Metabolismo Ósseo

Histologia do tecido ósseo

 O tecido ósseo é um tipo especializado de tecido conjuntivo formado por células e material extracelular
calcificado, a matriz óssea. As células são:
 Osteócitos: são as células encontradas no interior da matriz óssea, ocupando as lacunas das quais partem
canalículos. Dentro dos canalículos os prolongamentos comunicantes, por onde podem passar pequenas
moléculas e íons de um osteócito para o outro;
 Osteoblastos: são as células que sintetizam a parte orgânica (colágeno tipo 1, proteoglicanos e glicopro teínas)
da matriz óssea. Sintetizam também osteonectina (facilita a deposição de cálcio) e osteocalcina (estimula a
atividade dos osteoblastos). Os osteoblastos são capazes de concentrar fosfato de cálcio, participando da
mineralização da matriz. Uma vez aprisionado pela matriz recém-sintetizada, o osteoblasto passa a ser
chamado de osteócito. A matriz se deposita ao redor do corpo da célula e de seus prolongamentos, formando
assim as lacunas e os canalículos;
 Osteoclastos, células gigantes, móveis e multínucleadas que reabsorvem o tecido ósseo, participando dos
processos de remodelação dos ossos.
 Matriz óssea:
 A parte inorgânica representa cerca de 50% do peso da matriz óssea. Os íons mais encontrados são o fosfato e
o cálcio. Há também bicarbonato, magnésio, potássio, sódio e citrato em pequenas quantidades.
 A parte orgânica da matriz é formada por fibras colágenas (95%) constituídas de colágeno do tipo I e por
pequena quantidade de proteoglicanos e glicoproteínas.

*Paratireoide (Histologia): São quatro glândulas localizadas mais comumente nos polos superiores e inferiores da
face dorsal da tireoide. Cada paratireoide é envolvida por uma cápsula de tecido conjuntivo. Dessa cápsula partem
trabéculas para o interior da glândula, que são contínuas com as fibras reticulares que sustenta os grupos de células
secretoras. O parênquima da paratireoide é formado por células epiteliais dispostas em cordões separados por
capilares sanguíneos. Há dois tipos de células na paratireoide: as principais (têm forma poligonal, núcleo vesícula e
secretam o parartormônio) e as oxífilas (encontradas em menor número; suas funções são desconhecidas).

Fisiologia
 Estrutura, síntese e secreção do paratormônio (PTH):
 O PTH é o principal hormônio que protege o corpo contra a hipocalcemia. Seus alvos primários são os ossos e
os rins; exerce uma alimentação anterógrada (feed-forward) positiva ao estimular a produção da 1,25-di-
hidroxivitamina D (calcitriol).
 É secretado como um polipeptídio de 84 aminoácidos e é sintetizado como pré-pro-PTH, o qual é processado
proteoliticamente em pro-PTH no retículo endoplasmático e, em seguida, em PTH no Golgi e nas vesículas
secretoras. Ao contrário da proinsulina, todo o pro-PTH intracelular é normalmente convertido em PTH antes
da secreção. O PTH tem uma meia-vida curta (menos de 5 minutos).
 O principal sinal que estimula a secreção de PTH é a baixa concentração de Ca 2+ circulante. A [Ca2+]
extracelular é detectada pelos receptores sensíveis ao Ca2+ (CaSR) das células principais das paratireoides.

*O CaSR regula minuto a minuto a produção de PTH em resposta às flutuações sutis na [Ca2+].

 A produção de PTH também é regulada no nível da transcrição do gene. O gene do PTH é inibido por um
elemento de resposta ao cálcio localizado na região promotora desse gene. Assim, a via de sinalização que é
ativada pela ligação do Ca2+ ao CaSR leva no final à inibição da expressão do gene e da síntese do PTH. O
gene do PTH também é inibido pela 1,25-di-hidroxivitamina D (que atua por meio de elementos de resposta à
vitamina D). A capacidade da 1,25-di-hidroxivitamina D de manter sob controle a expressão do gene do PTH
é reforçada pelo estímulo à expressão do gene do CaSR coordenado pelos elementos de resposta à vitamina D
que estão situados na região promotora do gene do CaSR.
 Estrutura, síntese e transporte dos metabólitos da vitamina D:
 A vitamina D é um pró-hormônio que precisa sofrer duas reações de hidroxilação sucessivas para se
transformar na forma ativa 1,25-di-hidroxivitamina D. A vitamina D desempenha um papel decisivo na
absorção do Ca2+ e, em menor grau, na absorção do Pi pelo intestino delgado e também regula a remodelação
óssea e a reabsorção renal do Ca2+ e do Pi.
 A luz ultravioleta B (UV-B) converte o 7-de-hidrocolesterol em vitamina D3 nas camadas mais basais da pele.
A vitamina D3 e, em menor proporção, a vitamina D2 são absorvidas da ingestão alimentar e são igualmente
efetivas após sua conversão em formas hidroxiladas ativas. A vitamina D3 é transportada no sangue da pele
para o fígado. As vitaminas D3 e D2 provenientes da ingestão alimentar alcançam o fígado diretamente pela

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 circulação porta e indiretamente por meio dos quilomícrons. No fígado,
essas vitaminas sofrem hidroxilação na posição 25 transformando-se em
25-hidroxivitamina D. A 25-hidroxivitamina D é novamente hidroxilada
nos túbulos proximais dos rins produzindo a 1,25-di-hidroxivitamina D,
que é a forma mais ativa da vitamina D.
 A vitamina D e seus metabólitos circulam no sangue ligados
principalmente à proteína de ligação da vitamina D (DBP). DBP transporta
a vitamina D altamente lipofílica pelo sangue e se constitui em um
reservatório de vitamina D que protege o indivíduo contra a deficiência
dessa vitamina. Os metabólitos da vitamina D ligados à DBP têm uma
meia-vida circulante de várias horas.
 A 1,25-di-hidroxivitamina D exerce suas ações principalmente se ligando
ao receptor nuclear da vitamina D (VDR), um dos receptores nucleares
para hormônios. Assim, a principal ação da 1,25-di-hidroxivitamina D é
regular a expressão de genes em seus tecidos tecidos-alvo, que incluem o
intestino delgado, os ossos, os rins e as glândulas paratireoides.
 Fisiologia Óssea:
 Nos adultos, a remodelagem óssea envolve a destruição do
osso pré-formado com a liberação para o sangue de Ca2+, Pi
e fragmentos hidrolisados da matriz proteinácea
(denominada osteoide) e uma nova síntese de osteoide no
local da reabsorção e a subsequente calcificação do osteoide,
principalmente com Ca2+ e Pi provenientes do sangue.
 As células envolvidas na remodelagem óssea são divididas
em duas classes principais: a das células que promovem a
formação de osso (osteoblastos) e a das células que
promovem a reabsorção de osso (osteoclastos).
 Os osteoblastos expressam fatores que induzem a
diferenciação de células da linhagem dos
monócitos/macrófagos em osteoclastos e, em seguida,
ativam a função desses osteoclastos. Os osteoblastos liberam
o fator estimulador de colônias de monócitos (M-CSF), que
induz os primeiros processos de diferenciação que levam à formação dos precursores dos osteoclastos. O M-CSF
também atua em conjunto com outro fator, o RANKL (ligante do receptor ativador do NF- kB), para promover a
osteoclastogênese.
 O RANKL liga-se ao seu receptor RANK situado nas membranas dos precursores dos osteoclastos e induz a
osteoclastogênese. Esse processo envolve o agrupamento e a fusão de vários precursores dos osteoclastos e dá
origem a um único osteoclasto multinucleado. A área da membrana do osteoclasto voltada para o osso adere
intimamente a ele selando completamente a superfície de contato membrana/osso. Em seguida essa área da
membrana secreta enzimas hidrolíticas e HCl. O microambiente rico em enzimas ácidas dissolve os cristais
calcificados, liberando dessa forma Ca2+ e Pi para o sangue.
 Depois de aproximadamente 2 semanas, os osteoclastos recebem um sinal diferente dos osteoblastos vizinhos.
Esse sinal é a osteoprotegerina (OPG), que age como um receptor chamariz solúvel do RANKL. Como
consequência, o sinal pró-osteoclástico proveniente dos osteoblastos é interrompido. Durante a formação óssea,
os osteoblastos adjacentes migram para a área que sofreu reabsorção (que foi esvaziada pelos osteoclastos) e
começam a depositar osteoide. Alguns dos componentes do osteoide promovem a sua calcificação, um processo
que remove Ca2+ e Pi do sangue.
 À medida que os osteoblastos são circundados por osso e ficam aprisionados
dentro dele, transformam-se em osteócitos que repousam no interior de
pequenos espaços denominados lacunas ou canalículos. Os osteócitos
permanecem interligados por processos celulares que correm dentro de
canalículos formando junções comunicantes com os processos celulares
adjacentes. As novas camadas concêntricas de osso, junto com os osteócitos
interconectados e o canal central, são chamadas coletivamente de ósteon. A
função ou as funções exatas dos osteócitos ainda não são claras, embora
evidências indiquem que essas células desempenham papel na detecção do
estresse mecânico sofrido pelos ossos.
 Como hormônio calciotrópico, o PTH é o principal regulador endócrino da
remodelagem óssea nos adultos. O receptor do PTH/PTHrP está expresso nos

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 osteoblastos, mas não nos osteoclastos. Por essa razão, o PTH estimula diretamente a atividade osteoblástica e
estimula indiretamente a atividade osteoclástica por meio de fatores parácrinos derivados dos osteoblastos (M-
CSF, RANKL).
 A administração intermitente de doses baixas de PTH promove a sobrevida e as funções anabólicas ósseas dos
osteoblastos, aumenta a densidade óssea e reduz o risco de fraturas em seres humanos. Em contrapartida, níveis
prolongadamente elevados de PTH deslocam o equilíbrio provocando um aumento relativo da atividade
osteoclástica. Como consequência, ocorre um aumento do processo de renovação óssea e uma redução da
densidade óssea. A regulação da remodelagem óssea pelo PTH requer níveis normais de 1,25-di-hidroxivitamina
D. Nos indivíduos com deficiência de vitamina D, a curva Ca2+ X secreção de PTH está deslocada para a direita.
Por isso, níveis normais de Ca2+ apresentam menor eficácia na ação de suprimir a secreção de PTH e, como
consequência, há uma elevação dos níveis de PTH e um aumento do processo de remodelação óssea. O VDR está
expresso nos osteoblastos, e também são necessários níveis normais de 1,25-di-hidroxivitamina D para que a
produção de osteoide e sua calcificação ocorram de maneira harmoniosa.
 Calcitonina:
 É um hormônio produzido pelas células parafoliculares ou células C da tireoide. Essas células podem fazer
parte do epitélio folicular ou mais comumente formar agrupamentos isolados entro os folículos tireoidianos.
 Esse hormônio tem como principal efeito a inibição da reabsorção de tecido ósseo e, em consequência, diminui
o nível de cálcio no plasma.
 Sua secreção é ativada em resposta a aumentos na concentração de cálcio do plasma.

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