Fármacos anticoagulantes,

trombolíticos e antiplaquetários
Hemostasia
 Sistema hemostático

Proteção contra hemorragias

TROMBÓCITOS, FATORES PLASMÁTICOS E PAREDE

VASCULAR

•Constrição do vaso lesado

•Adesão de trombócitos na área lesada (fechamento em 2-4
min; tempo de sangramento)
•Formação de rede firme de fibrina
•Contração da rede de fibrina após a coagulação (vedação
estável; retração)

•Recanalização do lúmen vascular (fibrinólise)

 Adesão e ativação de trombócitos

Trombócitos
(TC, 170-400 x 103/μL sangue)

Fragmentos que se separam dos

megacariócitos da medula óssea

t1/2 7-10 dias (anucleados)

Aderem às fibras colágenas

subendoteliais expostas pela
lesão, por intermédio do fator de
von Willebrand (vWF), utilizando
sua glicoproteína de membrana
GP Ib/IX como receptor. Esse
circula no plasma e se deposita
no subenditélio

A adesão culmina em ativação

dos trombócitos
 Papel de trombócitos ativados

Trombócitos ativos secretam substâncias indutoras da adesão de outros

trombócitos (vWF), substâncias vasoconstritoras (serotonina, PDGF –
platelet-derived growth factor , TXA2) e mediadores intensificadores da
atração e ativação de mais trombócitos (ADP, TXA 2, PAF – platelet-activating
factor)
Alteração morfológica de trombócitos ativados

Trombócitos ativados sofrem

marcante alteração morfológica,
sendo transformados em esferas
com psedópodios
 Agregação de trombócitos

Agregação de trombócitos é estimulada por diversas substâncias, dentre

elas a trombina, sendo estabilizada pela proteína GPIIb/IIIa. Essa,
exposta na superfície do TC durante a alteração morfológica, liga
fibrinogênio, formando uma rede de TCs interligados, e fibronectina
subendotelial
Unificação de plaquetas através das integrinas GP IIb/IIIa

330 kDa
6 cadeias polipeptídicas
(Aα, Bβ, γ) unidas por
pontes dissulfeto
Trombogênese

Alterações
ateroecleróticas
coronarianas –
necrose isquêmica
- infarto do
miocárdio

Trombo em veia
profundda das
pernas –
alojamento em
artéria pulmonar –
embolia pulmonar
 Coagulação sangüínea
Fator Nomenclatura t1/2 (h) Cascata (fatores têm síntese hepática)

I Fibrinogênio
96
II Protrombina
72
III Tromboplastina tecidual
(Trombocinase tecidual; cells não-vasculares)

IV Ca2+ ionizado

V Globulina aceleradora 20
Componente plaquetário

VII Proconvertina
5
VIII Globulina A anti-hemifílica
Circulante ligada ao vWF
12
IX Globulina A anti-hemifílica 24 Fator
(PTC, fator de Christmas)

X Fator de Stuart-Prower 30 Pré-calicreína (PKK; Fator de Fletcher)

XI PTA (Plasma tromboplastin antecedent) 48 Cininogênio de alto peso molecular

(HMK; Fator de Fitzgerald)
XII Fator de Hageman 50

XIII Fator estabilizador de fibrina 250 Fatores não-enzimáticos

Síntese dependente de vitamina K
Biossíntese de fatores de coagulação sangüínea dependente
de vitamina K

Vitamina K atua como

co-fator na
γ-carboxilação
pós-translacional de
resíduos de glutamato na
porção N-terminal dos
fatores de coagulação
Grupos γ-carboxiglutamil
são quelantes de Ca2+,
Vit K
reduzida à sendo portanto
Vit K
hidroquinona oxidada em necesários para a
epóxido ancoragem dos fatores
nas superfícies
fosfolipídicas (FL;
membrana dos
trombócitos) – formação
de complexos
Formação de complexos mediados por íos Ca2+

Resultante da ação da
Vitamina K (fatores II, VI,
IX e X); fundamental para
a interação com
foscolipideos mediada por
Ca2+

In vivo – tetania
hipocalcêmica

solúvel
 Coagulação in vitro

•Tempo de coagulação em tubo de ensaio – 4-8 min

•EDTA e citrato evitam coagulação – plasma recalcificado

coagula em 2-4 min

•Plasma calcificado + fosfolipídeos + caulim (salicato de

alumínio) – TTPa = tempo de trombiplastina parcial ativado ~
25-33 seg

•Plasma recalcificado + tromboplastina (extrato salino de

cérebro com fator tecidual e fosfolipídeos) – TP = tempo de
protrombina ~ 12-14 seg
 Coagulação in vitro

•Padronização de exames laboratoriais – SISTEMA DE

PROPORÇÃO NORMATIZADA INTERNACIONAL
(International Normalized Ratio = INR)

Proporção de TP do paciente/TP para controle obtido por

método padronizado com tromboplastina padrão primária
humana da OMS

ISI
INR = PTpt/Ptref

ISI = Índice internacional de sensibilidade

 Coagulação in vitro

•TTPa prolongado e TP normal = defeito da via intrínseca de

coagulação

•TTPa normal e TP prolongado = defeito da via extrínseca de

coagulação (tromboplastina é extrínseca ao plasma)

•TTPa e TP anormais = defeito em via comum

 Ativação da coagulação

Sistema
intrínseco

Ocorre no
interior de vasos Sistema exógeno
sangüíneos em (lesões maiores,
locais em que há mais rápido)
descontinuidade
no endotélio Ocorre sob
influência de
XII/XIIa lipoproteínas
originadas nos
tecidos
(trombocinase
Ativação por contato:
cargas negativas do tecidual)
colágeno subendotelial e
de grupos sulfatídeos VII/VIIa
 Coagulação sangüínea: mecanismo em cascata com efeito
intensificador
Fator tecidual – aumenta eficiência do
fator VIIa (em 30 mil x)
Reatroalimentação
• Superfícies de celúlas normais positiva
que não estão em contacto com
o plasma, desencadeando
coagulação
• Monócitos e células endoteliais –
formação de trombos em estado
patológico sob estímulo de
endotoxinas, TNF e IL-1

Protrombinase

Estabilizador de trombina;
transamidade – interliga cadeias
laterais de fibrina
covalentemente
 Fibrinólise

Destruição de coágulos de fibrina livres

Evita coagulação excessiva – TROMBOS – com conseqüente

obstrução de vasos maiores – TROMBOSE – e o deslocamento
de trombos - EMBOLIA
Fibrinólise

Tratamento de trombos recentes

 Inibição do sistema de coagulação
Ocorre síntese de inibidor de
tromboplastina tecidual
É uma serpina; proteína mais importante de proteção

Proteoglicanos de sulfato de heparan de células endoteliais (TFPI)

Síntese
dependente
de vitamina K
contra trombose

Prostaciclina (PGI2) inibe a adesão de trombócitos ao endotélio normal

 Propensão a hemorragias

•Insuficiência congênita de fatores de coagulação – ex:

fator VIII (hemofilia A)

•Insuficiência adqüirida de fatores de coagulação (lesão

hepática; carência de vitamina K, como na redução da
flora intestinal)

•Consumo elevado de fatores de coagulação –

coagulopatia de consumo = coagulação intravasal
disseminada

•Insuficiência ou defeito de trombócitos

(trombocitopenia ou trombocitopatia)

•Fibrinólise exacerbada
TERAPIA ANTICOAGULANTE

HEPARINA
 Heparina

•Síntese a partir de açúcares precursores do UDP –

polímero de ácido D-glicurônico + N-acetil-D-glicosamina

•10-15 cadeias de glicosaminoglicanos, com 200-300

unidades monossacarídeas cada, se ligam a cerne proteico
= proteoglicano com 700-1000 kDa (atividade
anticoagulante depende do tamanho)
N-desacetilação
N-sulfatação
Epimerização de ácido D-glicurônico em ácido L-idurônico
O-sulfatação
A-sulfatação
Transporte do proteoglicano heparínico para granulação do mastócito
 Glicosaminoglicanos relacionados à heparina

Substâncias endógenas importantes por serem antitrombóticos

naturais

Sulfato de heparan – ocorre na superfície da maioria das

células eucariotas e na matriz celular

Sulfato de dermatan – componente da superfície celular e da

matriz celular

Efeito anticoagulante comprovado in vitro

 Heparina

Origem

Mucosa intestinal suína

Pulmão bovino
 Heparina

Heparina de baixo peso molecular

Heparina padrão não-fracionada (1-10 kDa; média 5 kDa =
(4-40 kDa; média 15 kDa) certoparina, dalteparina,
enoxaparina) – isolada da heparina
convencional por cromatografia de
filtração em gel, precipitação
diferencial com EtOH ou
despolimerização parcial do N2O

Particularidades farmacocinéticas e
farmacodinâmicas
Importância das cargas negativas da heparina

•Responsáveis pela ligação à

antitrombina III – efeito
anticoagulante

•Sítio de complexação com o antídoto

protamina (proteína policatiônica
obtida de esperma de salmão)

•Má difusibilidade pelas membranas

celulares, sendo necessária injeção
 Mecanismo de ação anticoagulante da heparina

Antitrombina III (AT III) é uma glicoproteína circulante sintetizada

pelo fígado, que ocupa e bloqueia irreversivelmente o centro
enzimático ativo de fatores de coagulação, liberado após a hidrólise do
zimogênio

58 kDa
[2,6 μM]p

Heparina aumenta em 1000 vezes a velocidade de ligação da AT III

ao fator de coagulação – alteração conformacional da AT III

Atua sobre a via intrínseca da coagulação

Heparina aumenta a concentração de TFPI, presumivelmente por

liberar a molécula de sítios de ligação no endotélio
Inativação de fatores de coagulação sangüínea pela heparina:
tamanho da molécula
 Efeitos diversos da heparina

•Doses elevadas – elevação do tempo de sangramento (efeito

antiplaquetário)

•Indução da liberação da lipoproteína lipase para a circulação,

logo limpa plasma lipogênico (TGs em glicerol + AGL) – pode
ocorrer hiperlipidemia de rebote

•Ligação a fatores de crescimento fibroblásticos ácidos e

básicos (aFGF e bFGF) – mitogênicos para células endoteliais,
musculares lisas e células mesenquimais; estímulo de
angiogênese
 Absorção e farmacocinética da heparina

Administração parenteral
- Ação imediata – IV contínua ou intermitente
-SC profunda – biodisponibilidade variável para heparina padrão
e uniforme para a heparina de baixo peso molecular (ação
iniciada em 1-2h)

t1/2 dose-dependente: 100, 400, 800 U/kg, t1/2 atividade

anticoagulante 1, 2,5 e 5h, respectivamente
Diminui com embolia pulmonar e aumenta na cirrose hepática e
nefropatia terminal
Heparina de baixo peso molecular – maiores t1/2 biológicas

Depuração e degradação – sistema reticuloendotelial

Pequena fração não-degradada na urina
 Administração e monitoramento

IV contínua
Unidade USP – quantidade que impede a coagulação de 1 mL de
plasma citrado de carneiro durante 1h após o acréscimo de 0,2
mL de CaCl2 a 1%

Bolo de 500 U; seguido de 1200 a 1600 U/h – infusão com

bomba

Monitoramento: TTPa 1,5 a 2,5 x normal (25-33 seg/50-80

seg). Inicialmente, 6/6h, depois 24/24h

Melhor controle do tromboembolismo se o valor ideal de TTPa

for atingido nas primeiras 24h
 Administração e monitoramento

SC
Controle a longo prazo da coagulação nas contra-indicações do
uso de varfarina (ex: gravidez)
35000 U/dia – 8/8-12/12h
TTPa 1-5 x normal

Profilaxia de trombose venosa profunda e tromboembolismo

(ex: pós-operatório) – doses menores, 5000 U/dia -
8/8-12/12h
TTPa inalterado

Heparina de baixo peso molecular – profilaxia de

tromboembolismo pós-operatório/AVC
Administração segundo esquema posológico fixo (1 x dia SC)
ou ajustado ao peso ou 2 x dia
 Resistência à heparina

Dose de heparina capaz de alterar o TTPa é variável em

função da diferença nas concentrações de proteínas que ligam
a heparina (glicoproteína rica em histidina, vitronectina e
fator plaquetário-4), comprometendo a ligação com a AT III

Aumento da taxa de depuração

Deficiência adqüirida da AT III (< 25% da concentração

normal) – cirrose hepática, síndrome nefrótica ou coagulação
intravascular disseminada
 Toxicidade e efitos adversos da heparina

•Hemorragia (1-33%)
Menor incidência com heparina de baixo peso molecular

•Trombocitopenia reversível induzida pela heparina (Plaquetas < 100000/μL;

1-5% dos pacientes; 7 a 14 dias após o início do tratamento); IgG
anti-plaquetário pode ser positivo
Mais comum com heparina bovina

•Alterações das provas de função hepática

•Osteoporose pouco freqüente (doses > 20000 U/dia; 3-6 meses)

•Inibição da síntese de aldosterona – hiperpotassemia

•Não atravessa placenta, mas se recomenda interromper o uso 24h antes do

parto (se possível)
 Toxicidade e efitos adversos da heparina (continua)

•Reações anafiláticas (1% dos pacientes com diabete melito usuários de

insulina com protamina (insulina NPH ou insulina protamina zinco)

•Vasoconstrição pulmonar

•Disfunção ventricular direita

Raros
•Hipotensão sistêmica

•Neutropenia transitória
 Trombocitopenia induzida por heparina

Alternativas

Org 10172 “heparinóide”= 80% sulfato de heparan + 10%

sulfato de dermatan + 10% outros

Enzima de desfibrinação ancrod (peçonha ofídica)

Lepirudina e desirudina
 Antagonistas da heparina

IV lenta protamina
1 mg protamina/100 U heparina
 Hirudina e derivados

Hirudina – polipeptídeo da saliva de sanguessuga (Hirudo

medicinalis)

Bloqueia trombina, independentemente à AT III, logo é útil

em pacientes com deficiência de AT III

Lepirudina e desirudina – análogos obtidos por biotecnologia

TERAPIA ANTICOAGULANTE

ANTICOAGULANTES ORAIS
 Anticoagulantes orais

Histórico

1924 (Schofield) – observação de distúrbio hemorrágico

em gado

1939 (Campbel & Link) – bishidroxicumarina (dicumarol)

1948 – Obtenção de congênere sintético mais potente que

dicumarol – varfarina – raticida

1951 – Relato de tentativa de suicídio, sem êxito, com

varfarina, indicando que o fármaco é seguro para a
terapia de prevenção da tromboembolia
 Estrutura química dos anticoagulantes orais

Efeito
anticoagulante –
substituição com
C-apolar

Comercialização de
mistura racêmica
 Anticoagulantes orais: antagonistas tipo cumarina da
vitamina K

4-hidroxicumarina – análogo estrutural da vitamina K (age

como falsa vitamina K)
Anticoagulantes orais: mecanismo de ação
Vitamina K atua como
co-fator na γ-carboxilação
pós-translacional de
resíduos de glutamato na Grupos γ-carboxiglutamil
porção N-terminal dos são quelantes de Ca2+,
fatores de coagulação sendo portanto necesários
para a ancoragem dos
fatores nas superfícies
fosfolipídicas (FL;
membrana dos trombócitos)
– formação de complexos

Inibem a ação de
redutases específicas
(retículo
endoplasmático rugoso)
envolvidas na
reciclagem da vitamina
K
VARFARINA
 Varfarina

Dose inicial (2-4 dias): 5-10 mg/dia

Manutenção: 2-10 mg/dia, de acordo com análise do TP e do
INR
A varfarina reduz em 30-50% a quantidade total de
proteínas pró-coagulantes produzidas pelo fígado.
Ademais, as proteínas secretadas são
subcarboxiladas, resultando em redução na atividade
biológica em 10-40%
A varfarina é ineficaz sobre moléculas plenamente
carboxiladas, tal que o estabelecimento de seu efeito
anticoagulante depende da taxa de depuração
individual destes fatores, embora o TP seja alterado
logo. Dentre os fatores, a protrombina (fator II) –
t1/2 72h - e o fator X – t1/2 30h - parecem ser
cruciais ao efeito desejado
 Efeito da varfarina em outros tecidos que apresentam
carboxilação dependente de vitamina K

Osso – osteocalcina (mineralização óssea), proteína Gla da

matrix e receptor da 1,25-dihidroxivitamina D3

Densidade óssea inalterada, mas formação óssea parece

afetada

Pulmão fetal – proteínas com Gla associadas ao surfactante

 Absorção da varfarina

Varfarina racêmica - excelente biodisponibilidade (~100%)

Presença de alimento retarda a taxa de absorção

Concentração plasmática – 1h; pico 2-8h

 Distribuição da varfarina

99% da dose administrada se liga às proteínas plasmáticas

(albumina)

Vd ~ V albumina ~ 0,14 L/kg

Atravessa a placenta, mas não é detectada no leite materno

 Biotransformação da varfarina
Hepática e renal

Eliminação da varfarina
Fezes e urina

Velocidade de depuração plasmática = 0,045 mL x min -1 x kg-1

t1/2 = 25-60h; média 40h

Depuração da ação farmacológica = 2-5 dias

 Interações medicamentosas

Extensa lista; qualquer substância capaz de alterar:

1. A captação ou o metabolismo do anticoagulante oral ou da
vitamina K
2. A síntese, a função ou a depuração de qualquer fator ou
célula envolvido na hemostasia ou fibrinólise
3. A integridade de qualquer superfície endotelial
 Interações medicamentosas

• Redução da absorção em função da ligação à colestiramina

no trato Gint
• Redução do Vd e encurtamento da t1/2 em virtude da
hipoproteinemia da síndrome nefrótica
• Aumento da depuração metabólica secundária à indução
de enzimas hepáticas por barbiturato, rifampicina,
fenitoína ou pela ingestão crônica de álcool
 Interações medicamentosas
Exacerbação do efeito da varfarina e aumento no risco de
hemorragia

• Redução de metabolismo e/ou deslocamento de ligação nas

proteínas plasmáticas – fenilbutazona, sulfinpirazona,
metronidazol, dissulfiram, cimetidina, amiodarona,
alopurinol, ingestão aguda de etanol
• Deficiência relativa de vitamina K, especialmente por
redução da flora intestinal por agentes antimicrobianos
• Redução de fatores de coagulação por disfunção hepática,
ICC, estados hipermetabólicos (hiperparatireoidismo)
• Inibição da função plaquetária (ex: aspirina) e ulceração e
gastrite induzidas por antinflamatórios
• Clofibrato – aumento da taxa de renovação dos fatores de
coagulação + inibição da função plaquetária
• Idade
 Toxicidade da varfarina

• HEMORRAGIA
Agravamento do quadro na occorência de :
1. Lesão irreversível por compressão de estruturas vitais
(intracraniana, pericárdica, bainha neural e medula
espinhal)
2. Hemorragias internas volumosas com diagnóstico tardio
(Gint, intraperitoneal, retroperitoneal)
3. Pacientes com mais de 50 anos, com uso prolongado –
aumento do risco (em 10x) de desenvolver hematoma
intracerebral ou subdural

PACIENTES USUÁRIOS DE VARFARINA DEVEM SER BEM

ORIENTADOS
 Toxicidade da varfarina

• HEMORRAGIA PERSISTENTE OU GRAVE

Vitamina K1 (Fitonadiona) – efeito somente é observado após

horas, já que requer síntese de proteínas de coagulação
plenamente coarboxiladas

Transfusão de plasma fresco congelado

5-10 mg vitamina K1 (VO, SC, IV) – pode ser necessário

repetir a dose por algumas vezes + plasma

OBS: O uso de concentrado rico em proteínas dependentes

de vitamina K não é recomendado por ter sido otimizado
para o tratamento de deficiência congênita de fator IX
 Varfarina

Defeitos congênitos e aborto

Primeiro trimestre – hipoplasia nasal + calcificações epifisárias

pontilhadas = condrodisplasia punctata

Segundo e terceiro semestres – SNC

Hemorragia fetal ou neonatal e morte intra-uterina (mesmo com TP

materno terapêutico)

Raramente: necrose cutânea por cumarínico em extremidades, tecido

adiposo, pênis e mama (3-10 dias após início do tratamento) –
mecanismo desconhecido

Desbotamento azulado reversível (Síndrome do artelho roxo) por

liberação de êmbolos de colesterol de plcas ateromatosas

Alopécia, urticária, dermatite, febre, náusea, diarréia, cólicas

abdominais, anorexia
 Avaliação laboratorial da coagulação sangüínea e da terapia
anticoagulante

Início da terapia – exames laboratoriais e exame físico –

analisar a possibilidade de haver defeitos hemostáticos
(deficiências congênitas em fatores de coagulação,
trombocitopenia, insuficiência renal/hepática, alterações
vasculares)

TP – jejum, 8-14h após a última dose do anticoagulante

Aumento em TP – diminuição no fibrinogênio, fatores V ou
fatores dependentes de vitamina K (II, VII ou X)
TP inalterado – por alteração no fator IX, proteína C ou S

TPs diários inicialmente, seguidos de monitoramento semanal

e mensal para a terapia a longo prazo
Variações laboratoriais do TP em virtude da terapia com
varfarina

TP = 1,4-2,5 x normal
INR = 2-3 (exceto em pacientes com próteses valvulares)
 Resistência à varfarina
•Ingestão de alimentos ricos em vitamina K
•Aumento dos níveis dos fatores de coagulação
observados na gravidez
•Resistência hereditária – defeitos nas redutases
microssomais da vitamina K
Possibilidades de interferência na responsividade aos
anticoagulantes orais
Inibição da cascata de coagulação in vivo por heparina e
anticoagulantes orais cumarínicos
 OUTROS
ANTICOAGULANTES
ORAIS
 Dicumarol
Obsoleto

Absorção lenta e irregular

25-200 mg/dia

Início da ação: 1-5 dias

Depauração da ação 2-10 dias após a interrupção do

tratamento

Elevada incidência de efeitos adversos GInt

 Fenprocumon, acenocumarol, etil biscumacetato

Proibidos pelo FDA, mas comercializado na Europa e outros países

Fenprocumon
t1/2 = 5 dias
Início da ação lento
Duração da ação = 7-14 dias
0,75-6 mg/dia

Acenocumarol
t1/2 = 10-24h
Início da ação lento
Duração da ação = 2 dias
1-8 mg/dia

Etil biscumacetato
Raramente usado
Efeito anticoagulante instável
t1/2 = 2-3h
 Derivados de inandiona (anisindiona)
Aprovados pelo FDA

Cinética eqüivalente à da varfarina, com maior incidência

de efeitos adversos

Fenindiona
Obsoleto por causar reações de hipersensibilidade graves,
podendo ser fatais

Bromadiolona, bromodifacoum, difenadiona, clorofacinona,

pindona – raticidas
Ação prolongada e envenenamento
AGENTES FIBRINOLÍTICOS
E TROMBOLÍTICOS
 Sistema fibrinolítico

Regulação tal que favorece a remoção de trombos de fibrina

indesejados, ie, tratamento de lesão vascular com mínima
ocorrência de trombos patológicos vs. Insepecificidade da
terapia trombolítica
 Fibrinólise

Estímulo (ex: oclusão vascular)

 Ativador do plasminogênio tecidual (tPa)

Liberado por células endoteliais sob estímulo

Sofre rápida depuração plasmática + inibição pelos

inibidores de ativador de plasminogênio 1 e 2 – pouco efeito
sobre o plasminogênio circulante

Sistema fibrinolítico: regulação fina e complexa

Liga-se à fibrina e N-term; lisina
converte o plasminogênio
(também se liga à fibrina)

lig. co
N-term; lisina
em plasmina

valent
Como terapia trombolítica,

e
desencadeia fibrinólise
maciça

Inibidas
 Plasminogênio
Glicoproteína; 791 aa’s
[2 μM]plasm

Protease ativa, pós clivagem de arg 560

N-terminal rico em lisina – domínios “kringle” entre aa’s

80-165 – complexos com fibrina, α2-antiplasmina
•PLASMINA – ÁCIDO AMINOCAPRÓICO

Lys-plasminogênio – forma degradada do plasminogênio com

maior taxa de ligação à fibrina
 α2-antiplasmina
Glicoproteína; 452 aa’s
[1 mM]plasm – inibição de cerca de 50% da plasmina

Complexo estável com a plasmina

Ativação maciça do plasminogênio – depleção da

α2-antiplasmina – plasmina livre – ESTADO LÍTICO
SISTÊMICO – disfunção da hemostasia – destruição do
fibrinogênio – aumento de sangramento nas feridas
TERAPIA FIBRINOLÍTICA
ETREPTOQUINASE
 Estreptoquinase

47 kDa

Complexo estável, não-covalente com o

plasminogênio (resistente à α2-antiplasmina) –
alteração conformacional – favorecimento de
formação de plasmina livre

Dose de ataque IV 250000 U; 2,5 mg –

sobrepujar anticorpos anti-estreptoquinase;
evitar intolerância

t1/2 40-80 min

Reações adversas – hemorragias, reações

alérgicas e raramente anafilaxia e febre

Indicação clínica – trombólise coronariana

 Estreptoquinase

Terapia fibrinolítica indicada na trombólise coronariana

também pode ser feita com complexo
estreptoquinase-lys-plasminogênio acilado em seu sítio
catalítico serina. Hidrólise do grupamento acil in vivo
permite a ligação à fibrina antes de sua desativação

Especificidade perdida com administração em bolo

recomendada (30 U) – acentuada fibrinólise sostêmica
UROQUINASE
 Uroquinase
Serina protease de cadeia dupla; 211 aa’s

Atua como ativadora de plasminogênio endógeno, que ocorre em vários

órgãos, de maneira independente de fibrina

Metabolismo hepático
t1/2 15-20 min

Esquema recomendado – dose de ataque IV 1000-4500 U/kg, seguida de

infusão contínua de 4400 U/kg/h por períodos de tempo variáveis

Restrito interesse terapêutico : analogamente à

estreptoquinase, induz estado lítico sistêmico
(ação independente de fibrina); assim como o t-PA,
tem alto custo
Novo agente – SARUPLASE (pró-uroquinase;
uroquinase de cadeia única) – seletividade por
coágulos que se ligam à fibrina antes da ativação

Ocorrência de anticorpos é inesperada

 ATIVADOR DO
PLASMINOGÊNIO
TECIDUAL
 Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA)
Serina protease; 527 aa’s

A eficiência do t-PA em ativar plasminogênio é maior em

presença de fibrina – lisina em domínio digitiforme
Condições fisiológicas
(5-10 mg/mL) –
especificidade pela
fibrina que limita a
formação sistêmica de
plasmina e a indução
de estado lítico
sistêmico
Condições terapêuticas
(300-3000 mg/mL)
A incidência de lise sistêmica é
menor do que a observada com
outros agentes. Não obstante, é
muito eficaz em dissolver
trombos fosiológicos e pode
acarretar sangramento mais
grave nos locais de lesão

Metabolismo hepático
t1/2 5-10 min

TRATAMENTO DO INFARTO
DO MIOCÁRDIO AGUDO
 ATIVADOR DO
PLASMINOGÊNIO
TECIDUAL - ALTEPLASE
 t-PA – Alteplase

Esquema recomendado “acelerado” – bolo IV 15 mg,

seguido de 0,75 mg/kg durante 30 min (não exceder
50 mg) e de 0,5 mg/kg na hora seguinte (até 35 mg de
dose acumulada)

Melhores
Efeito adverso – hemorragia resultados que
(elevada dosagem terapêutica estreptoquinase
resulta em perda da especificidade no tratamento do
por fibrina e conseqüente ativação infarto do
miocárdio agudo
do plasminogênio circulante)
vs. alto custo
 ATIVADOR DO
PLASMINOGÊNIO
TECIDUAL - RETEPLASE
 t-PA – Reteplase

Eliminação mais lenta que alteplase

Durante a infusão de alteplase, se pode administrar

bolos IV de reteplase
 TOXICIDADE
HEMORRÁGICA DA TERAPIA
TROMBOLÍTICA
 Toxicidade hemorrágica da terapia trombolítica

A hemorragia configura o principal efeito tóxico da terapia

trombolítica

1. Lise de fibrina em trombos fisiológicos em locais de lesão

vascular

2. Estado lítico sistêmico, resultante da formação sistêmica

de plasmina. Ocorre fibrinogenólise e destruição de
outros fatores de coagulação, em especial dos fatores V
e VIII
 Toxicidade hemorrágica da terapia trombolítica

Heparina + estreptoquinase/t-PA: hemorragia grave em

2-4% dos pacientes

Hemorragia intracraniana: 1% dos casos, sendo a freqüência

similar para todos os agentes trombolíticos

Freqüência de hemorragia é menor quando os agentes

trombolíticos são usados no tratamento do infarto do
miocáridio (IM), se comparada àquela observada no controle
de embolia pulmonar ou trombose venosa (DV) – duração da
terapia: IM infusão por 1-3h vs. DV infusão por 12-72h

Benefício do uso concomitante de

agentes antiplaquetários (aspirina em
baixas doses)
 Contra-indicações da terapia trombolítica

Pacientes com as afecções indicadas não devem, ainda, ser submetidos a

procedimentos invasivos (ex: cateterismo cardíaco e gasometria arterial)
AGENTE ANTIFIBRINOLÍTICO
ÁCIDO ε-AMINOCAPRÓICO
 Ácido ε-aminocapróico

Análogo da lisina
Liga-se aos sítios de ligação de lisina no plasminogênio e na
plasmina, bloqueando a ligação da plasmina à fibrina-alvo –
PODEROSO AGENTE ANTIFIBRINOLÍTICO

Apresenta vantagens em complicações hemorrágicas,

sendo indicado na reversão de estados associados à
fibrinólise excessiva
 Ácido ε-aminocapróico

Principal limitação do uso do ácido aminocapróico –

trombos formados durante o tratamento com o fármaco
são resistentes à lise

Pacientes com hematúria – obstrução ureteral por

coágulos pode conduzir à insuficiência renal

Uso clínico – redução do sangramento após cirurgia

prostática ou após cirurgias dentárias em hemofílicos
Tentativas de outras aplicações – sem êxito
 Ácido ε-aminocapróico

Absorção VO – rápida

Excreção urinária de 50% da dose inalterada em 24h

Recomendação terapêutica: dose de ataque 4-5 g durante

1h, seguidos de infusão de 1 g/h até o controle da
hemorragia. Não exceder 39 g/dia

Efeitos indesejados raros: miopatia e necrose muscular

DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
 Plaquetas: hemostasia primária

Endotélio normal produz substâncias, como NO e

PGI2, que inibem a propensão de fixação das
plasquetas à superfície endotelial
 Plaquetas

Endotélio disfuncional (hipertensão, LDL elevado,

diabete melito não-compensado, tabagismo) é
marcado pelo aumento da probabilidade de haver
adesão plaquetária
 Plaquetas
vWF endotelial é crucial
para a trombogênese. Na
sua ausência, se observa
trombastenia (tratamento
com desmopressina)
GP IB/IX plaquetária e
vWF endotelial; alteração
conformacional; ligação de
fibrinogênio
Agregação plaquetária
(avalanche); redução do
fluxo sangüíneo; liberação
de serotonina e TXA2 de
trombócitos ativados;
vasoconstrição
Infarto cardíaco ou colapso
 Plaquetas

Tampão hemostático

Aterosclerose e trombose patológica

CLASSIFICAÇÃO DOS ANTAGONISTAS PLAQUETÁRIOS
INIBIDORES DA ADESÃO PLAQUETÁRIA:
• ÁCIDO AURINTRICARBOXÍLICO
• ANTICORPO MONOCLONAL PARA FVW

INIBIDORES DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA:

• ASPIRINA
• ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE GPIIb/IIIa
• TICLOPIDINA e CLOPIDOGREL
• INIBIDORES DA TXS
• DEXTRAN

INIBIDORES DA ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA:

• DIPIRIDAMOL
• PGE1
• PGI2
• TROMBINAS MUTANTES PROTEOLITICAMENTE INATIVAS

INIBIDORES DOS FATORES DE CRESCIMENTO DERIVADOS DA PLAQUETA

• TRAPIDIL
 A agregação das plaquetas pode ser estimulada
quimica ou mecanicamente.
O TXA2, a 5HT e a trombina atuam através de receptores
específicos, que ativam a Fosfolipase C e aumentam a
concentração intracelular de Ca++.
Este aumento de Ca++ induz a uma alteração conformacional
da integrina GPIIb/IIIa, demonstrada através de uma alta
afinidade pelo fibrinogênio.
A inibição da adenilatociclase pelo ADP também leva a uma
ativação das plaquetas, determinada pela diminuição da
concentração de AMPc intracelular.
A elevação do AMPc, obtida pela PGI2 , estabiliza as
plaquetas.
INIBIDORES DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

Abciximab

AAS
Eptifibatide –
peptídeo

Tirofiban –
não peptídico

Dipiridamol –
Inibe a PDE e
Ticlopidina
aumenta o AMPc

Clopidrogel
ASPIRINA
 Inibidores da agregação plaquetária

Anucleada; vida média 7-10 dias

 Mecanismo de ação antitrombótico da aspirina
Acetilação covalente de
resíduo de serina
próxima ao sítio ativo da
COX

Reação ocorre na área

esplâncnica, ie, antes de
alcançar o fígado. COXs
pós-hepáticas (ex:
células endoteliais) são
pouco afetadas

Plaquetas anucleadas não

recuperam a enzima por
síntese

Inativação completa da COX plaquetária – 160 mg/dia

(160-320 mg/dia efeito antitrombótico vs. 325-650 mg 4/4h) efeitos
antipirético e analgésico
Lesão da mucosa gástrica
Doses maiores: inibição de prostaciclina (antitrombótico) e propensão à
hemorragia
DIPIRIDAMOL
Dipiridamol: mecanismo de ação antiplaquetário

Inibição da fosfodiesterase cíclica

e/ou bloqueio da captação de
adenosina (receptores A2; estímulo
da adenilato ciclase plaquetária)
 Dipiridamol
VO

Agente vasodilatador que tem mínima ação ou carece de

efeito se administrado isoladamente

Em associação à varfarina: inibição da embolização a partir

próteses valvulares cardíacas

Em associação à aspirina: redução de trombose em

pacientes com doenças trombolíticas
 Dipiridamol

Recomendação clínica; administrado em associação à

varfarina: profilaxia primária de tromboêmbolos em
pacientes com próteses valvulares cardíacas
TICLOPIDINA E CLOPIDOGREL
Ticlopidina: mecanismo de ação antiplaquetária
(Tienopiridina)

Inibição da agregação plaquetária determinada

pelo ADP
 Ticlopidina
VO

Prolonga o tempo de sangramento

Efeito máximo é observado após dias de terapia

‘
Ação antiplaquetária persiste por vários dias após a
interrupção da terapia

Ensaios in vitro indicaram que o efeito antiplaquetário da

ticlopidina provavelmente decorre da geração de metabólito
ativo da droga administrada
 Ticlopidina

Indicações clínicas: prevenção da trombose na doença

vascular cerebral e na doença coronariana

Recomendação: para pacientes que não toleram a aspirina

Efeitos adversos
Hemorragia, náuseas e diarréia (10% dos pacientes)
Neutropenia grave e trombopenia (1% dos pacientes)
 TIENOPIRIDINAS
TICLOPIDINA e CLOPIDOGREL

Também empregados por via oral.

Inibem irreversivelmente a agregação plaquetária
dependente do ADP.
Também Inibem a agregação plaquetária
em resposta ao stress.
O CLOPIDOGREL tem início de ação mais rápido
e maior segurança.
Dose inicial = 300 a 600 mg
Dose de manutenção = 75 mg/dia
COLATERAIS
TICLOPIDINA: CLOPIDOGREL:
• neutropenia • mais tolerado
• trombocitopenia
 ABCIXIMABO
TIROFIBANO
EPTIFIBATIDO
Abciximabo, tirofibano, eptifibatido
Uso parenteral Fab anti-GP IIb/IIIa

Antagonistas competitivos
nos sítios de ligação do
fibrinogênio
 AGENTES ANTITROMBÓTICOS

Agentes Início de ação Efeito colateral Via de

administração
Aspirina minutos Sangramento GI VO e EV

Clopidogrel horas Diarréia e rush VO

Dipiridamol minutos Dor de cabeça VO

Abciximab minutos trombocitopenia EV

Tirofiban minutos trombocitopenia EV

Eptifibatide minutos trombocitopenia EV

USOS TERAPÊUTICOS DOS
FÁRMACOS
ANTICOAGULANTES,
TROMBOLÍTICOS E
ANTIPLAQUETÁRIOS
 TROMBOEMBOLISMO VENOSO
(trombose venosa profunda e embolia pulmonar)
TRATAMENTO

Objetivo do tratamento: prevenção da embolia pulmonar

recidivante

Terapia inicial – heparina (bolo IV 5000 U, seguido de 32000

U/24h ou 17500 U 12/12h SC; manter TTP em níveis
terapêuticos – 5-10 dias

Sobreposição com varfarina durante 4-5 dias (tratamentos

com heparina e varfarina podem ser iniciados
concomitantemente; monitorar ação da varfarina pelo TP;
suspender heparina com TP na faixa terapêutica)

Recomenda-se prolongamento na terapia com heparina na

embolia pulmonar maciça ou na trombose íleofemoral
 TROMBOEMBOLISMO VENOSO (tratamento; continua)

Há tendência em substituir a heparina convencional pela

heparina de baixo peso molecular – eficiência comparada com
menor incidência de hemorragia

Vantagem: administração SC de doses fixas (1-2 x/dia), sem

monitorização ou ajuste da dose

Duração do tratamento – 3 meses (recomenda-se prolongar

em caso de tromboembolia de repetição ou de exist6encia de
fator de risco persistente)
Varfarina (INR 2-3) – terapia anticoagulante a longo prazo
Heparina SC com dose ajustada – mesma eficácia
 TROMBOEMBOLISMO VENOSO
(trombose venosa profunda e embolia pulmonar)
PREVENÇÃO

Em pacientes de risco moderado (cirurgia geral com duração

maior que 30 minutos em pacientes com mais de 40 anos,
infarto do miocárdio, ICC) – 5000 U 12/12h heparina SC
E/OU meias elásticas de compressão graduada ou a
compressão pneumática intermitente externa das pernas

Em pacientes de maior risco (pacientes com mais de 40 anos

com fatores de risco adicionais para trombose, submetidos a
cirurgias de grande porte) – heparina 5000 U 8/8h ou
heparina de baixo peso molecular + compressão pneumática
intermitente como profilaxia
 TROMBOEMBOLISMO VENOSO (prevenção; continua)

Em pacientes de risco muito alto, com muitos fatores de

risco para trombose – compressão pneumática intermitente +
heparina 5000 U 8/8h, heparina de baixo peso molecular ou
profilaxia com dextran

Em pacientes com AVC isquêmico e paralisia das

extremidades inferiores – heparina SC com doses ajustadas
ou heparina de baixo peso molecular para pacientes com
lesão medular aguda com paralisia. Compressão pneumática
intermitente (preferida em casos de neurocirurgia
intracraniana ou situações associadas com alto risco
hemorrágico – cirurgia ocular, raquianestesia) ou varfarina
também podem ser eficazes
 TROMBOEMBOLISMO VENOSO (prevenção; continua)

Em pacientes submetidos a artroplastia total do quadril –

varfarina, heparina de baixo peso molecular ou heparina SC
com doses ajustadas + compressão pneumática intermitente
(essa também recomendada para pacientes submetidos à
cirurgia do joelho)

Fratura do quadril – varfarina ou heparina de baixo peso

molecular

Parece haver benefícios na associação da terapia

anticoagulante com a terapia antiplaquetária
 INFARTO DO MIOCÁRDIO
(Embolia cerebral em 3-4% dos acometidos)

Terapia trombolítica IV com estreptoquinase, t-PA ou

anistreplase – preservam a função cardíaca e reduzem a
mortalidade
Aspirina profilática ou aspirina/varfarina

Eficiência da terapia trombolítica α precocidade da

instalação da mesma

Angioplastia imediata (pacientes de alto risco) – requer

equipamentos e pessoal especializado
 INFARTO DO MIOCÁRDIO (continua)

Na ausência da terapia trombolítica: aspirina (160-325

mg/dia) + heparina 7500 U 12/12h SC

Pacientes com fatores de risco adicionais (dimensões amplas

do infarto, IC, aneurisma ventricular e fibrilação atrial) –
tratamento pleno com heparina + varfarina (INR 2-3) por 3
meses
 ANGINA INSTÁVEL
Risco de 10% de mortalidade anual e de 8-10% de infarto do
miocárdio

Aspirina (160 mg/dia) + heparina/varfarina (INR 2-3) –

redução do risco de infarto e mortalidade total
ENXERTOS DE REVASCULARIZAÇÃO COM VEIA SAFENA

Terapia antiplaquetária
Aspirina 325 mg/dia (não há melhoria da resposta com doses
mais elevadas de aspirina ou com a associação aspirina/
dipiridamol

Terapia iniciada antes da cirurgia aumenta risco de

hemorragia
 ANGIOPLASTIA CORONARIANA TRANSLUMINAL
PERCUTÂNEA

Heparina – 10000 U bolo IV, com manutenção por 4-24h

Aspirina iniciada 1 dia antes da cirurgia

 FIBRILAÇÃO ATRIAL

Risco de AVC isquêmico (intensificado pela co-exixtência de

fatores de risco: cardiopatia valvular, miocardiopatia
dilatada, cardiopatia congênita, tireoxicose, hipertensão,
etc.)

Varfarina – redução de AVC em 68% vs. 0,3% de incidência

de hemorragia

Aspirina
 FIBRILAÇÃO ATRIAL

Pacientes com baixo risco – aspirina

Pacientes com risco maior (tromboembolismo prévio-

varfarina

Cardioversão eletiva – varfarina (INR 2-3) - iniciada 3

semanas antes do procedimento e mantida até manutenção
de ritmo sinusal normal por 4 semanas
 PRÓTESES VALCULARES CARDÍACAS

Trombogenicidade de válvulas biológicas (menor

durabilidade) < válvulas mecânicas

Risco associado de embolia – 2-6%/paciente/ano (mais

freqüentes em válvulas mitral)

Varfarina (INR 2,5-3,5) – 3 meses ou mais

Paciente de alto risco (fibrilaçào atrial pré-operatória,

doença coronária , história de tromboembolismo) com
válvulas mecânicas – aspirina com revestimento entérico (100
mg/dia) + varfarina (INR 3-4,5)
 CARDIOPATIA VALVULAR

Doença reumática mitras vs. complicações tromboembólicas

(destaque para a fibrilação atrial) (1,5-4,7%/ano)

Pacientes com histórico de tromboembolismo – terapia

anticoagulante oral (INR 2-3)

Prolapso da válvula mitral (4-6% da população) vs. embolia

sistêmica (ataques sist6emicos transitórios ou AVC parcial)
(pequeno risco)
Aspirina ou aspirina + anticoagulante oral (INR 2-3) a longo
prazo (fibrilação atrial concomitante; episódios isquêmicos
repetidos)
 DOENÇA VASCULAR CEREBRAL
AVCs isquêmicos

Endarterectomia carotídea (se estenose carotídea > 70%) +

aspirina profilática (325 mg/dia)

Ticlopidina pode ser mais benéfica que aspirina; contudo se

deve monitorizar efeitos adversos
 DOENÇA VASCULAR CEREBRAL (continua)
AVCs isquêmicos

1. Pacientes não-hipertensos com AVCs embólicos de

dimensões pequenas a moderadas – terapia anticoagulante
quando TC realizada mais de 48h após o início do AVC
documente ausência de hemorragia
2. AVCs embólicos grandes ou em pacientes com hipertensão
não-controlada – terapia anticoagulante 5-7 dias após
instalação do AVC, caso não haja transformação
hemorrágica

Bolo IV heparina + varfarina (INR 2-3) indefinidamente

(risco persistente de embolia recidivante)
 DOENÇA VASCULAR PERIFÉRICA
Aguda

Terapia empírica

Administração local /regional de agentes trombolíticas

Heparina (pós-cirúrgico ou pacientes não passíveis de outros

tratamentos) + aspirina a longo prazo

Pacientes com oclusões embólicas – heparina + varfarina

(prevenção da embolia recidivante)
 DOENÇA VASCULAR PERIFÉRICA
Crônica
Aterosclerose

Aspirina a longo prazo

Evidências de benefícios da ticlopidina

PREVENÇÃO SECUNDÁRIA DO TROMBOEMBOLISMO
ARTERIAL

Aspirina (75-325 mg/dia)

Redução da mortalidade total em 17% e de eventos
vasculares não-fatais (AVC, infarto do miocárdio) em
30%
 PREVENÇÃO PRIMÁRIA DO TROMBOEMBOLISMO
ARTERIAL

Aspirina
Redução de infarto do miorcádio não-fatal (45%) e fatal
(72%) vs. mortalidade total (4%). Logo, terapia com
aspirina é restrita a pacientes com fatores de risco para
doença cardiovascular
 USOS DIVERSOS

Impedimento de oclusão de dispositivos extracorpóreos

Tratamento de certas doenças renais (heparina/varfarina)

Câncer pulmonar de pequenas células (varfarina)

Coagulação intravascular disseminada – síndrome de

Trousseau (heparina)