Coagulopatias

1
Sistema Hemostá,co

•  Vasos (endotélio)
Hemostasia Primaria
•  Plaquetas

•  Coagulação

•  Anticoagulação (inibidores)

•  Fibrinólise
 Distúrbios da Hemostasia: hemorrágicos
(coagulopatias) e trombóticos (trombopatias)
Dever haver equilíbrio entre:
-  Formação do coágulo
-  Dissolução do coágulo

Hemorragia
Trombose

Trombose Hemorragia

Formação de coágulo Prevenção da formação

disseminada de coágulo 3
Hemostasia primária Hemostasia secundária

Sangr. espontâneo Tardio pós-trauma

Precoce pós-trauma
Sangr. superficiais Sangr. profundos
Petéquias, equimoses Hematomas
Nasal, oral, GI, GU Raros
Outros sítios:raro Comuns (artic., RP,musc.)

Plaquetopenia, def.plaq. Def. hered. fat.coagul.

Fragilidade vascular Inibidor adquirido, Acoag.
CIVD, insuf. hepática CIVD, insuf. hepática
 Trombose: Causas - Trombofilias predisposição
Genéticas
•  Deficiência de antitrombina
•  Deficiência de proteína C
•  Deficiência de proteína S
•  Fator V Leiden (RPCA)
•  Fator II G20210A
“Mistas”
↑ fibrinogênio, FVIII, FIX, FXI
Adquiridas
•  Síndrome antifosfolípide
•  Neoplasias, DMP
•  Obesidade mórbida
•  Gestação/puerpério
•  Estrógenos (ACO/TRH)
•  Viagens prolongadas
•  Operações/trauma/imobilização
•  Dislipidemia? Aterosclerose?
 Hemofilias

•  A Hemofilia A (hemofilia clássica) e a Hemofilia B

(doença de Christmas) são doenças hemorrágicas
hereditárias, decorrentes de deficiências quantitativas
ou qualitativas dos fatores VIII e IX, respectivamente.

•  Herdadas como condições recessivas ligadas ao

cromossomo X, sendo transmitidas a indivíduos do
sexo masculino através de mães portadoras da
mutação

•  Em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a

partir de uma mutação de novo, fenômeno que pode
ocorrer na mãe ou no feto

6
 Hemofilias A e B
•  Defeitos genéticos da Hemofilia A e B compreendem
deleções, inserções e mutações por todo o gene do fator
VIII e IX:

ü  ~ 40% dos casos de hemofilia A grave são causados

pela inversão do intron 22 do gene do fator VIII

ü  HA corresponde a 80% dos casos e sua prevalência é

de cerca de 1/5.000 nascimentos do sexo masculino

•  Prevalência da Hemofilia B (Doença de

Christmas) é estimada em 1/30.000 nascimentos
do sexo masculino

•  Não existe um grupo étnico que apresente uma

maior ou menor incidência dessa doença
7
Hemofilia A (Fator VIII) e Hemofilia B (Fator IX)

8
 Hemofilias: manifestações clínicas

Hematoma: acúmulo de sangue

num órgão ou tecido, geralmente
bem localizado e que pode dever-
se a traumatismo.
9
Hemofilias: manifestações clínicas

10
Hemofilias A e B: classificação gravidade

11
Hemofilias: manifestações clínicas e tratamento
•  Terapia de substituição:
ü  as manifestações hemorrágicas dos pacientes hemofílicos devem ser
tratadas com a infusão do fator deficiente
ü  diferentes concentrados liofilizados comerciais de fator VIII ou IX
são disponíveis, obtidos a partir de plasma humano (processos para
inativação viral), ou obtido por tecnologia recombinante

12
Hemofilias: tratamento no futuro (terapia gênica)

13
Hemofilias: diagnóstico (avaliação da coagulação)
VIA INTRÍNSECA VIA EXTRÍNSECA

Tempo de
Protrombina
Tempo de (TP)
Tromboplastina
Parcial ativado
(TTPa)

Tempo de
Trombina (TT)

14
 Doença de von Willebrand

•  Doença hemorrágica, causada por defeitos hereditários

na concentração, estrutura ou função do fator de von
Willebrand (FVW)

•  Descrita pela primeira vez em 1925 pelo médico

finlandês Erik Adolf von Willebrand

•  FVW é uma grande glicoproteína multimérica, com

várias e importantes atividades biológicas dependentes dos
seus distintos domínios funcionais

•  No plasma, o FVW e o fator VIII circulam formando um

complexo, mantido por ligações não covalentes, que é
constituído por 99% de FVW e 1% de fator VIII

15
Fator de von Willebrand

16
 Doença de von Willebrand

•  Defeitos no FVW podem causar manifestações hemorrágicas:

ü  com características típicas de anormalidades plaquetárias

ou

ü  hemofilia leve, moderada ou grave

•  Considerada a mais comum das doenças hemorrágicas

•  Estudos epidemiológicos estimam sua prevalência entre

0,82% e 3%, mas somente em 10% deles a doença é
sintomática
17
Doença de von Willebrand: classificação

18
Doença de von Willebrand:
Tratamento

19
Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)

•  Patogênese

20
 Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)

•  Mecanismos
anticoagulantes
e inflamação

21
 Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)
•  Diagnóstico/
Achados
Laboratoriais

22
 Coagulação
Intravascular
Disseminada
•  Diagnóstico
diferencial entre
diferentes causas de
trombocitopenias e
CIVD

23
Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)

•  Tratamentos

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 TROMBOSE

• Trombose é causada por múl@plos fatores

gené@cos e ambientais
• A avaliação do risco de trombose deve ser
individualizado
• A conduta deve ser individualizada
 Tromboembolismo
•  Tromboembolismo (TE) pode ser arterial ou venoso, de
acordo com o tipo de vaso acometido:

ü No TE arterial, a patogênese envolve as alterações na

parede do vaso (arteriosclerose).

•  Fatores de risco: hipertensão, tabagismo, diabetes e

hiperlipidemia

ü No TE venoso, a patogênese envolve fatores que levam

a estase, imobilização e hipercoagulabilidade.

•  Ocorre obstrução da circulação por coágulo formado

localmente (trombo) ou liberado de um trombo
formado em outro local no corpo (êmbolo)
26
 Tromboembolismo venoso
•  Incidência anual: 1 : 1000

•  Trombose venosa profunda

Membros inferiores

Membros superiores

Trombose de veia cava, porta, supra-hepática, mesentérica

Trombose venosa central, retiniana

•  Tromboflebite recorrente (veia superficial + inflamação)

•  Embolia pulmonar (árvore arterial pulmonar)

Trombofilia

Predisposição aumentada para

tromboembolismo venoso, usualmente

origem genética
 Tromboembolismo venoso: e,ologia
Hereditários Adquiridos Mistos

Defic. AT Neoplasias/DMP ↑ homocisteína

Defic. PC SAF ↑ fibrinogênio

Defic. PS Trauma/imobiliz/cirurgia

↑ fator VIII

RPCA/FVL Contraceptivo Oral ↑ fator IX

Mutação da PT Gestação/puerpério ↑ fator XI

Terap. estrógeno (TRH)

*SAF: Sindrome anti-fosfolipide

Trombofilia: deficiência de anticoagulantes

•  Deficiência de antitrombina

•  Deficiência de proteína C

•  Deficiência de proteína S
Coagulação e Anticoagulação
PK+HMWK
PS
XIIa TF+VIIa +
PCa
XIa

IXa+VIIIa Xa+Va

II IIa+TM
Antitrombina
Fibrinogênio Fibrina
 Deficiência Hereditária de Antitrombina
“Inherited antithrombin deficiency causing

thrombophilia”

Egeberg O. Thromb Diath Haemorrh 13:516, 1965

•  Família: trombose venosa

•  Nível de AT: 40 - 50%

•  Herança autossômica dominante

 Tromboembolismo venoso: e,ologia

Hereditários Adquiridos Mistos

Defic. AT Neoplasias/DMP ↑ homocisteína

Defic. PC SAF ↑ fibrinogênio

Defic. PS HPN ↑ fator VIII

RPCA/FVL Trauma/imobiliz/cirurgia ↑ fator IX

Mutação da PT Gestação/puerpério ↑ fator XI

Terap. estrógeno (ACO/TRH)

 Ina@vação do Fator V
Arg 709 1018 1545 Trombina (II a)

FV
A1 A2 B A3 C1 C2

Ca++
FVa

Arg 306 506 679 Proteína C a

FV Ca++
Inativado
Fator V Leiden: bases moleculares
Gln (506)

…Ser Arg Ser Leu Asp Arg Arg Gly Ile Gln…...

Proteína C
ativa
A1 A2 B A3 C1 C2
Fator V Leiden (G para A na posição 1691)
-  heterozigose: risco em 3 A 8x
-  homozigose: risco em 50 A 100 X
 Heterogeneidade das mutações
A-1533G C1317T G1462A G3142C G3222C G7176A
T-1528A G1339A G1565A G3143A A3318G T7188C
T-1515C C1357T G1489A C3157T G3352C C7190T
C-1511T C1381T A1403G T3169C C3359A C7219A
G-1480A C1387T C2971A T3157T C3360A C7253T
C-93T G1388A T3052G T3169C G3398A G7257T
C-26T C1414T G3076A T3175G C3402G A8389G
G-17C A1423T G3082T G3185A A3416G C8400T
T2C C1432T C3088T G3217T C3438T G8401A
A8C A1448C C3103T G3222A C3439T C8403T
G20210A T26C G1462C C3139A G3222T G7054A G8409A
G1691A G41A C8455T
T40G G8470A
A74G A8481G
Fatores Fatores C8491T
G8514A
procoagulantes anticoagulantes T8523C

Fator V Leiden Deficiências:

Fator II G20210A AT, PC, PS
C8550T G8856A C5381T G13268C G145A C103A G-1A
C8551T G8859A C5390T G13268T C62G T408A C522T
G8558A G8862T T5415A G13293A G340T G295A T543A
G8559A G8866A T5492C C13295T A70C C37T C410T
C8571T G8868C A5393G G13296A T570C T595A …….
G8572A G8886A G5524A G13296C A26C T310C …….
G8589A T8892A A6431G C13299T C27A A217G …….
G8594C A8895C C6462A T2484A G208A T511C …….
G8604A C8896A G6484T C2586T A323G G46C …….
C8608T C8908A C6490T C2603T G335A C474T …….
G8616A T8910C T7384C C2603A A444G A-12T etc
G8617T G8921C T7520C C2604A G342A A636T
C8631T A2418C G7522T C2759T T283C G49A
C8655T T2436C T7756C C2759G T467G T615C
C8667T C2455A G9788A T5342C G469A C22A
A8682T C2527A C9819T A5349C A155G G575C
T8689C C2633T G9867T G5382A G448T T259C
C8695T T2638G T13258C G7420A T460G A368T
A8740G A2652G C13278T T13323G T31G T120G
G8744A A2652C T13380C T13323C T405C A116G
G8751A T2661C G13388CC13324A G484C G54AT4
C8752T C2702A C13398A G13328A A491G 34C
G8763A C2765A G13407AC13333G T193A G441T
C8769T G2777C A6460G A13334G A204G A9G
G8790A G5306C G7464A G13335T G527A C224G
G8807A C5354T T7562A C13338T G19T G108A
A8826G T5373C G7615A G13392C G200C G-2T
G8842A G5379A G13262AC13404T T534G C410T
 Tromboembolismo venoso e viagens
“Thrombosis of the deep veins due to prolonged sitting”
Homans, NEJM, 1954
“Pulmonary embolism after travel”
Symington et al Br J Dis Chest, 1977
“Air travel and thrombotic episodes: the economy class
syndrome”
Cruickshank et al Lancet, 1988
“Blood clot kills woman after flight”
The Guardian; 23 October 2001
Gestação, puerpério e risco trombó,co
•  Vasos: ↑ fragilidade capilar
•  Plaquetas: ↓ número, ↑ ativação, ↑ agregação
•  Coagulação:
↑ fibrinogênio, FVII, FVIII, FIX, FX, FVW
↓ FXI, ↑/↓ FXIII, FV =
•  Anticoagulação: AT =, ↓ PC, ↓ PS
•  Fibrinólise: ↓ capacidade fibrinolítica (↑ PAI-1, ↑ PAI-2)
•  ↑ marcadores: ativação da coagulação e fibrinólise

TEV na gestação
•  Morbidade: EP: 0,2-1/1000 gestações; TVP: 0,013-1/100

gestações Mortalidade (EP): 0,03-0,5/10000 partos

Fatores de risco: tromboses

40
Tratamento de tromboses venosas

41
Tratamento de tromboses venosas

42
Tromboembolismo arterial: etiologia

•  Fatores de risco
-  Idade
-  Tabagismo
-  Hipertensão arterial
-  Dislipidemia
-  Diabetes melito
-  História Familiar
-  Obesidade
-  Fatores de coagulação
 SISTEMA HEMOSTÁTICO E
TROMBOSE ARTERIAL

CANDIDATOS
CANDIDATOS
Anticoagulação Endotélio
Coagulação ↓ antitrombina ↑ FVW
↑ fibrinogênio ↓ proteína C ↑ TF
↑ fator II ↓ proteína S ↓ TFPI
↑ fator V ↓ TM
↑ fator VII
Fibrinólise
↑ fator VIII Plaquetas
↑ PAI
↑ tPA
 FATORES GENÉTICOS E
TROMBOSE ARTERIAL

•  Trombose arterial: evolução da aterosclerose

•  Coronariana, periférica e vascular cerebral
•  Patogênese: fatores genéticos e ambientais

DOENÇA MULTIFATORIAL E MULTIGÊNICA

CARACTERIZAÇÃO DE GENES OPERANTES

Aterosclerose

46
Aterosclerose: composição do trombo

47
Tratamento de tromboses arteriais

48
 Bibliografia

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Hematology: Basic Principles and Practice. Editora: Elsevier Health
Sciences. Edição: 7ª (2017).

2.  Zago MA, Falcão RP, Pasquini R (Eds.) Tratado de Hematologia.

Atheneu, 1th ed., 2013.

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Hoffbrand. Renato Rego Failace (Tradutor). Editora: Artmed. 7ª ed
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5.  Longo DL. Hematologia e Oncologia de Harrison Editora: AMGH

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49