. FXIa cliva o FIX em FIXa. FIXa
com o FVIIIa cliva o FX em FXa, entrando na via comum de coagulação.
Nesse processo, a maioria desses fatores (XII, IX, VIII) precisa de cálcio.
É uma via mais lenta.
● Assim, o FXa junto ao FVa clivam o FII em FIIa, que cliva o fibrinogênio
em fibrina.
● A rede de fibrina se deposita nos elementos figurados de maneira instável
(rede de fibrina frouxa). O FXIII (transglutaminase) se liga com a fibrina
por meio de ligações cruzadas/covalentes, formando rede de fibrina estável
e coágulo maduro.
● O cálcio é um cofator fundamental para ambos os processos, pois mantém a
atividade dos fatores de coagulação e permite a ativação dos zimógenos
(quelante de cálcio gera prejuízo desses processos). Mais especificamente, o
cálcio se liga a Gla (Gama-carboxiglutamato), aminoácidos modificados dos
fatores de coagulação, gerando a mudança conformacional desses fatores e
permitindo a atividade desses fatores de coagulação. A maior parte dos
fatores de coagulação são sintetizados e modificados pelo fígado: há uma
enzima chamada gamma-glutamil carboxilase, que adiciona o carboxil na
molécula formando o Gla. Essa enzima tem a vitamina K como cofator. A
hipovitaminose de vitamina K gera deficiência dessa enzima e resulta na não
produção dos Gla, gerando a não ligação do cálcio ao fator de coagulação e
ocorre prejuízo no processo de coagulação. A fonte da vitamina K consiste
na microbiota intestinal e alimentação.
● Um bloqueio na via extrínseca promove maior demora do processo, porém a
coagulação ainda acontece, pois o FIXa consegue se ligar ao FVIIIa e
clivar FX em FXa, promovendo a continuação do processo de coagulação.
 ● As duas vias ocorrem simultaneamente, porém em velocidades diferentes.
● Se precisar acabar com a hemostase secundária, tira a trombina da via, pois
é o principal elemento desse processo. Hemofilia A é a diminuição do fator
VIII.
➔ Varfarina é um anticoagulante que demora para agir. Atua diminuindo receptores
para a vitamina K, o que inibe a ativação da gama-glutamil carboxilase, impedindo a
formação do Gla e gerando bloqueio da coagulação. Sua atuação é lenta, pois há
consumo até o fim dos estoques de vitamina K do corpo.
➔ O processo de formação do coágulo ocorre gradativamente pois a deposição de
fibrina ocorre de forma gradativa e há fatores que limitam a produção desses
coágulos.
➔ Fibrinólise: relacionada à remoção do coágulo. Quando o coágulo não é mais
necessário, um sistema é ativado que vai dissolver e desmontar o coágulo, evitando
a formação de trombo. As células endoteliais, principalmente as recém divididas,
produzem TPA (ativador de plasminogênio tecidual), que cliva e converte
plasminogênio em plasmina, que cliva a rede de fibrina (lise do coágulo) e elementos
figurados começam a se desprender. É importante ressaltar que, além de degradar
o coágulo, esse processo também ocorre para limitar a extensão do trombo em
formação durante o processo de coagulação. A TPA recombinante (sintetizada por
bactérias) é administrada em tratamentos de trombólise.
➔ Hemofilia: déficit de coagulação, pois há deficiência dos fatores de coagulação.
➔ Diabetes gera hiperglicemia, que pode causar o aumento da atividade plaquetária,
o aumento da possibilidade de diminuição do fluxo sanguíneo, a lesão do endotélio,
etc.
➔ Anticoncepcional: aumenta a expressão de fatores de coagulação; estimula a
vasodilatação e permite maior tempo disponível para a agregação plaquetária.
➔ Fumo: componentes do cigarro podem gerar inflamação no endotélio, podendo
gerar lesão endotelial e formação de trombo.
➔ Trombose é um quadro agudo de obstrução do vaso sanguíneo devido a um
coágulo formado de forma inadequada e no local errado.
➔ INTEGRADA: Coagulação + aulas de inibição e modulação da resposta imune
(tratamentos que modulam a resposta imune - coestimuladores - CTLA4). NÃO
CAI tipos de Th, apresentação de antígenos.
➔Mecanismos reguladores da coagulação
➔ Anticoagulantes naturais:
● Moléculas sintetizadas pelo endotélio com o objetivo de manter a fluidez do
sangue sem a presença de lesões. Com lesão, o objetivo é circunscrever o
coágulo apenas no local da lesão e inibem o crescimento em excesso do
coágulo (´´podam´´ o coágulo).
● . Os principais inibidores fisiológicos são TFPI (´´tissue factor pathway
inhibitor´´ - inibidor da via fator tecidual), APC (proteína C ativada que atua
em conjunto com a proteína S) e AT (antitrombina).
● TFPI: Inibidor da via do fator tecidual. Com endotélio lesionado, fator
tecidual fica exposto, é ligado ao fator VII e juntos com outros fatores se
ligam e clivam o fator X em fator Xa. O TFPI se liga ao fator VII e ao fator
Xa e induz a endocitose de todo esse complexo de coagulação, gerando a
degradação deles pelos seus lisossomos.
● APC: É ativada pela ligação da trombina ao receptor trombomodulina,
presente na célula endotelial íntegra. A trombomodulina tem alta afinidade
pela trombina, gerando a ligação entre elas. A proteína C (solúvel no plasma)
é clivada pela trombina quando ligada à trombomodulina, se convertendo
em proteína C ativada (APC). A proteína C ativada se liga à proteína S e
inibe os fatores Va e VIIIa. É potencializada pela proteína S, que atua
como cofator não enzimático nas reações de inativação.
● AT: Antitrombina. Inibidor primário da trombina. É uma glicoproteína que
se liga na trombina e para a atividade catalítica dela. Também se liga a
outros fatores da via de coagulação como FIXa, FXa, FVIIa e FXIIa. A
heparina, produzida por mastócitos, facilita e potencializa a ligação da
antitrombina com a trombina (fator IIa) ou com outro fator da coagulação.
Há diferentes tipos de heparina com baixo peso molecular (5 repetições -
antitrombina se liga preferencialmente ao fator Xa) e alto peso molecular
(heparina se liga preferencialmente à trombina - mais de 18 repetições). Se
precisar de inibição imediata, usa a de alto peso, pois inibe diretamente a
trombina; e não a de baixo de peso que diminui o Xa primeiro que resultará
na inativação posterior de trombina.
● Prostaciclina: Mantém inativas as plaquetas mais distantes da lesão. A
prostaciclina se liga ao receptor iP, que ativa a enzima adenilato ciclase, que
converte ATP em AMP cíclico, que ativa a PKA, que fosforila e inibe
diversas moléculas do interior da plaqueta, inibindo a ativação plaquetária.
● Óxido nítrico: Mantém inativas as plaquetas mais distantes da lesão. É um
vasodilatador, permitindo o aumento do fluxo sanguíneo e diminui a chance
de obstrução.