Thais Alves Fagundes

TROMBOSES
CONCEITOS E FATORES DE RISCO
Trombose não é uma doença. É uma consequência/manifestação de alterações na hemostasia.

Fatores de risco:
Tríade de Virchow:

• Alteração reológica ou hemodinâmica

o Trauma / Cirurgia / Imobilização prolongada
o Gravidez (redução do retorno venoso, redução fisiológica da proteína S pelo aumento de hormônios).
o Puerpério (imobilização)
o Uso de anticoncepcional oral / terapia de reposição hormonal (redução da proteína S anticoagulante).
▪ Maior risco trombótico tem relação com o tipo de estrógeno e com a dose.
▪ Menor associação com o tempo de uso do anticoncepcional.
• Vasculopatia
o Aterosclerose (disfunção do endotélio do vaso que estimula agregação plaquetária)
• Alterações da hemostasia.
o Trombofilia congênita ou adquirida.

Importância do estudo das trombofilias:

• Definir a etiologia da trombose.
• Profilaxia secundária: evitar recorrência de eventos em indivíduos que já tiveram evento trombótico prévio.
• Profilaxia primária: evitar eventos em indivíduos com história familiar e fatores de risco.
o Custo do estudo das trombofilias é menor que o custo das re-tromboses
o Sendo indicado em alguns casos.

Fatores indicativos do estudo de trombofilia:

• Trombose idiopática: sem fator de risco associados (DM, tabagismo, obesidade).
• Trombose em jovens: doença relacionada com a tríade de virchow e com comorbidades.
• História familiar de trombose: trombose venosa profunda, IAM, AVE, entre outros.
• Trombose recorrente
• Trombose em locais pouco comuns: veia cava, seio venoso cerebral, entre outros.
• Associação de trombose venosa e arterial: sem doenças associadas (DM)

Abordagem inicial:
• Diagnóstico de certeza: documentação laboratorial da trombose.
• Local da trombose
• Fatores desencadeantes: viagem aérea, cirurgias
• História pregressa de trombose ou situações de risco
• História familiar: trombose venosa e arterial
• Complicações gestacionais

PROPEDÊUTICA LABORATORIAL
Quando realizar:

• Longe do quadro agudo: caso haja alteração dos exames, não pode afirmar que já estavam alterados antes do evento.
• Sem o uso de anticoagulantes: avaliar risco x benefício.
• Após afastar doenças adquiridas que interferem nas dosagens e causas secundárias de trombose (IRC, DM, neoplasia).
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Propedêutica laboratorial básica:

• Hemograma (plaquetas, doenças mieloproliferativas)

• Eletroforese de hemoglobina (anemia falciforme)
• FAN / PCR (afastar vasculites)
• Ácido fólico, vitamina B12 (anemia megaloblásticas, deficiência gera hiperhomocisteínemia, aumenta risco trombótico)
• Exame de urina rotina / creatinina (DRC, proteinúria nefrótica e perda de anticoagulantes, aumenta risco trombótico)
• Glicemia (DM)
• Albumina / função hepática (hepatopatia, síntese hepática de fatores de coagulação e de anti-coagulação)

Exames funcionais: avalia fatores de coagulação e de anti-coagulação, que fazem parte da hemostasia (indisponíveis em BH)

• Dosagem de fibrinogênio e fatores VIII e IX (↑)

• Homocisteina (↑, trombofilia leve)
o Dois tipos de homcisteinemia:
▪ Secundária à deficiência de B12 e folato.
▪ Genética.
• Proteína C funcional (anticoagulante)
• Proteína S livre funcional (anticoagulante)
• Antitrombina (anticoagulante)
• Anticoagulante lúpico (anticoagulante)
• Anti-cardiolipina IgG, IgM e IgA e anti-beta2glicoproteina I IgG e IgM
o Autoanticorpos da síndrome anti-fosfolípide.
o Anticorpos anti-fosfolípides, contra a membrana do endotélio vascular.
o Aumentando o risco de evento trombótico.

Exames genéticos:

• Gene para fator V de Leiden (se refere ao gene do fator V, e não a dosagem do fator V da cascata de coagulação)
• Gene mutante da protrombina

Cascata de coagulação:

• Liberação de fator tecidual, que ativa fator VII.

• Via intrínseca:
o Fator XII → fator XI → fator IX + fator VIII → fator X + fator V → protrombina em trombina (fator II ativado)
▪ Fator V ativado participa junto com fator X ao final da cascata.
▪ Proteína C funcional (anticoagulante):
• Trombomodulina é formada no endotélio quando se forma a trombina.
• Trombomodulina juntamente com a proteína S (cofator da proteína C) ativa a proteína C.
• Proteína C lisa fator V e o fator VIII ativados.
▪ Fator V de Leiden:
• Mutação no gene do fator V, que o torna resistente a lise pela proteína C ativada.
• Fator V, quando ativado, não é desativado pela proteína C, estimulando a síntese de trombina.
▪ Diminuição de fator V:
• Não realiza a conversão de protrombina em trombina, aumentando o risco de sangramento.
▪ Gene mutante da protrombina:
• Mutação no gene da protrombina (fator II), que a torna resistente a lise pela antitrombina.
• Antitrombina é um potente anticoagulante natural.
 Thais Alves Fagundes

TROMBOFILIAS

Trombofilias adquiridas:
Condições clínicas trombogênicas.

• Doenças mieloproliferativas / neoplasias mieloproliferativas

o Policitemia ou trombocitemia, avaliada por hemograma.
o Produz defeitos genéticos que aumentam o risco trombótico do paciente.
• Síndrome nefrótica: perda de anticoagulantes naturais na urina.
• Insuficiência hepática: redução da síntese de anticoagulantes naturais.
• Doenças inflamatórias / vasculites: doença vascular estimula a cascata da coagulação.
• Neoplasia / quimioterapia:
o Neoplasia pode manifestar com trombose (síndrome paraneoplásica; neoplasia é indicação de anticoagulação).
o Neoplasias geram citocinas inflamatórias, que estimulam a cascata da coagulação.
o Desenvolvimento de coagulação intravascular crônica que aumenta o risco trombótico do paciente.
o Quimioterapia também aumenta o risco de trombose, visto que gera dano vascular.
• Hiperhomocisteinemia / deficiência B12
• Síndrome antifosfolípide (SAF)

Trombofilias congênitas:
• Deficiência de antitrombina
• Deficiência de proteína C
• Deficiência de proteína S
• Hiperhomocisteinemia (trombofilia leve, responsiva à suplementação de B12 e folato)
• Gene para Fator V de Leiden (resistência do fator V à ação da proteína C ativada)
• Gene mutante da protrombina (resistência da trombina à ação da antitrombina)
• Elevação dos fatores VIII, IX

Deficiência de proteínas C e S:

• Proteína C funcional inativada na corrente sanguínea (anticoagulante):

o Trombomodulina é formada no endotélio quando se forma a trombina.
o Trombomodulina juntamente com a proteína S (cofator da proteína C) ativa a proteína C.
• Proteína C junto com a proteína S (cofator) lisa fator V e o fator VIII ativados.
• Evita a propagação da cascata de coagulação, retém o coágulo no sítio da lesão e evita formação de um trombo.

Deficiência de antitrombina: trombofilia grave

• Gene mutante da protrombina (existem graus de deficiência de antitrombina).

• Mutação no gene da protrombina (fator II), que a torna resistente a lise pela antitrombina.
o Formação de trombina ativado (fator II).
o Heparan sulfato no endotélio estimula a antitrombina, potente anticoagulante.
▪ Heparina é um composto que simula heparan sulfato.
▪ Potencializa a ação da antitrombina. Sendo um
o Antitrombina inibe fator II, fator IX, fator X, fator XI, fator XII.
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Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF):

• Trombofilia adquirida mais comum. Doença autoimune.

• Produção de anticorpos antifosfolípide de membrana do endotélio.
o Autoanticorpos reconhecem proteínas que se ligam aos fosfolípides de membrana vascular.
▪ Bloqueio dos anticoagulantes naturais (antitrombina, proteína C, proteína S).
▪ Ativação de endotélio e liberação de fator tecidual, estímulo persistente da coagulação.
• Achados clínicos:
o Trombose arterial ou venosa
o Complicações obstétricas:
▪ Morte fetal após a 10a semana com morfologia fetal normal
▪ Três ou mais abortos espontâneos antes da 10ª semana sem causa materna
▪ Prematuridade devido à insuficiência placentária grave
▪ Pré-eclâmpsia ou eclâmpsia antes da 34ª semana
• Critérios diagnóstico de síndrome antifosfolípide:
o Manifestação:
▪ Trombose arterial ou venosa
▪ Complicações obstétricas:
o Um dos 3 antifosfolípide positivos, persistentemente positivos por 12 semanas.
▪ Anti-cardiolipina IgG, IgM e IgA
▪ Anti-beta2glicoproteina I IgG e IgM
• Indicação de anticoagulação.

ANTICOAGULANTES

Anticoagulantes:
• Warfarina (oral):
o Inibidor de vitamina K
o Age nos fatores K dependentes (fator II, fator VII, fator IX e fator X)
▪ Controle: realização de RNI entre 2-3
• RNI avalia o tempo de protrombina, via extrínseca da coagulação (fator VII).
• Fator VII é o fator de menor meia-vida, então é necessário síntese muito maior de fator VII
(maior sensibilidade do RNI do que o PTTA em detectar déficit de síntese proteica hepática;
em insuficiência avançada há déficit nos outros fatores e alargamento no PTTA.).
• Dose de warfarina que mantém o RNI entre 2 e 3 permite reduzir a síntese de fator VII,
deixando o paciente anticoagulado, sem reduzir muito a síntese dos demais fatores, evitando
hiperanticoagubilidade e aumento do risco de sangramento.
o RNI > 8 se associa com alargamento do PTTA (tempo de tromboplastina parcial).
o PTTA avalia fator IX e fatores de via comum.
• Heparina não fracionada (EV ou SC): heparan sulfato sintético. Potencializa ação da antitrombina, lisa fator II, IX, XI e XII.
• Heparina de baixo peso molecular (SC): age no fator X ativado, que transforma protrombina em trombina.
• Novos anticoagulantes orais:
o Rivaroxabana (Xarelto®): age no fator X ativado.
o Apixabana (Eliquis®): age no fator X ativado.
o Dabigatrana (Pradaxa®): age na trombina (fator II) ativado.
o Edoxabana (Lixiana®): age no fator X ativado.

Risco de retrombose:
Alto risco: anticoagular para sempre.

• Deficiência de antitrombina, proteínas C e/ou S

• Síndrome antifosfolípide (SAF)
• Combinação de trombofilias: heterozigoto para fator V de Leiden + heterozigoto para gene mutante de protrombina
 Thais Alves Fagundes

• Trombose de repetição sem predisponentes

• História familiar fortemente positiva (2x maior risco)
• Trombose espontânea em local pouco usual (veia cava, seio venoso cerebral)
• Trombose espontânea com risco de vida (embolia pulmonar maciça)

Baixo risco: profilaxia em situação de risco

• Episódio único de trombose com fator de risco documentado

• Trombose “idiopática” em locais de baixo risco
• Portadores assintomáticos

Considerar: risco de retrombose

• Valor do dímero-D:
o Produto de degradação do coágulo / produto da fibrinólise.
o Aumento do dímero-D após suspensão de anticoagulação, significa que está formando muito coágulo.
o Persistência de dímero-D indica risco de evento trombótico.
• Obesidade grau III
• Gênero masculino
• Trombose residual (gerando fluxo turbulento e ativação da cascata de coagulação).
• Neoplasia / quimioterapia

Risco de sangramento:
Durante o uso do anticoagulante oral: baixo risco 0 a 1 ponto / risco intermediário 2 pontos / alto risco 3 a 4 pontos

• Idade > 65 anos: 1 ponto

• História de AVC: 1 ponto
• História de sangramento gastrointestinal: 1 ponto
• Comorbidades associadas: 1 ponto
o IAM recente Ht < 30%
o Creatinina > 1,5 mg/dl
o Diabetes melitus
o Insuficiência hepática

Risco de sangramento em 3 meses:

• Baixo risco ⇨ 2%
• Alto risco ⇨ 23%

Risco de sangramento em 1 ano:

• Baixo risco ⇨ 3%
• Alto risco ⇨ 48% (em 1 ano o risco do paciente de alto risco dobra)

Sangramento grave: 1% a 2%/ano (25% fatais)