UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

CAMPUS ANÍSIO TEIXEIRA

INSTITUTO MULTIDISCIPLINAR EM SAÚDE

IMS022 – QUÍMICA FARMACÊUTICA I

(FARMÁCIA - 2016.2)

Receptores Farmacológicos

LUANA ANDRADE MENDES SANTANA

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VITÓRIA DA CONQUISTA - 2017
 Receptores Farmacológicos
 Introdução:

 Natureza do Receptor: É a entidade conceitual

que os farmacologistas utilizam como recurso
pedagógico para explicar a natureza da interação
dos fármacos com os organismos vivos para
produzir determinado efeito.

 A complexação de fármacos com grupos

químicos especiais do receptor resulta em
sequência de alterações químicas ou
conformacionais que causam ou inibem reações 2
biológicas.
 Receptores Farmacológicos
 Introdução:

 A comunicação entre as células é essencial para

a regulação de processos metabólicos, controle
do crescimento e diferenciação celulares e
interação fisiológica dos organismos vivos.

 Esta comunicação pode ser feita por moléculas

endógenas ou (hormônios, neutransmissores) ou
por moléculas exógenas (drogas).

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 Receptores Farmacológicos
 Definição:

 Habilidade das células de receber e reagir a

sinais vindos do outro lado da membrana.

Estes sinais são detectados por um receptor

específico e convertidos em uma resposta celular.

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 Receptores Farmacológicos
1. Acoplam-se ao ligante;
2. Interagem indiretamente com sistemas efetores
(através da proteína G);
3.Interagem diretamente com sistemas efetores
(canais iônicos);
4. Possuem atividade enzimática intrínseca (tirosina
cinase).

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 Forças relevantes para ligação com o receptor:

 FORÇAS ELETROSTÁTICAS:

Interações iônicas;
Interações íon-dipolo;
Interações dipolo-
dipolo;

Fig. 1: Reconhecimento molecular do 6

flurbiprofeno pelo resíduo Arg120 do
sítio ativo da PGHS, via intera5ção
iônica.
 Receptores Farmacológicos
 Forças relevantes para ligação com o receptor:

 FORÇAS ELETROSTÁTICAS:

 Reconhecimento molecular da PGH2 pelo

resíduo Fe-Heme do sítio ativo da tromboxana
Sintase, via interação íon-dipolo-dipolo.

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 Receptores Farmacológicos
 Forças relevantes para ligação com o receptor:
 LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO:

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Fig.2: Antiviral saquinavir interagindo
com aminoácidos do sítio ativo da
protease do HIV.
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 Forças relevantes para ligação com o receptor:
 FORÇAS DE WAN DER WAALS:
 Aproximação de moléculas apolares por dipolo induzido -
polarização transitória das ligações C-C e C-H.

Interações múltiplas somadas - contribuem significativamente.

Fig.3:Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-hidrogênio.

 Receptores Farmacológicos
 Forças relevantes para ligação com o receptor:
 INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS:
 Receptores e fármacos possuem diversas regiões hidrofóbicas;
Interações múltiplas somadas contribuem significativamente.

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Fig.4: Reconhecimento molecular do PAF via interações hidrofóbicas com a bolsa lipofílica de
seu biorreceptor.
 Receptores Farmacológicos
 Forças relevantes para ligação com o receptor:
 LIGAÇÕES COVALENTES:

 Alta energia inibição- irreversível ou inativação do receptor.

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Fig.5: Mecanismo de inibição irreversível da PGHS pelo AAS via formação de ligação
covalente.
 Receptores Farmacológicos
 Forças relevantes para ligação com o receptor:
 LIGAÇÕES COVALENTES:

 Alta energia inibição- irreversível ou inativação do receptor.

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 Receptores Farmacológicos
 Forças relevantes para ligação com o receptor:

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 Receptores Farmacológicos
 Importância da configuração relativa – isômeros
cis/trans:
O Estrogênio sintético, trans-dietilestilbestrol, cuja
configuração relativa dos grupamentos para-hidroxifenila
mimetiza o arranjo molecular do ligante endógeno, o hormônio
estradiol.

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 Receptores Farmacológicos
 Importância da configuração relativa – isômeros
cis/trans:
 O estereoisômero cis do fármaco possui distância entre estes
grupamentos (7,7Å) inferior àquela necessária para o
reconhecimento molecular (atividade estrogênica 14X menor).

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 Transdução de sinais:

 Fatores responsáveis pela sensibilidade da transdução de

sinal:

 Alta afinidade do receptor pelo ligante (constante de

dissociação baixa).

 Mudanças significativas na ativação do receptor com

pequenas concentrações do ligante.

 Amplificação do sinal por cascatas enzimáticas.

Exs:
- Canais de íons da membrana plasmática canal de íon/receptor da acetilcolina. 16
- Receptores não enzimáticos ligados a proteínas G receptor da epinefrina
(adrenalina).
 Receptores Farmacológicos
 Tipos de Receptores:

 Canais de íons;

Receptores enzimáticos;

Receptores ligados a
proteínas G;

Receptores intracelulares;

Ionóforo;

Fosforilação protéica;
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Transcrição gênica.
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 Tipos de Receptores:
 Associados a canais iônicos;
 Receptores associados a
proteínas G;
 Receptores catalíticos,
associados à tirosina cinase.
 Subtipos de Receptores:
 Um receptor pode apresentar
alguns subtipos com
propriedades próprias e
diferentes;
 Receptores adrenérgicos (α,β)
 Receptores subdivididos em
β1, β2, β3, α1, α2;
Receptores dopaminérgicos
(D1, D2 e D3);
Receptores GABAérgicos
(GABAA e GABAB);
Receptores da serotonina (5- 18
HT): 5- HT2, 5-HT2. 5-HT3 – 5-
HT1-B etc1.6)
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 PROTEÍNAS G:
 As proteínas G representam transdutores de sinal
intermediários, entre determinados receptores e seus
efetores: Gs Gi

α,β-adrenérgicos Canais iônicos

Nicotínicos Receptores Enzimáticos
Muscarínicos
Efetores
Serotoninérgico
Dopaminérgico Adenil Ciclase Guanilil ciclase
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Fosfolipase C Fosfolipase A2
 Receptores Farmacológicos
 Receptores não enzimáticos ligados a Proteínas G:
 Receptores serpentina ou receptores acoplados a
proteínas G;
 Ex: receptores adrenérgicos α1, α2,
β1, β2 (epinefrina/adrenalina).

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 Receptores Farmacológicos
 Receptores não enzimáticos ligados a Proteínas G:

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 Receptores Farmacológicos
 Receptores não enzimáticos ligados a Proteínas G:
 Receptor de Epinefrina:

 Acoplado a proteína G trimérica (subunidades α β γ);

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 Receptores Farmacológicos
 Receptores não enzimáticos ligados a Proteínas G:

Componentes: um receptor na membrana plasmática,

proteína ligante de GDP/GTP, uma enzima que produz
um 2º mensageiro:

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 Receptores Farmacológicos
 Receptores não enzimáticos ligados a Proteínas G:
 Reação da adenilato ciclase.

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 Receptores Farmacológicos
 Receptores não enzimáticos ligados a Proteínas G:

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 Receptores Farmacológicos

 Antagonista - bloqueia o efeito da molécula endógena (inibidor).

 Mudança conformacional do domínio citoplasmático do receptor. 26
 Interação com proteína G e deslocamento de GDP por GTP, com ativação
da subunidade alfa.
 Receptores Farmacológicos

 Alfa/GTP aproxima-se da adenililciclase (AC), ativando-a.

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 AC catalisa a formação de AMPc que ativa PKA.
 Fosforilação de proteínas que desencadeiam a resposta à epinefrina.
 Receptores Farmacológicos
Diferentes respostas de cascatas de sinalização
envolvendo receptores acoplados a proteínas G:

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 Receptores Farmacológicos
 Canal de íons da membrana plasmática:

 Os canais podem ser abertos ou fechados dependendo:

 Da mudança no potencial
elétrico transmembrânico.
 Da ligação do receptor a um
ligante específico;

 Caracterizam-se pela
seletividade iônica;

 Os canais se abrem em resposta

à ligação de uma molécula
sinalizadora a um receptor;
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 O mediado são as proteínas G
sem segundo mensageiro (AMPc,
etc).
 Receptores Farmacológicos
 Canal de íons da membrana plasmática:
 Tipos de canais de íons:

 Canal de K;
 Canal dependente de voltagem; 30
 Canal dependente de Ligante;
 Canal dependente de sinal intracelular.
 Receptores Farmacológicos
 Canal de íons da membrana plasmática:
 Tipos de canais de íons:

 Estrutura do canal de
íon/receptor da Acetilcolina

 Outros Exs:

 Receptor colinérgico nicotínico;

GABA;

Glicinérgico;

Glutamato;
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Ácido caínico.
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 Canal de íons da membrana plasmática:
 Tipos de canais de íons:

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 Receptores Farmacológicos
Os canais de íons são, portanto, controlados por
neurotransmissores e por receptores ligados a proteínas G:

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 Receptores Farmacológicos
Segundos Mensageiros:

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 Receptores Farmacológicos
 Sistemas efetores das Proteínas G:
 Sistema Adenilil Ciclase:
O AMPc atua como segundo mensageiro, intermediando os
primeiros (hormônios, neurotransmissores, fármacos).

O AMPc é inativado e hidrolisado em 5’-AMP por uma

fosfodiesterase.

Adrenalina Vasopressina
Moradrenalina Prostaglandinas
Hormônio liberador da tiroxina Serotonina
Corticotoprina Histamina (H2)
Hormônio luteinizante Adenosina
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Paratormônio Glucagon
 Receptores Farmacológicos
 Sistemas efetores das Proteínas G:
 Sistema Adenilil Ciclase:

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 Receptores Farmacológicos
 Sistemas efetores das Proteínas G:
 Sistema Guanilil Ciclase:
 Participa da sinalização intracelular da maioria das células;
 O GMPc ativa uma proteína cinase que fosforila proteínas
alvos nas células;
 Pode funcionar como receptor e efetor;
 O ligante se acopla a um local extracelular da guanilil
ciclase e transmite um sinal através da alteração da
conformação para um local catalítico na face intracelular da
enzima, onde ela executa a conversão GTP em GMPc;

Hormônio peptídico
Vasodilatadores 37
Fator relaxante do endotélio (NO)
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 Sistemas efetores das Proteínas G:
 Sistema Fosfolipase C:
 A Fosfolipase C ativada degrada o fosfotidil inositol bifosfato
(PIP2) formando 2 segundos mensageiros:

DIACILGLICEROL INOSITOL 1,4,5-

(DAG) trifosfato (IP3)
 Hidrolisa a ligação diéster que une a unidade de inositol
fosforilada ao glicerol acilado.

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 Receptores Farmacológicos
 Sistemas efetores das Proteínas G:
 Sistema Fosfolipase C:
R
Molécula E Complexo
agonista C Proteína
ligante + + G
Fosforilase
E receptor C
P
T
O
R Bifosfato de
fosfatidil
Inositol

DAG IP3

Ativa Abre 39
proteína canais
cinase C de
cálcio
 Receptores Farmacológicos
 Sistemas efetores das Proteínas G:
 Sistema Fosfolipase C:
 O papel do IP3 consiste em liberar o cálcio dos seus depósitos
intracelulares.
 O IP3 se liga ao receptor e ativa os canais de cálcio,
promovendo o aumento da concentração intracelular de cálcio.

 O cálcio, torna-se, então, um terceiro mensageiro que vai

interferir em outras funções celulares.

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 Receptores Farmacológicos
 Sistemas efetores das Proteínas G:
 Sistema Fosfolipase C:
 O diacilglicerol tem como função ativar a proteína cinase.

 Esta enzima é ligada à membrana plasmática e controla a

fosforilação de resíduos de serina e treonina.

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 Receptores Farmacológicos
 Sistemas efetores das Proteínas G:
 Sistema Fosfolipase A2:

 Quando ativada por certos receptores, por intermédio de uma

proteína G, degrada o ácido araquidônico, cujos metabólitos atuam
como segundos mensageiros, capazes de sair das células e atuar
em células-alvo.

Os metabólitos do ácido
araquidônico funcionam como 42
mensageiros intracelulares,
controlando os canais de potássio.
 Receptores Farmacológicos
 Receptores Associados à Tirosina Cinase:

 Realizam seu papel de transdutor mais diretamente sob a forma

de proteínas catalíticas.

 São receptores que exercem simultaneamente o papel de

efetores.

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 Receptores Farmacológicos
 Receptores Associados à Tirosina Cinase:

 Esta proteína possui um único domínio transmembrana,

apresentando seu domínio catalítico no lado citoplasmático;

 Quando ativada por um ligante, a tirosina cinase transfere o

grupamento fosfato terminal do ATP para o resíduo de tirosina
de certas proteínas da célula.

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 Fosforilação protéica:
 Constitui uma via comum final em muitos processos de
regulação biológica.
 Numerosas moléculas sinalizadoras extracelulares produzem muitos dos
seus efeitos através da fosforilação de proteínas específicas nas células
alvo..
 A proteína alvo é transformada de uma forma desfosforilada, através
de uma proteína cinase, numa forma fosforilada, e vice-versa:

Segundos Mensageiros

AMPc GMPc Ca2+ DAG

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Proteínas Cinases
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 Ionóforos:

 São pequenas moléculas hidrofóbicas que se dissolvem nas

bicamadas lipídicas e aumentam sua permeabilidade iônica.

Ex: A Gramicidina A
 Existem 2 classes: forma um canal que
- transportadores de íons; permite fluxo de cátions
monovalentes:
- formadores de canais. H+, K+ e Na+.

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 Transcrição gênica:
 Há receptores intracelulares que têm como sistema efetor a
transcrição gênica, com indução do RNA e da síntese protéica.
 Os agonistas desses receptores são os hormônios esteróides,
calcitriol, ácido retinóico e droga tipo glicocorticóides.

 Os esteróides penetram na maioria das células por difusão.

 Quando se liga à célula receptora, observa-se alterações
estruturais que ativam o receptor:

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 Receptores Farmacológicos
 Transcrição gênica:

 Em oposição aos
receptores superficiais,
situados na membrana
plasmática, há
receptores que têm como
sistema efetor a
transcrição gênica, com
indução do RNA e da
síntese protéica.

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Receptores Farmacológicos

49
 Bibliografia Recomendada

SILVA, P. Receptores farmacológicos e seus sistemas efetores. In:

SILVA, P. Farmacologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: As bases

moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed,
2008.

THOMAS, G. Química Medicinal: Uma introdução. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2003.

LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A Foye’s Principles of Medicinal

Chemistry.6 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

50
 Bibliografia Recomendada

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: As bases

moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.

CECHINEL FILHO, V.; YUNES, R. A. Plantas Medicinais: sob a ótica da

Química Medicinal Moderna. Chapecó: Argos - Editora Universitária,
2001.

GENARO, A. R. Remington: A ciência e a prática farmacêutica. 20. ed.

Rio de Janeiro: Guanabara KOOGAN, 2004.

LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A Foye’s Principles of Medicinal

Chemistry.6 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

THOMAS, G. Química Medicinal: Uma introdução. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan, 2003.
51