QUÍMICA

FARMACÊUTICA II
AINES

Inflamação

A inflamação é uma resposta de proteção do organismo ao combate a qualquer estímulo nocivo que o
ameaça; pode ser localizada ou uma resposta generalizada. 

Obs.: doenças reumáticas: são desordens inflamatórias crônicas. Ainda não se compreende a etiologia
de doenças artríticas e a resposta inflamatória

Etapas da inflamação

1. lesão inicial causando a liberação de mediadores químicos → histamina, serotonina,

leucotrienos, enzimas lisossomais, prostaglandinas, linfócitos
2. Vasodilatação 
3. Aumento da permeabilidade vascular e exsudação
4. Migração de leucócitos, quimiotaxia e fagocitose
5. Proliferação de células conectivas

Os principais sintomas da inflamação são os sinais cardinais; quando se refere a anti-inflamatórios, o

principal alvo desses fármacos é combater principalmente o sinal inflamatório de dor, sendo um
tratamento analgésico (controle de dor) ou controlar inflamações crônicas que causam enorme dano
aos tecidos afetados. Também apresentam atividade antipirética.

Obs: O inchaço é proveniente do excesso de exudato no tecido lesionado, levando a inchaço  o

inchaço é um processo doloroso, pois leva a moléculas estimularem os nervos nociceptivos,
desencadeando dor.

AINES: os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, em parte, também possuem atividade

antipirética (diminuição da febre) e analgésica além das propriedades antiinflamatória. Também
previnem a formação de coágulos. São utilizados principalmente para reduzir inflamação e inchaço, em
altas doses podem diminuir consideralmente a inflamação. São responsáveis para aliviar a dor por inibir
a enzimas COX1 e COX2 (ciclooxigenases)  a COX é responsável pelos sintomas de dor.

As prostaglandinas são moléculas fundamentais no processo inflamatório, sendo o principal alvo para
os anti-inflamatórios: sabe-se que o bloqueio da produção da prostaglandina, principalmente no
receptor de ação da prostaglandinas pode levar ao controle do processo inflamatório  As enzimas
COX transformam o ácido araquidônico em prostaglandinas

ESTRUTURA DAS PROSTAGLANDINAS

Molécula derivada de um ácido graxo poli-insaturado, componentes dos fosfolipídios das membranas
celulares
 Ácido graxo insaturados são lineares, já a prostaglandina é uma molécula cíclica  o anel ciclopentano
é formado pela ação da enzima cicloxiganase.

As prostaglandinas são formadas pela modificação enzimática do (graxo insaturado) araquidônico.

A COX é responsável pela ciclização do ácido aracdônico em uma das regiões que há presença de
insaturação com o uso de oxigênio  essa etapa enzimática forma uma prostaglandina muito instável
que sofrerá outras modificações para se tornar estável. De um modo geral molécula ainda sofrerá outras
reações enzimáticas.

O ácido araquidônico pode formar vários tipos de prostaglandinas, sendo a mais importante a PGE2.

AÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS

A prostaglandina também estimula a vasodilatação, exudação pelo aumento da permeabilidade

vascular, migração de leucócitos, quimiotaxia, fagocitose  todos processos de inflamação

A prostaglandina é uma molécula chave no desencadeamento da febre pelo hipotálamo  a produção

de prostaglandina no tálamo

As protaglandinas também participam da proteção gástrica  as paredes estomacais são estimuladas

pelas prostaglandinas para liberar muco

A TXA2 é produzida a partir da PGH2 (prostaglandina produzida pela COX a partir do ácido aracdônico)
que sofre ação enzimática da tromboxano sintase (presente nas plaquetas)  a TXA2 é um forte
agregador plaquetário.

A PGH2 também é material de partida para a síntese de PGI2 (prostaciclina) sendo catalisada pela
prostaciclina sintase (presente em células endoteliais)  a PGI2 é uma das prostaglandinas que facilitam
a vasodilatação, exudação e o aparecimento de dor.

O ácido araquidônico, além de ser material de síntese para prostaglandinas, também é utilizado para
sintetizar outras moléculas como leucotrienos.  essa síntese dependerá do local do processo
inflamatório (sua síntese ocorre principalmente em processos inflamatórios do pulmão); ao invés de se
ter prostaglandinas, são sintetizados leucotrienos, que possuem a mesma função. Os leucotrienos são
hipotensivos e broncoconstritores.

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS

As drogas antiinflamatórias podem agir interferindo mecanismos imunológicos como: produção de

anticorpos, ativação do sistema complemento, atividades celulares tais como fagocitose, interferência
na formação e liberação dos mediadores químicos da inflamação, estabilização da membrana
lisossomal.  Apresentam além da atividade anti-inflamatória, atividade analgésica e antipirética. Há
também compostos exclusivamente anti-inflamatórios.

A maioria dos anti-inflamatórios não esteroidais atuam no mesmo sítio ativo: inibição da COX  os
inibidores mimetizam o ácido aracdônico.

ISOFORMAS DA COX

 A COX-1 é constitutiva (está em todos os tecidos) e está em concentração constante →

participa da homeostase contribuindo a proteção gástrica, homeostasia real e função
plaquetária;
 A COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios;

Os anti-inflamatórios clássicos não apresentam seletividade, inibindo ambas a COX-1 e COX-2

CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES

São classificados de acordo com sua estrutura química

1. Salicilatos = salicilato de sódio, aspirina

2. Derivados de ácidos aril e heteroarilacéticos
3. Derivados de ácidos aril- e heteropropiônicos
4. Derivados de ácido fenâmico (N-arilantranílicos) = ácido mefamico, ácido meclofenamico
5. Derivados de p-aminofenol = acetaminofen (paracetamol)
6. Derivados de pirazol
7. Oxiams
8. Inibidores seletivos de COX-2

SALICILATOS

São derivados do ácido salicílico

ác. Acetilsalicílico, salicilamida, salsalato, salicilato de sódio, tiossalicilado de sódio,

saliciliato de colina, dflusinal, salicilato de magnésio.

Relação estrutura atividade

 O grupo ácido -COOH é fundamental para a atividade biológica  deve

estar na posição orto em relação a -OH
 Substituintes no anel aumentam a ação inflamatória

AAS

A aspirina é a droga anti-inflamatória mais usada até hoje . Possui atividade anti-
inflamatória, analgésica e antipirética

Mecanismo de ação: o ácido araquidônico proveniente do RE entra a partir de um

canal hidrofóbico para o interior da COX, se ligando a ela; a COX irá transformá-lo
em prostaglandina  o AAS irá se ligar nesse mesmo canal hidrofóbico da COX,
impedindo que o ácido aracdônico se ligue à COX e a prostaglandina possa ser produzida.
O AAS ao se ligar na COX, terá o grupo acetil clivado e permanentemente ligado a COX  inibição
irreversível da COX por acetilação irreversível

Também é anti-agregante plaquetário: devido a acetilação de COX nas plaquetas  inibe a formação de
tromboxano (TXA2)

Efeitos adversos: Efeitos acentuados do trato gastrointestinal, necrose hepática

Outros fármacos da classe

O sais de salicilato diminuem o dano o TGI

ÁCIDOS ARILALACANICOS

Há um carbono a mais entre o anel aril (benzênico, indólico, etc.) e o -COOH  a diferença entre os
salicilatos e esse grupo, é que o grupo -COOH dos saliciliatos está ligado diretamente no anel aromático

Os anéis aromáticos podem ser diversos, mas são essenciais a estrutura  os anéis que funcionam
como 2ª área lipofílica devem estar coplanares para que eles se encaixem adequadamente na COX

Indometacina

Substituição em para  aumenta

atividade

Meo = posição 5 é a mais

importante para a atividade 
pode ser substituída por F, Met, Et,
N, AcO

É um dos mais potentes AINES 

possui ação antipirética mais
potente que o AAS e acetaminofeno

Essenciais à atividade: presença do ácido, coplanaridade dos anéis

O N do indol pode ser substituído por uma ligação dupla  gera isomeria trans (estereoquímica) =
diminui a hidrossolubilidade, alterando a farmacocinética
O anel indol não é essencial a atividade

DERIVADOS DA INDOMETACINA

Retirada do oxigênio  aumenta a atividade

DICOFLENACO

Aril ácido ligado a um anel aromático; o anel

coplanar é diclorado

Os átomos de Cl alteram a conformação do

anel de anilina  duplo efeito orto melhora a
interação com a COX

ÁCIDOS ARIL E HETEROARILPROPIÔNICOS

O carbono que separa o anel aril (benzênico, indólico, etc.) e o -COOH possui uma metila = ARIL
PROPRIL  aumenta a atividade inflamatória e reduz as reações adversas, pois age preferencialmente a
COX 2 (não é 100% seletiva).

Classe de medicamento aprimorada a partir do diclofenaco, buscando diminuir os efeitos colaterais no

TGI  são mais potentes que o diclofenaco

Representantes: ibuprofeno, fenoxiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, flubiprofeno, cetorolac,

cetoprofeno
Cetoprofeno: a presença de dois anéis benzênicos ligados por uma carbonila é responsável tambem
pela inibição da síntese de leucotrienos, além da inibição da síntese de prostaglandinas  pode ser
utilizado para o tratamento de inflamações pulmonares

DERIVADOS DO ÁCIDO N-ARILANTRANÍLICO (ÁCIDOS FENÂMICOS)

O grupo ácido é fundamental, não é um ácido aril clássico

São derivados do ácido salicílico, possuindo o mesmo mecanismo

 não apresentam vantagens significativas como anti-
inflamatórios e analgésicos, comparado aos salicilatos, podendo
ser substituídos por eles.

Substituintes no anel N-arílico forçam a não coplanaridade com o

anel antralínico, aumentando a interação com a COX

OXICAMS

Apresentam ácido enólico  Ligação dupla ligada a -OH  apresenta caráter ácido pela presença do
enol !!!

R1 = heteroaril  mais ativos, diminuem o pKa, se tornando mais

ácido. Aumentam a meia vida, provocando ação mais prolongada
R2 = atividade máxima com METILA, melhor opção de substituinte para atividade anti-inflamatória

Representantes: piroxicam, meloxicam

EFEITOS COLATERAIS DA CLASSE

Principais efeitos colaterais dos AINES : lesão gástrica e lesão renal pela falta de seletividade entre COX-
1 e COX-2

AAS  diminuição da agregação plaquetária, levando a risco de hemorragia

INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2

FAMÍLIAS DAS SULIDAS E COXIBES

Não apresentam nenhuma relação direta entre as famílias, apenas a presença do grupo
fenilssulfonamida  a presença desse grupo é o que produz a seletividade à COX2, se liga a um
“bolsão” da COX-2 que é adjacente ao canal principal que leva ao sítio da COX ( Val – Ile); esse bolsão é
inacessível na COX.

Diminuem os efeitos adversos indesejados nos AINES anteriores. No entanto, produzem outros efeitos
adversos como cardiotoxicidade, tendo receituário controlado

Sulidas = nimesulida

Coxibe = celecoxibe, valdecoxibe, paracecoxibe, etoricoxibe

Rofecoxibe = retirado do mercado devido a reção adversa de infarto do miocárdio

RESUMÃO

1) AAS inibe irreversivelmente COX1 e COX2 pela acetilação do resíduo de serina no sítio ativo
2) Inibidores competitivos de ambas isoformas = ibuprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ac.
Mefenâmico; variam nas afinidades pelas isoformas  de modo geral formam ponte salina
entre o grupo ácido -COOH e o resíduo de aa Arg120
3) Inibidores seletivos de COX-2  possuem a subunidade fenilssulfonamida

Sistema complemento: contribui para a eliminação de vários microorganismos e antígenos do sangue e

tecidos. As proteínas complemento são numeradas de C1-C9
Ativação excessiva do sistema complemento =

Deficiência de proteínas do sistema complemento = indivíduos com deficiência em alguma proteína do

complemento são mais susceptíveis a infecções pirogênicas e doenças causadas pela geração de
autoanticorpos e complexos imunes 

O sistema complemento consiste em duas vias de ativação: 1) via de ativação mediada por anticorpos e
2) via alternativa

A maior função do complemento é marcar antígenos de microorganismos com fragmentos C3 que os

direcionam a células com receptores C3, para serem eliminados.

O complemento atua em doenças como alergias, infecções hematológicas, dermatológicas, renais,

hepáticas, inflamações sistêmicas, pulmonares, entre outros. 

A ativação do sistema complemento leva a indução de síntese e liberação de mediadores inflamatórios

como interleucinas-1, prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. O complemento também auxilia na
migração de fagocitos associados com inflamação. 

A inibição do sistema complemento reduz ou elimina o dano tecidual associado a doenças inflamatórias.

Metabólitos do ácido aracdônico

A via do ácido aracdônico possui inúmeros alvos para fármacos antiinflamatórios. Os fármacos AINES
tem como principal alvo as enzimas ciclo-oxigenases (COX1 e COX2), inibindo-as.

O principal efeito adverso é o dano no trato gastrointestinal, levando a hemorragia e outras

complicações.

O ácido aracdônico é clivado pelas COX-1 e COX-2 levando a produção principalmente de

prostaglandinas

Lipoxigenases: oxidam ácidos graxos poliinsaturados com ligações duplas cis

.....

Salicilatos

Relação estrutura atividade = como a estrutura molecular, através de suas ligações e interações,
desencadeará atividades biológicas

Derivados de ácidos aril e heteroarilacéticos

Inibem a biossíntese de prostaglandinas pela inibição de COX-1 e COX-2 em vários níveis de seletividade.

Ar=

Possui correlação com dupla ligação do ácido aracdônico

Ligação de grupamento lipofílico: aromático ou alquil

Aumento da atividade

R – H, CH3 ou alquil

COOH = grupamento ácido

Relação estrutura- atividade

Todos os inibidores não seletivos de COX-1 possuem um centro ácido que pode ser representado pelos
grupos acido carboxílico, enol, ou acido hidroxãmico.

A distancia entre o centro ácido e o anel aromático/ heroaromático é de apenas 1C (?) e é essencial a
atividade  o aumento da distancia diminui a atividade

A segunda área lipofílica, geralmente não coplanar com o anel Ar ou hetero-Ar aumenta a atividade.

CORTICÓIDES

Os corticoides são substâncias biossintetizadas nas glândulas adrenais, localizadas na região superior
dos rins.

As glândulas adrenais possuem duas grandes regiões: a) medula e b) córtex

a) medula adrenal= produz catecolaminas

ex: epinefrina, norepinefrina

b) o córtex adrenal= produz glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos adrenais

(precursores de hormônios sexuais).

ex: aldosterona, cortisol, androgênios, etc.

 Os hormônios corticoides são sintetizados a partir do colesterol pelo córtex adrenal. O córtex adrenal
tem sua atividade controlada pelo ACTH, que é liberado pelo lobo anterior da hipófise.

 Camada glomerular = secreta mineralcorticoides

 Camada fascicular média = sintetiza glicocorticoides
 Zona reticular interna = secreta hormônios sexuais

Glicocorticoides: regulam o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas  também tem atividade

antiinflamatória

Ex: cortisona, hidrocortisona

Mineralocorticoides: regulam o balanço de água e sais  atuam como reguladores do balanço

eletrolítico e aquoso

Ex: adolsterona e dosxicortona

Andrógenos adrenais = possuem baixa atividade em homens, em mulheres são precursores dos
hormônios sexuais, estrógenos e andrógenos

ESTRUTURA QUÍMICA DOS CORTICOIDES

Possuem o núcleo esteroidal, que é uma estrutura básica

de 4 anéis fundidos  ciclopentanoperidrofenantreno

Ciclopentano = anel D

Peridrofenantreno = anel A, B e C

A numeração se inicia no anel A

Substituições

 Posição alfa= as substituições estarão para trás do plano do anel

 Posição beta = as substituições estarão para frente do plano do anel
Colestano = esteroide com 27C que possui uma cadeia lateral de 8 carbonos na posição 17

MECANISMO FISIOLÓGICO

São considerados fatores de transcrição quando se ligam aos receptores; cada glicoesteroide possui seu
respectivo receptor, que se localiza no citosol ou no núcleo da célula alvo.

Quando os glicocorticoides se ligam ao seu receptor, forma-se o complexo esteroide-receptor, que leva
à dimerização, de modo que essa estrutura se encaminha a fita de DNA na sequencia adequada, fazendo
seu papel de transcrição e formando mRNAs, que serão traduzidos em proteínas responsáveis pelas
transformações celulares.

BIOSSÍNTESE DOS ADRENOCORTICOIDES

São sintetizados a partir da molécula de colesterol; o colesterol será transformado em pregnenolona,

que por sua vez, pode seguir duas rotas distintas de modificação que tem como produto final a
formação de hidrocortisona e aldosterona. Em ambas as rotas, também são sintetizados corticoides
essenciais ao organismo como progesterona, entre outros.

MECANISMO DE AÇÃO NA INFLAMAÇÃO

Os corticosteroides podem ser usados na terapia de substituição quanto no tratamento de muitas

condições clínicas.

Ex: doenças do colágeno, condições inflamatórias, estados alérgicos e outros distúrbios

São utilizados para aliviar a dor, inflamação e reduz a alta temperatura febril inchaço e vermelhidão;
Podem ser utilizados para infecções, dores de dente, dor de cabeça

Fármacos que inibem a síntese de esteroides adrenais  aminoglutetimida, anfenona,

espironolactona,metirapona, mitotano, trilostano.

AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA

Bloqueio da via de metabolismo do ácido araquidônico, por inibição da fosfolipase A2  passo inicial da
cadeia  fosfolipídios de membrana não são clivados pela fosfolipase, isto é, não se liberam ácidos
graxos (como ac. Aracdônico)

Inibição da formação de prostaglandinas e leucotrienos, mediadores químicos da inflamação

Inibem COX 2 nos monócitos e células epiteliais

APLICAÇÕES FARMACOLÓGICAS

Terapia de reposição por insuficiência suprarrenal = as glândulas adrenais não produzem

glicocorticoides ou mineralocorticoides de forma suficiente

Supressão do processo inflamatório e respostas imunes, utilizados para o tratamento de asma, artrite
reumatoide, rejeição de órgãos após transplante

O cortisol, produzido naturalmente, será um mensageiro de feedback negativo, servindo para parar a
produção de substâncias  no caso de supressão de resposta imune, ele irá impedir a produção de
mediadores de inflamação como eicosanoides, serotonina, fator de agregação plaquetária, bradicinina,
entre outros.; também impedirá que macrófagos produzam citocinas inflamatórias quando eles são
ativados por um estímulo imune.

CORTICOSTEROIDES SISTÊMICOS

Mineralcorticoides com alta retenção de sal = aldosterona, fludrocortisona

Glicocorticídeos = hidrocortisona, cortisona e seus ésteres, prednisona, predisolona

Glucocorticoides com pouca ou nenhuma retenção de sal = metil-prednisolona, betametasona,

dexametasona, triancinoiona

OS UTILIZADOS POR VIA INJETÁVEL OU POR VIA ORAL

São divididos quanto ao tempo de ação, que irá depender tanto da meia vida quanto da duração de
efeito observado

Ação curta = meia vida baixa e duração de ação entre 1-1,5 dias; a dose utilizada é de 20-25 mg

Representantes= hidrocortisona, cortisona (corticoides naturais).

Apresentam atividade de retenção de líquido, semelhante a aldosterona (atividade mineralocorticoide),

devido a afinidade aos receptores mineralocorticoides

Ação intermediária = meia vida intermediaria tanto no plasma quanto nos tecidos, duração de ação de
1-1,5 dias. Dose utilizada de 5 mg

Representantes= prednisona, predisolona, metilprednisolona, trancinolona, são derivados diretos da

hidrocortisona e cortisona.

São mais potentes que os de ação curta e apresentam menor atividade minerolocorticoide em relação a
cortisona.

Ação longa= apresentam meia vida alta nos tecidos e no plasma, e a duração de ação está em torno de
3 dias. A dose utilizada é de 0,6 -0,75 mg, sendo de 20-30% mais potentes que os de ação curta. Não
possuem atividade mineralocorticoide.

Representantes= dexametasona, betametasona

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE GERAL

Configuração espacial importante  mantida pelas junções dos anéis A,B,C e D na posição trans, caso
haja mudança nessa conformação, a molécula perde a sua capacidade de se ligar ao receptor.

Alterações na geometria das ligações do anel resulta em compostos inativos. Apesar se serem muito
similares na estrutura química e estereoquímica, cada pequena mudança estrutural gera atividades
fisiológicas diferentes.

Os anéis C e D têm uma relação maior com a interação ao receptor: as modificações buscando o
aumento da afinidade ao receptor são feitas nessa região  quanto mais grupamento lipofílicos são
adicionados a região, aumenta-se a afinidade ao receptor

Cortisona e hidrocortisona = glicocorticoides naturais

Cortisona = derivado inativo devido à carbonila na posição 11, pró fármaco da hidrocortisona.
 São fármacos de escolha
quando é necessário terapia
de reposição

A cortisona é considerada
inativa e a hidrocortisona
ativa, são rapidamente
metabolizadas no fígado e
nos rins.

Além de apresentar propriedades glicocorticoides, também apresentam atividade mineralocorticoide

devido à afinidade a esses receptores.

Para evitar a ação mineralocorticoide (nos rins há grande abundância desses receptores), existe a
enzima ... responsável por
transformar a hidrocortisona em
cortisona, evitando que haja essa
atividade.

DERIVADOS ÉSTERES: cortisona

acetato, hidrocortisona acetato e
hidrocortisona succinato de sódio.
Todos possui HIDROXILA na posição
11.

Utilizados por via injetável ou oral

(serão rapidamente hidrolisados.

Quando utilizados como anti-

inflamatório, apresentam muitos
efeitos adversos devido a ativação
metabólica exacerbada: retenção
de sódio e excreção de potássio,
aumento acidez gástrica e edema.

Prednisona e prednisolona

A predinisona é metabolizada no fígado a prednisolona

Possuem modificações que aumentam a afinidade com os receptores glicocorticoides  maior

seletividade

Adição de dupla ligação entre os carbonos C1-C2, aumenta a afinidade ao receptor glicocorticoides,
apresentando melhor potência anti-inflamatória e antialérgica com menores efeitos adversos.

A alteração da geometria do anel A  passa da geometria de meia cadeira para a configuração de

barco, aumentando a seletividade frente aos receptores e impede a metabolização dessa região
Metilprednisolona

Possui a adição de um grupo metil no anel B, na posição 6 alfa

(para trás do plano do anel). Esse fármaco mantém as
características de prednisolona, mas apresenta um efeito um
pouco melhor na seletividade

ALFA- CORTICOIDES

Fármacos que apresentam halogênio na posição 9 alfa (para trás do plano do anel) e dupla ligação entre
C1-C2; a adição do F melhorou a atividade anti-inflamatória e a atividade mineralocorticoide, maior
afinidade pelos receptores mineralocorticoides.

Triancinolona

↑ atividade anti-inflamatória

↓ atividade mineralocorticoide: a adição da -OH na

posição 16 alfa (para trás do plano do anel), faz com que
haja diminuição da atividade mineralocorticoide.

Apresenta baixa disponibilidade oral

Dexametasona

Alfa-glicocorticoide

Maior seletividade aos receptores

glicocorticoides
dupla ligação entre C1-C2 e C3-C4  melhora a afinidade ao receptor e também

apresenta F na posição 9  também melhora afinidade ao receptor glicocorticoide, mas também

aumenta a atividade mineralocorticoide

Grupamento metila na posição 16-alfa  tentar estabilizar o grupo cetona na posição 17; causa
aumento da lipofilicidade na região C e D, aumentando ainda mais a afinidade ao receptor
glicocorticoide = AUMENTO DA ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA e diminuição a atividade
mineralocorticoide

Betametasona

Derivado da dexametasona, com estrutura

praticamente igual a ela.

Sua diferença está na posição da metila no

C16, está na posição beta que o anel e não
na posição alfa (para trás do plano)

Aspectos de eficácia e segurança similar a

dexametasona

CORTICOIDES DE USO TÓPICO

Fármacos quando ulizados na pele, podem ser absorvidos de forma sistêmica, em menor extensão

Fármacos de alta potência podem causar efeitos adversos sistêmicos 

A potência vai depender do veículo, dose e características intrínsecas do próprio, muitos fármacos dessa
classe podem ter alta ou baixa potência, devido aos fatores anteriores

 Baixa potência = atividade inflamatória moderada e podem ser utilizados de maneira crônica
 dexametasona, hidrocortisona, prednicarbato (derivado da prednisolona), desonida
 Alta potência = devem ser utilizados para dermatoses mais severas por tempo curto. Não
possuem a -OH na posição 9 alfa  desoximetasona, fluorocinolona acetonida, triancinolona.

 Potencia média = dependerá da concentração e do veículo para possuir potência média 

betametasona dipropionato, fluorocinolona acetonida, fluticasona propionato (via inalatória),
mometasona furoato, triancionalona acetonida, desoximetasona.

 Muito alta potência = utilizados como alternativa para terapia sistêmica, mas que o local de
ação são áreas mais localizadas, usados por curto período de tempo  betametasona
dipropionato, clorobetasol propionato e halobetasol propionato – possuem as características
observadas anteriormente, ligação dupla entre C3-C4 F na posição 9 alfa, grupo metil na
posição 16 beta; para melhorar a lipofilicidade e afinidade pela pele apresentam grupamentos
propionato(substituição dos grupamentos -OH).
REA CORTICOIDES TÓPICOS

Grupamento acetonida: substituição das -OH na posição 16; esse grupamento aumenta a lipofilicidade
da molécula e a atividade inflamatória tópica  aumenta-se a absorção quanto a afinidade com
receptor

Substituição do -OH Os derivados como clorobetasol propionato, halobetasol propionato e mometasona

furoato possuem Cl na cadeia cetonica da posição 17 beta  O Cl atua aumentando a atividade anti-
inflamatória tópica

A substituição do F por Cl na posição 9 alfa diminui a potência  clorobetasol e habtasol possum alta
potência pela permanenência do F

CORTICOIDES DE USO INALATÓRIO OU INTRANASAL

Via pulmonar e nasal  o efeito é local, mas há possibilidade de efeitos sistêmicos, devido a grande
superfície para absorção

Têm meia vida maior e podem ter efeito sistêmico mais grave

Quanto maior a concentração plasmática e quanto maior sua meia vida  maioresefeitos adversos
sistêmicos.

Fármacos utilizados por essas vias têm como características desejadas:

 Clearance sistêmico rápido = alto metabolismo hepático de primeira passagem

  Devem formar metabólitos inativos
 Meia vida curta
 Maior afinidade por receptores de glicocorticoides para ter efeito rápido numa dose menor

Os glicocorticoides mais atuais apresentam características adequadas para esse uso por via inalatória ou
via intranasal

Fármacos representantes: fluticasona propioanto, mometasona furoato, triancinolona acetonida,

budesonida e ciclesonida

Utilizados no tratamento da asma ou da rinite  maior lipofilicidade e afinidade ao receptor de

glicocorticoides; quando são absorvidos, eles são transformados em metabólitos inativos e também
possuem metabolização rápida

A mometasona e budesonida são pouco absorvidas via oral, baixa biodisponibilidade

São de um modo geral corticoesteroides mais lipofílicos  aumenta afinidade ao receptor e altera as
propriedades farmacocinéticas

A lipofilicidade é relativa e tem um certo limite; dependendo da natureza do fármaco, a lipofilicidade

pode ter efeitos negativos

ANTI-HISTAMÍNICOS : RECEPTORES H1 E H2

Os fármacos mimetizam a histamina em seus receptores  atuam como antagonistas

Biossíntese: produzida pelas células de defesa (basófilos e mastócitos)  produzida no complexo de

Golgi.

Receptores histamínicos = há 4 subtipos de receptores, os mais importantes são:

  H1 = produção de prostaglandinas, prurido, vasodilatação, permeabilidade celular  alvo para
anti-alérgicos
 H2= antagonismo inibe a produção de HCl, diminuindo a secreção gástrica  alvo para anti-
ulcerativo

Receptor H1 = 2 pontos de interação; ligação de H com o N imidazólico. A amina terminal protonada interage com
um resíduo de aa com carga negativa. O receptor H1 é transmembrânico, faz ligação com a proteína G

Receptor H2 = 3 pontos de interação, ambos os N do anel imidazólico fazem algum tipo de interação com o
receptor

Há uma distância ideal entre os nitrogênios = o N da posição 1 e o N da cadeia lateral (amina); para que haja uma
interação adequada entre os receptores (ponto farmacofórico*)

A introdução de grupos volumosos no N da posição 1 e uma distância adequada entre o N da posição 1 e o do grupo
amina tornaria a molécula antagonista, isto é, bloqueadora

ESTRUTURA DA HISTAMINA

Em pH fisiológico há uma mistura de tautômeros, sendo a maioria o monocátion. Em pH baixo, há

maioria de dicátions. Ambas as formas carregadas são consideradas biologicamente ativas
Anel imidazólico  pKa = 5,74

Grupo amino terminal  pKa = 9,8

Biossintetizada nos mastócitos, basófilos, plaquetas, neurônios histaminérgicos, linfócitos e armazenada

em grânulos de heparina

A histamina pertence a classe das aminas biogênicas  sintetizada a partir do aa histidina

A histamina é agonista de 4 receptores de histamina: H1, H2, H3 e H4  são receptores acoplados a

proteína G

H1: responsável por respostas alérgicas  aumento de permeabilidade vascular, prurido geração de
prostaglandinas, diminuição da condução atrioventricular  alvo de antialérgicos

H2: secreção do suco gástrico  fármacos anti-úlcera

Sua liberação é estimulada por:

Efeitos fisiológicos: causa vasodilatação dos capilares, estimula a contração da musculatura lisa, estimula
a secreção do suco gástrico, acelera o batimento cardíaco

HISTAMINA E INTERAÇÃO COM OS RECEPTORES

As conformações trans e gauche coexistem, mas sugere-se que a conformação trans é preferida ambos
receptores H1 e H2

A interação com o receptor H1 é aquela em que a cadeia lateral está completamente estendida e todos
átomo de C e N são coplanares ao anel imidazólico  necessário 1 ligação iônica e outra ligação de H

Nos receptores H2, é necessária uma ligação de H a mais → 2 ligações de H e 1 ligação iônica

ANTAGONISTAS HISTAMÍNICOS

Utilizados para alergias, também como agentes antitussígenos, agentes ansiolíticos, agentes
antipsicóticos, antieméticos e antiúlcera.

Efeitos colaterais:

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE DE ANTAGONISTAS HISTAMÍNICOS

Há uma distância ideal entre os N da histamina, para a melhora da atividade antagonista é necessário
manter a distância ideal → adição de grupo volumosos ligados aos N

Piperoxan

Desenvolvido como antagonista adrenérgicos alfa 2, mas apresenta atividade fraca como anti-
histamínico

*devido a similaridade das aminas biogênicas faz com que haja interação com os receptores
histamínicos

ANTI-HISTAMÍNICOS DE 1ª GERAÇÃO

Utilizados no tratamento de doenças imunológicas que envolvem processos alérgicos, há também os

anti-histamínicos que atuam em H2, tendo efeito anti-ulcera.
Reações de hipersensibilidade = como choque anafilático

Doenças= edema, eczema, urticária, asma*

*Não se costuma utilizar anti-histamínicos para asma

São efetivos no tratamento de resposta alérgicas como febre, rinite, urticaria e alergia a alimentos.
Também possuem efeitos colinérgicos adrenérgicos, dopaminérgicos e serotoninérgicos  a histamina
é uma monoamina e portanto apresenta MUITA semelhança estrutural com as demais da mesma classe.

Principais efeitos adversos da classe: sedação, diminuição da abilidade cognitiva, sonolência

São geralmente lipofílicos, com baixo peso molecular e ultrapassam a barreira hematoencefálica (efeitos
dopaminérgicos, serotoninérgicos e colinérgicos.

Anti-H1  antialérgicos

Anti-H2  anti-úlcera

Doença auto-imunes = esclerose múltipla, artrite reumatóide, diabetes insulodependentes, psoríase,

miastenia gravis, vitiligo, vasculite

AÇÃO DA HISTAMINA

A histamina é uma molécula proveniente da degranulação de células

Um agente alergênico pode ocasionar a produção de anti-corpos; essa produção de anti-corpos provoca
sequencialmente, por mecanismo bioquímicos, a liberação de histamina  a histamina está
intimamente relacionada com a interação com o receptor histaminérgicos.

A interação da histamina com receptores H1 provoca a vasodilatação  aumento da permeabilidade

celular e estímulos sensoriais, sintomas característicos de um processo alérgeno ?

A histamina também possui papel fisiológico a interação da histamina com receptores H2 leva à
secreção ácida estomacal.

A histamina se liga há 4 tipos de receptores atualmente conhecidos: H1, H2, H3 e H4

Moléculas que se ligam ao receptor H1, bloqueando a ação da histamina, bloqueia-se os feitos
histaminérgicos  sintomas de reações alérgicas

anti-histamínicos : são moléculas que impedem a mudança conformacional do receptor para a forma
ativa e ao mesmo tempo impedem a ligação da histamina a ele  antagonizam H1, pesquisas apontam
que essas substâncias atuam como agonistas inversos

*agonistas inversos=

Eicosanoides= moléculas derivadas de ácidos graxos com 20 C

A maioria dos eicosanoides mais relevantes deriva do ácido araquidônico

CLASSIFICAÇÃO DOS ANTI-HISTAMÍNICOS

1ª geração = lipofílicos, baixo peso molecular a barreia hematoencefálica, interagindo com receptores
H1 no SNC causando efeitos adversos  pela semelhança química com outos mensageiros químicos,
tem-se respostas dopaminérgicas, serotoninérgicas e colinérgicas
Efeitos adversos: sono, boca seca

*dependendo da estrutura química do fármaco, pode haver promiscuidade de ação  uma estrutura

2ª geração= substâncias mais hidrofílicas, característica ácidas, afinidade pela glicoproteína P (logo não
chegam a penetrar profundamente o SNC, pois são retirados pela glicoproteína P) e não ultrapassam a
barreira hematoencefálica ou ultrapassam muito menos;

Glicoproteína P = bom de efluxo, que se encontra na barreira hematoencefálica; tende à capturar

fármacos e retirar do SNC, também evita a entrada deles

São fármacos mais seletivos de receptor H, possuem menor capacidade de causar sonolência

ESTRUTURA GERAL DOS ANTI-HISTAMÍNICOS

A= átomo A, não necessariamente N,

separado por uma cadeia de 2C e um N
substituído por grupos R  a dependência
da ligação do N1 com o receptor se
demonstrou não tão forte, de modo que o N
pode ser substituído.

Ar= Pode-se introduzir grupos aromáticos

(Ar) no átomo A, podendo ser grupos
isolados ou ciclizados (pode-se haver grupo
tricíclico que mantém a atividade). A
introdução de um N como heteroátomo nos
anéis Ar aumentam a atividade. A presença
de átomos eletronegativos no grupo A,
podem favorecer a potência do fármaco

Cadeia de 2C  deve ser mantida, para que se tenha a atividade bloqueadora íntegra

N terminal (amina)  essencial para a atividade. O N da estrutura deve manter as características alcalinas pela
escolha de grupos R adequados  pKa = 10, para manter uma forte interação com o receptor.

R = R curtos favorecem a ação não seletivamínicos; R longos e com características hidrofílicas e ácidas podem
favorecer o aumento da seletividade dos receptores H1, e ao mesmo tempo, diminuir os efeitos adversos.

Etilenodiaminas = entre 2 átomos de N há um grupo etil

presença de grupos volumosos, atuam como antagonistas H1

representantes: febenzamina, meripiramina, tripelenamina

 mepiramina: grupo metoxi na posição para do fenil, presença de uma piridina ligada ao N
 tripelenamina: atividade similar ao febenzamina; o N do anel piridínico não interfere
significativamente na atividade, é adicionado apenas por questões farmacocinéticas

São fármacos antigos, que já perderam sua utilização comercial

Etanolaminas = um dos átomos de N é substituído pelo O (o atómo de N na momlécula que imitaria o N

imidazólico da posição 1)  Há umas distância de 2 C entre os átomos O e N

Presença de grupos
volumosos

São considerados  4 

Substituintes na posição para

do anel, aumenta a afinidade
ao receptor

Há um carbono quiral na
classe → enantiômeros S
ativos

Moléculas que apresentam

aneis são mais seletivos: a
adição de anéis impossibilita
rotação da molécula causada
pelas ligações sigma (ligação
simples), de modo que ela se torna rígida, levando maior seletividade ao receptor H1 → NÃO se ligam
aos receptores H2
Representantes: difenidramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina

As etanolaminas tem como grupos volumosos o benzeno ou a piridina

O substituinte R deve estar OBRIGATORIAMENTE na posição para para que haja atividade anti-
histamínica → o substituinte na posição orto possui ação anticolinérgica

 Difenidramina = utilizadas em vários anti-arlérgicos; por ser uma molécula pequena, penetram
facilmente o SNC, provocando sono, tem uso indicado também para indução de sono
 Carbinoxamida = o grupo funcional piridina e a adição do cloro no anel benzênico aumentam
muito a potência do fármaco, pois favorecem a interação com o receptor H1, principalmente
pelo N pirimidínico (o N possivelmente mimetiza mais facilmente o N do anel imidazólico, do
que o O)

Alquilaminas= Substituição do N para C, diminuição também do número de átomos entre a distância

dos N

A presença do N no anel pirimídico compensa a ausência do N na posição do átomo A  a distância

entre o N substituído (N amina terminal) e o N pirimidínico é similar a distância d entre os N na
histamina (distância ideal para interação com o receptor histamínico H1)

Substituintes na posição para no grupo volumoso, halogênios, metil (aumenta a atividade)

Presença de carbono quiral → enantiomêros S ativos

Os que apresentam ciclos são mais seletivos para H1

Representantes: feniramina, dexclorfeniramina, triolidina

dexclorferinamina = enantiomêro R da feniramida com adição de Cl no anel benzênico  é o

enantiomêro mais potente

Há muitas semelhanças entre outros compostos que atuam nas monoaminas biogênicas

difenidramina X fluoxetina

Piperazinas: N básico separa de outro N por 2 C, num anel piperazínico; mesmo estando num anel, os N
parecem estar numa distância espacial próxima à distancia d da histamina (distância ideal para interação
com o receptor histamínico H1)
 Nitrogenios separados
por 2 C → estão em
um ciclo piperazínicos

Substituições no grupo
volumoso devem ser
para → aumenta a
atividade anti-
histamínica

hidroxizina: Cl
aumenta a potência, a
cadeia lateral longa
com -OH, aumenta a
hidrossolubilidade;
apresenta poucos
efeitos adversos apesar de ainda interagir com o SNC

a presença da hidroxila e do éter aumenta a hidrofílicidade, tendo capacidade menor de ultrapassar a

barreira hematoencefálica, de modo que não penetra facilmente o SNC –. atua mais em receptores H1
sistêmicos

Fenotiazinas: átomos de N separados por 2 C

Fármacos tricíclicos de 1ªgeração

 Prometazina= também foi utilizado como protótipo para anti-psicóticos, molécula que possui
promiscuidade com outros receptores. Possui ótima atividade anti-histamínica, mas tem
grande efeito indutor de sono

Representantes: prometazina, trimeprazina

Otimizados para diminuir os efeitos adversos 

Apresentam ação anti-dopaminérgica devido a alta semelhança entre as aminas biogênicas

 prometazina: apresenta ação anti-histamínica, mas causa muito sono, possui atividade
antimuscarínica, usado como anti-parkinson
*cloropromazina: antipsicótico

dibenzocicloeptanos = são substâncias tricíclicas, a disposição espacial permite uma semelhança com os
anti-histamínicos anteriores

Apresenta um anel de 7 membros → anel morfolínico

não possui 2 átomos eletronegativos que realiza a ligação de H, apenas 1 (N)

representantes = ciproeptadina, azatadina

 Azatadina: o N presente na piridina mimetiza a distância d desejada para que haja afinidade
com o receptor H1; esse grupo volumoso aumenta a afinidade com o receptor, pela
possibilidade da formação da ligação H, que é diminuída pela ausência de um dos átomos
eletronegativos presentes nas outras classes

A maioria dos compostos tricíclicos apresentam muita semelhança aos depressivos → a  angulação é
extremamente importante

ANTI-HISTAMÍNICOS DE 2ª GERAÇÃO

Apresentam maior aprimoramento na farmacodinâmica. A hidroxizina (classe de piperazinas) foi a

referência de estudo para a produção dos fármacos de 2ª geração.

Tendem a penetrar menos a barreira hematoencefálica, não atuam em receptores H1 cerebrais. 

Apresentam maior afinidade pela glicoproteína P; mais seletivos para H1.

Aumento da hidrossolubilidade, diminuindo a penetração no SNC, mas mantém-se a presença de grupos

volumosos, presença de substituinte R na posição para.
  Cetirizina: mesma estrutura da hidroxizina com a adição de uma carbonila, formando um grupo
terminal carboxílico. O grupo -COOH tende a se ionizar, de modo que sua forma iônica é mais
hidrossolúvel, diminuindo a possibilidade de alcançar o SNC e ultrapassar a barreira
hematoencefálica; o ac. Carboxílico também aumentou a afinidade pelo receptor H1  ALTA
afinidade por H1 e grande capacidade de ser substrato da glicoproteína P (que expulsa
moléculas do SNC) e poucos efeitos adversos no SNC (menor efeito sedativo)
 Loratadina: possui o grupo carbamato (que é lábel)  é um pró fármaco, o grupo carbamato
confere alta hidrossolubilidade quando é clivado, formando a desloratadina (princípio ativo).
Atua em receptores sistêmicos. Eficiente para a congestão nasal.
 Rupatadina: possui grande afinidade pelo receptor H1 devido a introdução de mais um grupo
volumoso

têm como protótipo a ciclizina, alongando o grupo volumoso ligado ao anel com heteroátomo N

 terfenadina: presença de grupos OH, aumento da cadeia.

 fexofenadina (Alegra): descoberto a partir do estudo do metabolismo da terfenadina, atua em
nível sistêmico, muito potente. Mantém o -COOH na posição terminal, aumentando a
hidrossolubilidade, evitando a passagem para a barreira hematoencefálica; aumento da
seletividade pelo receptor H1
 doxepina:
PONTOS IMPORTANTES DOS FÁRMACOS DE 2ª GERAÇÃO

 Cadeias mais longas melhoram muito a interação com o receptor H1

 A inserção de grupos carboxílicos nas cadeias terminais, pois aumentam a lipofilicidade e é um
grupo que faz uma forte ligação com o receptor H1
 A estrutura tricíclica aumenta a promiscuidade molecular,

ANTI-ULCERATIVOS

H2: responsáveis pela secreção de HCl no estômago

Receptor H1 = 2 sítios de interação

Receptor H2 = 3 sítios de interação

Foi descoberto um pto de interação onde há o efeito agonista e uma região mais distante antagonista

Dependendo da distância da carga,

Cimetidina:

proteção estomaca l a

A histamina possui um anel imidazólico que pode existir em forma de dois tautômeros. Ligado ao anel
imidazólico há uma cadeia de 2 C com um grupo alfa-amino terminal  o pKa do grupo amino é de 9.8

Para atuar como antagonista H2, aumenta-se a distância entre o nitrogênio e o anel → adicionam-se
mais carbonos estendendo a cadeia lateral → o aumento da cadeia lateral permite a atividade
antagonista H2

As aminas devem possuir caráter básico para que se haja atividade

burimamida: protótipo, antagonista puro

Adição de 4C na cadeia lateral

Aumento da cadeia lateral faz com a parte que realiza a ligação iônica passa a se ligar a um aa que
desencadeia a atividade antagonista

tiaburimamida: o tautomerismo do imidazol é estabilizado pela adição do S

metiamida: a adição do grupo metil no imidazol, contribui para a estabilização do tautômero, também
aumenta a atividade antagonista H2 (?), mas não ao nível desejado

cimetidina: possui cianoguanidina

ranitidina (merk): 

o imidazol é substituido por um furano. que é mais ativo

Adição da trimetilamina no furano aumenta a hidrossolubilidade

substituição da cianoguanidina por um grupo nitro –. aumento de 5x a potencia para receptores H2

*a nuvem eletrônica que é importante para a ligação com o receptor 

retirada do mercado brasileiro: presença de nitrosaminas que são impossíveis de quantificadas →

produzem citotoxicidade

ANESTÉSICOS GERAIS E LOCAIS

Fármacos utilizados em procedimentos cirúrgicos, o paciente perde a consciência e/ou a sensibilidade

dolorosa; relaxamento da musculatura para induzir adequadamento o paciente ao processo anestésicos

Depressores não seletivos do SNC  analgesia, perda da consciência, relaxamento muscular, redução da
atividade reflexa

Administração sistêmica: efeitos no SNC

ainda não está bem esclarecido o mecanismo de ação dos anestésicos inalatórios

CARACTERÍSTICAS

 Anestésicos locais: bloqueio da condução nervoso nos nervos sensoriais periféricos, na região
ond é aplicado o anestésico
 Anestésicos por inalação: anestesia geral, manutenção da anestesia
 Anestésicos injetáveis: anestesia geral, utilizados para indução de analgesia ou para fornecer
anestesia complementar, ou permitir a anestesia por um curto tempo.

ESTÁGIOS DA ANALGESIA

1- Analgesia= amnésia, euforia

2- Delírio = excitação, delírio, comportamento de combate
3- Anestesia cirúrgica = insconciência, respiração regular, diminuição do movimento ocular
4- Paralisia respiratória = depressão medular, cardíaca sem movimentos oculares

PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICOS

Gases/ liquido volátil, quando utilizado por via inalatória, chegam aos aovéolos no pulmão do paciente e
são absorvidos pelo sangue. A partir da circulação sanguínea, são distribuídos pelos tecidos, sendo o
alvo o cérebro

Para que o fármaco esteja na concentração adequada no cérebro, é preciso que o sangue esteja
saturado com anestésico; a saturação sanguínea dependerá da solubilidade e afinidade do anestésico
com o sangue

Fármacos altamente solúveis no sangue irão demorar para alcançar um grau de saturação adequado
para se causar a anestesia além do tecido cerebral

Fármacos que são menos solúveis no sangue, têm o processo de saturação mais rápido
Menor solubilidade  mais rápida é a saturação sanguínea

Potência dos fármacos inalatórios

Concentração aoveolar mínima (MAC) = concentração aoveolar em 1 Atm, que produz imobilização em
50% dos pacientes  parâmetro utilizado para avaliar a potência do anestésico inflamatório

Anestésicos inalatórios geralmente não são usados sozinhos, e sim combinados com outros tipos de
anestésicos, pois a combinação de anestésicos possibilita diminuir a concentração de cada um deles
utilizados, diminuindo também os efeitos adversos.

Representantes: oxido nitroso, hatano

Oxido nitroso= gas hilariante, fraco anestésico, utilizado em processo dentais; possui baixa solubilidade
no sangue, age rapidamente. Não é utilizado sozinho, útil em combinações para diminuir os efeitos
adversos; em altas concentrações causa hipóxia

Halotano = adiação de substituintes halogenados para diminuir o risco de inflamabilidade.

Hidrocarboneto com substituintes halogenados, pertence a classe dos hidrocarbonetos fluorados

3 atómos de F, responsáveis por aumentar a potência, estabilidade química e a volatilidade

O átomo de Br também contribui para a potência

Éteres halogenados

 Enflurano e Isoflurano= presença do cloro traz mais estabilidade e segurança, são fármacos
potentes, apresentam solubilidade média no sangue. Em comparação com o halotano, eles tem
características melhores em relação a depressão circulatória e indução de arritmia, sendo mais
seguros; ambos tem um bom nível de relaxamento muscular. Não são formados metabólitos
tóxicos. O enfluorano induz o relaxamento da musculatura uterina, não pode ser utilizado
durante o parto, pois pode interrompê-lo.
 Deslurano = todos seus halogênios são moléculas de flúor, possui baixa solubilidade no sangue,
isto é, uma rápida indução de anestesia e retorno do processo anestésico. Apresenta odor
pungente;não está associado a nefro e hepatotoxicidade
  Metoxiflurano = maior solubilidade no sangue, levando a lenta indução e retorno, apresenta
instabilidade química relativa, mais potente do grupo, associado a nefrotoxicidade
 Sevoflurano= não é irritante às vi aéreas; mais potente que o desflurano

ANESTÉSICOS INJETÁVEIS

Propofol = agente anestésico que busca aumentar a atividade gabaérgica no SNC  agonista do
receptor GABA, mas se liga no sítio ativo dos benzodiazepínicos. Abre os canais e aumenta o influxo de
Cl para dentro da célula; causa-se hiperpolarização do neurônio e diminui-se sua atividade.

Pouco solúvel na água, utilizado na forma de emulsão

Fospropofol= pró-fármaco do propofol, tem em sua estrutura um éster com um grupamento fosfato,
que aumenta a solubilidade na água.

Cetamina = potente anestésico, com ação rápida, possui ação analgésica associada aos receptores
opiodes  bloqueio dos canais de cátions de glutamato ou NMDA,
levando a inibição da ativação do estado de alerta e perda de
consciência. Pode levar a a dependência.
Etomidato= hipnótico

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS

Tipental

Utilizado em cirurgias invasivas

Alta meia vida

Efeitos adversos

Depressão respiratória e cardiovascular

O S aumenta a lipofilicidade,

Benzodiazepínicos

Diazepam

Midazolam

Utilizados em procedimentos pouco invasisvos

....

Cetamina

Anestésico potente, de ação curta (10-15 min)

Não causa relaxamento muscular

Possível interação com receptores opioides

Manutenção anestésica

Potencial de abuso

Etomidato

Hipnótico

Éster, os anéis de sua estrutura causam um impedimento estérico a hidrolise pelas esterases

Esteroide anestésico

Alfaxolona

Propofol e fosfopropofol

Anestésico utilizado como droga de abuso  Michael Jackson

Aumenta a atividade gabaérgica no SNC

Apresenta efeito curto

Planejamento e estratégias de obtenção de fármacos

Simplificação molecular  para baratear a produção?

Procamina = derivado da cocaína

Remoção de esterocentros e anéis fundidos, facilidade na obtenção sintética, menos tóxica, menos
potente

Mecanismo de ação: bloqueio reversível dos canais de sódio

Quanto maior o período refratário, maior a atividade anestésica.

....

O movimento dos elétrons, faz com que o éster seja facilmente clivado, pois o oxgenio do grupo éster se
torne mais eletronegativo  para resolver essa questão foi desenvolvida a lidocaína,
os grupos Me com posição orto causam impedimento estérico, impedindo a clivagem daa molécula por
esterases  efeito orto

A lidocadina, co

De um modo geral são éteres com grupo etil ou metil com susbtituintes halogenados

Desflurano=

Metoxiflurano =

Sevoflurano = composto menos ativo, baixa solubilidade no sangue, não irritante

Todos os compostos pelo menos têm 1 átomo de H

REA – éteres halogenados

Possuem sempre grupo etilicio e metílico

Anestésicos voláteis

OPIOIDES – HIPNOANALGÉSICOS

Algumas referências

https://europepmc.org/article/NBK/nbk546642

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546642/

....

 Analgésicos opioides: são substâncias sintéticas análogas aos naturais. São depressores
seletivos do SNC, elevam o limiar da percepção de dor;
 Analgésicos não-esteroides: atuam na inibição da COX e possuem atividade analgésica, anti-
inflamatória, anti-reumática, antipirética;

O ópio é o exudato bruto da planta Papaver somniferum

A morfina é um alcaloide extraído do ópio, é o principal alcaloide responsável pela ação analgésica do
ópio. Há também os compostos codeína e papaverina;

Tem como efeito anestesia profunda

Opioides se ligam a receptores específicos (mi, delta e kappa) na medula espinhal e no cérebro, dessa
ligação há uma atuação sobre receptores acoplados a proteína G, que ao ser ativada, irá causar a
inibição da Adenilato ciclase e diminuição do AMPc. Com a diminuição de AMPc, desencadeia-se a
abertura de canais de K, hiperpolarizando a membrana pós-sináptica.

Com a hiperpolarização da membrana, tem-se a inibição de da liberação de neurotransmissores como

GABA, GLU  redução da transmissão dos sinais de dor de um nervo para outro

Receptores

 Mi (MOR) = forte sedação, efeito analgésico mais forte, efeitos adversos como depressão
respiratória, euforia, adição. É o principal receptor dos hipnoanalgésicos;
 Delta (DOR)= não causa sedação, mas euforia  estudo para anti-depressivos
 Kappa (KOR)= não causa euforia (causa disforia, menor risco de dependência – não afeta a
respiração, sendo mais seguro;

Efeitos adversos: euforia, constipação, excitação, miose, depressão respiratória, tolerância e

dependência;

Utilizada para pacientes pós-operatórios;

MORFINA – REA

A conformação da morfina é em T. É composta por 5 anéis

  A= anel aromático com grupo R’’ C3
 B= hexano
 C= hexeno
 D= tetrahidrofurano
 E= piperidina

Anel A = anel aromático com gupo R’’ (C3); na posição 3 posssui uma -OH fenólica, que pode ou não
estar presente em derivados

Na molécula de morfina, a -OH é essencial, pois ao ser substituída, diminui-se a atividade

hipnoanalgésica;

Morfina  Codeína  3-etilmorfia - 3-acetilmorfina

Diminui a atividade analgésica

Codeína= tratamento de dores moderadas, tosse e diarreia. Seu uso é restrito, pois endogenamente
pode haver desmetilação da posição 3, liberando de forma menos acentuada a morfina;

Anel B= hexano

Anel C= hexeno com grupo R’ (C6), possui -OH alcoólica, não essencial, podendo ser modificada para
outros grupos

As moléculas alteradas na posição 6 tem atividade superior a da morfina  altera-se o padrão de

lipofilicidade da molécula, aumentando a facilidade de penetração no SNC. Os derivados se tornam mais
ativos por questões farmacocinéticas;

Aumenta a atividade analgésica;

3,6-diacetilmorfina (heroína) = molécula com as duas -OH acetiladas, gerado alta lipossolubilidade para
alcançar o SNC. O éster da posição 3 deve ser hidrolisado para que aconteça a interação com o receptor;

Hidroxila alcólica  Anel C

Ligação pi do anel C  Quando retirada da dupla ligação C7-C8, há aumento na atividade

Substituição por uma carbonila, há aumento da atividade. A adição de -OH em C9 também aumenta a
atividade biológica. Em C5, a substituição por -Me, aumenta a atividade biológica

Diidromorfina, hidromorfina, oximorfina, metildiidromorfona

Anel D= tetrahidrofurano

Anel E = fica para fora do plano. O grupo N-metil é importante para a atividade. A retirada do grupo -
Met diminui a atividade em 20%, pela redução da lipofilicidade, a adição de outro grupo metil
(formando o dimetilamônio) torna a molécula inativa. A retirada total do grupo N-metil também torna a
molécula inativa.
Pode-se substituir o N no anel E por outros grupos, MAS NÃO PODE TIRAR A METILA. A substituição do
N, pode garantir um extra-binding, isto é, provocam interações adicionais

...

Substituições no nitrogênio piperidínico do anel E

N-metílico

Pode-se substituir o N no anel E, por outros grupos e dependo do grupo inserido, pode-se garantir um
extra-binding, isto é, pode-se gerar interações adicionais com o receptor;

O receptor opioide tem outras regiões que podem ser exploradas;

A adição de cadeias alquílicas no N com até 4C leva a diminuição do agonismo, mas percebeu-se que ao
ultrapassar esse número a atividade aumentava
Feniletilmorfina= o grupo feniletilmorfina não consegue encaixar muito bem na região antagonista do
receptor, mas ao girar, consegue ter uma forte interação com a região agonista; por isso apresenta
atividade agonista 15x mais ativa que a morfina;
Nalorfina, naloxona  são utilizados para reverter/inibir o efeito da morfina, são ANTAGONISTAS

Nalorfina= antagonista parcial, utilizada para reverter processos de depressão respiratória

Etorfina = utilizada para animais de grande porte

Apresenta rigidez estrutural, que aumenta a atividade

Diminui a ação com outros receptores

Possui um sexto anel com ligação pi

O grupo alil possui uma flexibilidade espacial, ele pode girar e o par eletrônico do N pode assumir
diferentes conformações  o braço do N se movimenta

A adição do -OH na posição 14 torna a molécula com substituinte alil ou outro com cadeia não extensa
antagonista 

Teoria do receptor analgésico

Há duas regiões de interação, uma que favorece a ligação antagonista e outra que favorece a ligação
agonista com o grupo alil  o grupo alil, mediante a flexibilidade espacial, pode tanto interagir tanto
com a região com efeito antagonista e também pode interagir com a região que provoca o efeito
agonista. Pelo comprimento do grupo, ele faz uma interação mais forte com a região antagonista

A -OH na posição 14 atrapalha a movimentação do grupo alil, ou seja, a presença dela favorece a
conformação em que o grupo alil interage mais fortemente com o grupo que provoca o efeito
antagonista.
É possível formar um ciclo pela formação de ligação de H entre o N e -OH, que gera o impedimento
estérico para o grupo alil;

Interação fármaco-receptor

Os três principais pontos de interação da morfina com o receptor são:

 Ligação de hidrogênio com -OH fenólica (C3 do anel A)

 Anel A gera interações de van der Waals com o receptor
 O N piperidinico do anel E, geralmente fica na forma ionizada e provoca uma ligação iônica
forte com o receptor;

SIMPLIFICAÇÃO – ABERTURA DE ANÉIS

 Retirada do anel E = perda de atividade, devido a perda do grup N-metil que é essencial para a
interação com o receptor e atividade agonista;
 Retirada do anel A = perda de atividade, pois a -OH fenólica é essencial a atividade analegésica
e interação com o receptor;
 Retirada do anel D= morfinanos  o anel D pode ou não interagir com um resíduo de tirosina,
mas mantem-se a atividade
  Retirada do anel C e D = benzomorfanos  mantem-se a atividade
 Retirada dos anéis B, C e D = fenilpiperidínicos  mantém a atividade

Os anéis A e E são o grupo farmacofórico da morfina

MORFINANOS

Morfinanos são mais potentes e de maior tempo de alão que os derivados de morfina. Também
possuem toxicidade e características de dependência comparáveis ou superiores à morfina;

São obtidos pela retirada do anel D

N-metil morfina = sem -OH da posição 3, a atividade biológica cai

Levalorfano = antagonista não puro, mas se apresenta mais 5x potente que a nalorfina

Fenilmorfanino = o grupo ligado ao N gera uma forte ligação agonista ao receptor, portanto é mais
potente que a morfina

Benzomorfanos

Retirada do anel C e D
Metazocina = potencia semelhante a da morfina

Bremazocina = longa duração, mais ativo que a morfina, parece não ter propriedade vicianes e não
deprime a respiração;

Fenilpiperidínicos

Os anéis B, C e D não são essenciais a atividade hipnoalnagésica.

Não possui a -OH da posição 3 do anel A.

  Petidina = menos potente que a morfina, apresenta menor duração de ação;
 Fentanila= muito potente perante a mofina;
 Sufentalina= bioisosterismo de anel, tem as mesmas interações com a fentalina. Sofre
metabolização no O do éter, formando gerando análogos desmetilados.
 Remifentalina= rápida farmacocinética;

Difenilpropilamidas

Retirada dos anéis B, C, D e E, manteve-se o grupo N-metil;

A metadona não provoca os efeitos de euforia e sedação convencionais. Tem menos efeitos de
abstinência;5
Usado no tratamento de dependência de heroína e morfina, funciona como “desmame”;

A metadona possui um carbono quiral, no qual o enantiômero R é 2x mais ativo que a morfina

Tramadol = possui atividade agonista fraca. Tem baixo risco de adição, não causa depressão respiratória
e constipação; pode inibir a recaptura de NOR e 5-HT, apresenta muita semelhança com a venlafaxina.

Metabólito com atividade em kappa e ômega (?)

Encefalinas e endorfinas

São analgésicos e hipnoanalgésicos endógenos. As encefalinas e e as endorfinas tem a capacidade de

diminuir a percepção de dor endógena.

São liberados durante os exercícios físicos;

...

Mecanismo de ação = atuam em receptores estereoespecícicos na medula espinal e cérebro: acoplados

a proteína G ( receptores mi, kappa e ômega?)

Abertura de canais de K, causando a hiperpolarização do neurônio, com consequente reduão da

excitabilidade

Bloqueio da abertura dos canais de cálcio voltagem-dependentes, inibindo a liberação d o glutamato e

da substância P pelos terminais aferentes primários

Inibição da atividade da adenilciclase, levando a uma redução da concentração intracelular de

monofosfato cíclico de adenonisa (cAMP).

MORFINA

Há três ligações com o receptor biológico, podendo haver uma 4 ª ligação  4ª ligação é essencial para
a definição da atividade agonista ou antagonista

A hidrolixa do anel aromático (anel A) faz uma ligação de H

O anel fenólico (anel A) possui uma interação de Van der Waals

Estrutura

Substituições no C3 podem diminuem a atividade analgésica

Morfina  codina  3-etilmorfina  3-acetilmortina (diminuição da atividade analgésica)

Codaeína: para tosse, diarréia

Substituições no C6 aumentam a atividade analgésica, alterações na -OH também aumentam a

atividade

Hidroxila fenólica e alcoólica (anel A+ C)

3,6- diacetilmorfina (heroína)  2x mais ativa, mais viciante também

Possui substituições nos C3 e C6, ambos apresentam -COOH como substituição; a substituição em C3
diminui um pouco a atividade analgésica, mas a molécula ainda é mais ativa que a morfina

Hidroxila fenólica (anel A)

Modificações no C3 diminuem a atividade

Morfina  diidrocodeína --. Hidrocodona  oxicodona

Metilpiperidina ( Anel E, metilamina)

Com a retirada do grupo -Me, diminui-se a atividade analgésica  o grupo CH3 é essencial a atividae

Dimetilamônio: inativo

A adição de cadeia alifática diminui a afinidade

Feniletilmorfina  aumento da afinidade, atua como AGONISTA da morfina

Susbtituções no C6 ?

DERIVADOS DESENVOLVIDOS POR SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR

Modificações no anel A e E formam compostos INATIVOS

Morfinanos – retirada do tetrahidrofurano

Levofornol = não possuem -OH em C6

O anel D não participa da atividade analgésica, sua retirada não interfere na atividade biológica

Benzomorfanos – não possuem o anel tetrahidrofurano (anel D) e o anel hexeno (anel C),

O anel C é parcialmente mantido com a presença de dois grupos -Me

Fenazocina, pentazocina
Apresentam atividade mista

Fenilpiperidinicos = possuem apenas o anel A e E, os demais são retirados

Meperidina e fentanil (atividade 100x maior que a morfina)  altamente dependente

Difenilpropilamina = retiradas dos anéis B, C, D, E

Metadona = composto quiral, o R é ativo;

RESUMÃO

N do anel E é essencial a atividade  substituições podem mudar a atividade, modificando a agão

agonista, antagonista ou tornando a molécula mista?

Ligação pi no anel C = aumenta a atividade analgésica

-OH a posição C6 = aumenta a atividade

Grupos alifáticos pequenos e insaturados – antagonismo

Grupos alifáticos grandes/ aromáticos – agonismo, aumento da atividade

ANALGÉSICOS CENTRAIS (HIPNOANALGÉSICOS)

Antagonistas e agonistas dos receptores opioides

Opio= utilizado para diminuição da dor;

Estrutura da morfina

Composta por 5 anéis, com conformação em formato de T

Anel A= anel fenólico, mais rígido que os demais

B=

...

Mecanismo de ação

Atuam nos receptoes opiodes que ativam receptores analgésicos no SNC

São receptores acoplados a proteína G  hiperpolarização dos neurônios e bloqueio do sinal da dor;

Opioides endógenos = endorfinas, ligantes endógenos dos receptores opioides;

Há 3 receptores principais

Receptor mi (MOR): morfina se liga fortemente, potente analgesia e efeito indesejados  principal alvo
dos hipnoanalgésicos;
Receptor kappa (KOR): menor intensidade da ligação da morfia, analgesia acompanhada de sedação;
ausência de efeitos indesejados

Receptor sigma: interação com analgésicos endógenos (encefalinas) e com a morfina; ausência de
sedação, euforia e dependencia

Efeitos colaterais: depressão do centro respiratório, constipação intestinal, naúsea, excitação e euforia,
tolerância e dependência;

...

Análogos de opioides – desenvolvimento de análogos a partir da morfina

Em busca de derivados mais seguros

Variação dos substituintes = sem modificações nos núcleos principais;

Extensão dos fármacos= transformar a molécula maior, buscando novos pontos de interação

Simplificação molecular= alterando o núcleo principal, alterando os anéis;

Introdução de rigidez = aumentando pontos de endurecimento, adicionando duplas ligações na

estrutura

REA- Morfina

O anel fenólico (anel A) é essencial para a atividade analgésica;

ANSIOLÍTICOS, HIPNÓTICOS E SEDATIVOS

Ansiedade: é uma reação natural em níveis adequados, nos prepara para uma situação de luta e fuga. É
considerada uma patologia a partir do momento em que interfere nas atividades sociais e funcionais do
indivíduo;

 Estados de ansiedade= distúrbios do pânico, distúrbio de ansiedade generalizada, TOC,

distúrbio de estresse pós=traumático, distúrbio de ansiedade atípica;
 Distúrbios fóbicos = fobia social, agorafobia;

Sintomas: ansiedade, inquietação, taquicardia, sudorese, choro, distúrbios gastrintestinais, distúrbios do

sono

Hipnóticos = depressores do SNC, atuam em regiões hipotalâmicas envolvidas no sono e despertar,

podem ser utilizadas para reduzir a inquietação e tensão emocional.

São substâncias que podem ser usadas para diferentes níveis de sedação, desde leve sedação até
anestesia profunda.

São moléculas indutoras do sono, utilizados para insônia.

Alvos de fármacos
Um dos principais alvos farmacológicos são os receptores GABA

Os receptores GABA controlam a entrada ou saída de íons nas células (despolarização ou

hiperpolarização);

Quando se busca diminuir a atividade do SNC, os receptores de GABA são o alvo.

Receptores gaba possuem dois tipos:

GABAa= ionotrópicos, permitem de maneira direta a entrada de íon. São canais iônicos, que são
acionados por ligantes,

Possui 5 unidades. O sítos dde ligação se localizam entre as subunidade beta e alfa, há também sítios
alostéricos em que outros ligantes atuam (ex: benzodiazepínicos,)

O GABA se liga no seu sítio, levando a abertura do canal e entrada do Cl, o que leva a hiperpolarização
da membrana e inibição do sinal neuronal  depressão do SNC

GABAb= metabotrópicos,

O agonista é o GABA (ácido y-aminobutírico)

Os receptores GABA controlam a entrada e saída de íons 

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

 Não benzodiazepínicos: barbitúricos, antidepressivos, azaspironas, não-benzodiazepínicos que

atuam o receptor de BDZ;
 Benzodiazepínicos

Barbitúricos

O principal uso dos barbitúricos é como anticonvulsivantes e anestésicos gerais, o uso como hipnótico é
muito restrito;

Representantes: tiopental, fenobarbital, hexobarbital

Tem maior utilidade como anestésicos gerais e anticonvisionante do que como hipnóticos e ansiolíticos;
São derivados do ácido barbitúrico, que não possui atividade, mas a inserção de substituintes leva a
compostos ativos.

Mecanismo de ação: atuam em receptores GABAa, ativando-os. Por serem receptores inibitórios,
diminuirão a atividade do SNC.

Acredita-se que o sítio ativo dos barbitúricos em dois domínios do canal, em alfa e beta, mas
principalmente em beta;

Os barbitúricos se ligam a um sítio alostérico no receptor GABA, sendo responsável pelo aumento do
tempo de abertura dos canais de cloreto; podem atuar na ausência de GABA em concentrações mais
altas;

REA barbitúricos

As substituições ocorrem na posição 5, com grupos R1 e R2;

Posição 1 – N: substituintes como grupos alquil, acil, aril; quando presentes diminuem a atividade

Posição 3-N: anulam totalmente a atividade

Os N como doadores de densidade eletrônica são relevantes para a atividade biológica;

Posição 5: pode receber substituintes R1 e R2, que são essenciais para a atividade  R2= grupo etil
(substituinte mais comum), grupo ótimo; R1 afeta a potência, o início de ação

 Cadeias alifáticas e longas aumentam a potência

 Cadeias alifáticas curtas aromáticas diminuem a potência, mas prolonga a ação, pois atinge
muito rápido o SNC e consegue permanecer por mais tempo

Quanto maior o nº de C, maior a lipofilicidade da molécula, logo há um aumento da potência hipnótica e

ansiolítica e início de ação mais rápido  a lipofilicidade é importante para a classe dos barbitúricos,
tanto para a potência das moléculas, principalmente para atravessar a barreira hematoencefálica.

Dependendo dos substituintes nas posições 2 e 5, há diferentes efeitos farmacológicos, de modo que a
molécula atua (anestésico ou anticonvulsionantes);

 Efeito ultra curto (anestésicos gerais) = causam rápida e profunda depressão do SNC, pois
penetra em grande quantidade o SNC;

Posição 2 = Enxofre  O S é menos eletronegativo, então o dipolo formado na carbonila, é um dipolo

menos intenso, logo tem-se uma substância com alta lipofilicidade que penetra muito rapidamente o
SNC e também sai rapidamente;
Posição 5= cadeia longa (aumento da lipofilicidade)

 Efeito curto

Posição 2 = Oxigênio, núcleo barbitúrico comum

Posição 5= cadeia longa

 Efeito intermediário

Posição 2 = Oxigênio, núcleo barbitúrico comum

Posição 5= cadeia mais curta e menos ramificada

 Efeito longo (anticonvulsionante)= embora causem sedação e efeitos hipnóticos, o uso mais
provável é como anticonvulsionante, pois possui um efeito prolongado no SNC, ficam mais
tempo no organismo por maior dificuldade metabólica

Posição 2= oxigênio

Posição 5= grupo fenila ou cadeia curta e saturada

Benzodiazepínicos

são agonistas dos receptores benzodiazepínicos.

São utilizados como sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsionantes e relaxante muscular;

São mais seguros que os barbitúricos, mas podem causar tolerância, dependência e capazes de causar
amnésia anterógrada;

Flumazenil = possui atividade antagonista nos receptores BDZ, irá impedir a ação dos fármacos
benzodiazepínicos, pode ser utilizado para o tratamento de overdose

Mecanismo de ação

Se ligam num sítio alostérico do GABA, localizado entre as subunidades alfa e gama, aumentando a
afinidade do GABA pelo receptor e a frequência de abertura do canal. Há maior entrada de Cl na célula,
hiperpolarizando-a.

Efeitos farmacológicos = sedativo, hipnótico, ansiolítico, relaxante muscular e anticonvulsionante;

Efeitos adverso= tolerância, dependência, síndrome de abstinência, ataxia;

Hipóteses de funcionamento do GABA

O receptor atua num modelo de 3 estados, na qual ele vai poder flutuar entre 2 principais estados=
estado ativo, no qual os agonistas irão atuar, possibilitando a abertura de canal (estabilizam o estado
ativo); estado neutro= sem efeito no receptor, antagonistas se ligam aos dois estados, mas impedem a
ligação e efeito dos agonistas; estado inativo = agonistas inversos (têm um efeito inverso ao agonismo,
logo irão causar um estado de excitação do SNC) estabilizam o estado, o canal permanece fechado.

Diazepam = agonista pleno

Imidazenil = agonista parcial

Flumazenil = antagonista

Propriedades físico-químicas = são moléculas lipofílicas, rapidamente absorvidas e distribuídas para o

SNC. A solubilidade dependerá da característica dos substituintes;

...

Os agonistas dos receptores benzodiazepínicos apresentam eficácia similar e menor índice de efeitos
adversos, causam menos dependência.

REA BENZODIAZEPÍNICOS
Anel A = importante para interação pi staking com resíduos de aa do receptor tem-se um anel
aromático ou heretoaromático nessa posição;

Substituintes: grupo eletroretirador (halogênio, nitro) na posição 7 aumenta a atividade ansiolítica;

C6, C8 e C9 não podem estar substituídos, leva a diminuição da atividade biológica ansiolítica

Anel B= faz parte do núcleo central dos benzodiazepínicos;

para interação no receptor benzodiazepínico, é preciso que tenha um local específico desses fármacos
um aceptor de prótons, para quando ocorrer uma ligação de H dentro do sítio ativo, ele possa interagir
com um resíduo de histidina (doador de prótons do sítio ativo)  posição 2; essa carbonila é um aceptor
de prótons, mas pode ser substituído por outros grupos aceptores, como S

Substituintes no N (posição 1) devem ser grupos não volumosos, se forem volumosos atrapalham com a
a interação com o receptor

Posição 3 pode ter como substituinte -OH, gerando maior hidrossolubilidade e metabolismo mais rápido

Oxazepam = menor meia vida; fármaco de ação curta

Apesar de não possuir nenhum centro quiral, o anel B pode assumir 2 conformações que acabam sendo
imagem especulares uma da outra, não são sobreponíveis, e pode haver diferença para a interação com
o receptor;
A interconversão da forma a para A forma B é muito rápida; não se sabe qual das duas tem maior
interação com o receptor

Quando há substituinte na posição 3, gera-se um centro quiral, sendo o enantiômero S mais ativo e
estabiliza a molécula numa conformação A

lorazepam e oxazepam: são comercializados como misturas racêmicas e não como enantiômeros puros.

Anel C= não é essencial para a atividade, observou-se in vitro que não tem nenhuma interação
específica, mas contribui com interações hidrofóbicas ou estéricas com o receptor.

A falta do anel C, leva a uma diminuição significativa da atividade.

substituintes na posição para (C4) não são permitidos, isso sugere que susbtituintes causariam alteração
estérica na molécula

A adição de grupos eletro-retiradores (halogênios) na posição orto (C2 e C6)  levam ao aumento da
atividade biológica ansiolíica

Lorazepam, clonazepam e flurazepam

Outros compostos surgiram a partir da anelação da posição 1-2, adiciona-se grupamentos entre o N e a
cetona. Nesse novo anel, grupamentos aceptores de ligações de hidrogênio são colocados; esses
grupamentos vão manter a atividade biológica e se tornam potentes agonistas dos receptores
benzodiazepínicos  imizazol, triazol;

Alprazolam
O alprazolam possui o anel triazol, é seletivo apenas para os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos,
não apresentam efeito sedativo grande;

Midazolam = utilizado como pré-medicação anestésica

Antagonistas benzodiaepínicos

Atividade antagonista total. Não apresenta grupamento fenil na posição 5.

Pode ser utilizado como antidoto para intoxicação de benzodiazepínicos;

Barbíturicos = amorbital, butababital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, tiamilal, tibarbital

estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam, triazolam

Agonistas GABAA não-benzodiazepínicos

eszopiclona, zaleplona, zolpidem

São moléculas agonistas que se encaixam numa região muito próxima aos benzodiazepínicos no
receptor;

São fármacos desenvolvidos para ter seletividade para a subunidade alfa1 do receptor GABAa. A
subunidade alfa 1 é responsável pelas propriedades sedativas e hipnóticas;
Causam menor sedação residual e efeitos colaterais cognitivos e psicomotores que os BDZs

Imidazopiridina

Possui um anel imidazol e uma piridina

O fármaco mais importante da classe é o zolpidem. Possui capacidade ansiolítica fraca, é usado para
insônia, pois tem maiores efeitos hipnóticos e sedativos.

Zaleplona = possui anel pirazol e uma pirimidina

Agonistas de receptor de melatonina= ramelteona

A melatonina é uma espécie produzida a partir da serotonina, possui uma amina acetilada e uma
metoxila, enquanto a serotonina tem uma amina livre e uma hidroxila;

Se encaixa em receptores de melatonina do tipo MT1R/MT2R, provocando uma regulação do ciclo do

sono-vigília. Existe um aumento da síntese de melatonina, que a noite provoca sonos. No período do
dia, sua síntese é diminuída.

A melatonina tem uma absorção errática e baixa biodisponibilidade, por isso há moléculas análogas;

Ramelteona = reduz a vigília e aumenta o sono, muito semelhante a melatonina

Tasilmelteona, agomelatina

Não produz sedação residual, não produz letargia, não causa prejuízo cognitivo, não causa tolerância e
não causa insônia rebote;

ANTI-DEPRESSSIVOS

Classes de fármacos

Sais de lítio

HIDRAZINA E DERIVADOS  Inibidores da MAO= fenelzina, tranilcipromia, clobemida;

DIBENZASEPINAS/ TRICÍCLICOS  Inibidores da recaptação de NE e 5-TH = clomipramina, imipramina,

amitriptilina, maprotilina, desimipramina, nortriptilina

FENOXIFENILPROPILAMINAS  Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ( fluoxetina, sertralina,

paroxetina, fluvoxamina, citaprolam, escitaprolam

FENIL-ETIL-AMINOALCOÓIS  Inibidores da recaptura de 5-HT e NE= venfalexina, duloxetina,

desvenlafaxina;

FENIL-ETIL-AMINOCETONAS  Inibidores da recaptura de DA e NE= bupropiona

ARILPIPERAZINAS  Inibidores da recaptura de 5-HT e antagonista serotoninérgico = trazodona,

vilazodona;

PIRAZINOPIRIDOBENZAZEPINA  Antagonista de receptor alfa-2 noradrenérgico pré-sináptico e

modulador de receptores 5-HT2, 5-HT3 = mirtazapina

DEPRESSÃO

Doença psiquiátrica caracterizada por apatia, perda de prazer, sentimento de inferioridade;

Hipóteses da depressão  deficiência de neurotransmissores

5-TH= está relacionada a sintomas como ansiedade, pÂnico, fobia e compulsões;

NE= concentração reduzida, memória reduzida, processamento de informação reduzida, fadiga;

DA= desempenho coginitivo reduzido, hipersoia, anedonia;

O humor depressivo é gerado pelo conjunto da ausência desses hormônios. Entretanto essa hipótese
não é plenamente justificada

Os fármacos utilizados no tratamento da depressão buscam aumentar os níveis de neurotransmissores

como 5-TH, DA e NE

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Atuam inibindo o SERT, responsável pela recaptação da 5-HT na fenda sináptica; atuam somente as
células pré-sinápticas;

Aumenta-se os níveis de serotonina na fenda sináptica, melhorando os efeitos da baixa concentração de

serotonina.

O uso prolongado resulta na diminuição da expressão de SERT

Pouca inibição de NET e DAT

Fenoxifenilpropilamina

Foram moléculas descobertas a partir do estudo de anti-histamínicos

São moléculas que possuem como estrutura geral um sistema aromático ligado e um grupo aril/alcoxi
ligados a uma cadeia intermediária de 2 a 3 C, que possui uma amina secundária

O sistema aromático pode ser para ou não substituído.

O sistema aril pode ser para ou meta substituído:

Substituições em C4= inibidores de serotonina 5-HT

Substituições em C2= inibidores de norepinefrina

Há moléculas que podem subtituidas na posição C2 do anel aril, mas perdem completamente a
capacidade inibidora de serotonina, e passam a ter uma capacidade de captação de NE;

Possui grande variedade em termos de disposição e posicionamento dos grupos;

 Atomoxetina= utilizado apenas para TDAH

 Fluoxetina= fenofenilpropilamina; o grupamento fenoxi possui o metil tri-fluor, precisa de
grupos retiradores na posição para, para que ele garanta a seletividade aos receptores SET;
qualquer dissubstiutições (2,3 e 3,4) leva a perda de seletividade;
  A cadeia com amina terminal secundária  se tornar a estrutura mais rígida (ciclizar), mantém-
se a atividade, mas diminui a afinidade emcomparação com a fluoxetina;
 Paroxetina= análogo da fluoxetina, mas mais rígido, pela adição da piperidina  ao tornar a
mina secundária em terceária, diminui-se a afinidade em 100x
 A substituição do F por -H ou -Met diminui a atividade

Citalopram

Escitalopram

 Sertralina= classificada como fenilalquilamina, inibição seletiva de SERT; os grupamentos de Cl

no anel aromático garantem a seletividade
 Fluvoxamina = possui um grupamento alcoxi
 Tametralina= apresenta efeito estimulante por bloqueio da recaptação de NE e DA

Em termos conformacionais, essas moléculas estão em forma de triângulo

Os receptores de recapitação de 5-HT são chamados de SERT.

São canais que transferem para o interior das células as aminas bioativas e alguns íons;

ISRS são padrão ouro para o tratamento de depressão e ansiedade. Em relação aos compostos tricíclicos
apresentam maior faixa terapêutica.Não causam tolerância ou dependência. Porém pode ocorre
síndrome de abstinência.
Efeitos adversos: náuseas, diarreia, ansiedade, insônia, disfunção sexual;

Interação medicamentosas= outros agentes serotoninérgicos com outros agentes serotoninérgicos

...

Antidepressivos tricíclicos  são inibidoras da recaptura de NE e 5-HT

Possuem um anel de 6 a 7 membros, possuem o sistema tricíclico ligado a uma amina secundária ou
terceária por uma cadeia de mais ou menos 3C

Quando a amina é secundária, esse tipo de molécula inibe mais a recaptura de NE, quando a amina é
terceária inibe mais a recaptação de 5-HT  essa diferença provavelmente é causada por impedimento
estérico;

Sistema tricíclico com um hetereoátomo no anel do meio, e uma cadeia latera com amina terceária ou
secundária

É uma segunda linha de tratamento devido ao baixo índice terapêutico; utilizados na depressão
refratária e no sistema público ainda é muito usado;
Clomipramina = maior recaptação de 5-HT do que NE;

Essas moléculas foram desenvolvidas a partir do estudo da clopromazina; que é anti-psicótico;

Interagem com outros receptores, são moléculas promiscuas

Boca, seca, visão turva, retenção urinária, sedação, arritmias e convulsões, disfunção sexual

Atuam nos receptores SERT e NET

IRSN

Inibidores de recaptura de serotonina e NE

Inibem eficazmente tão os receptores de 5-HT quanto de NE, de forma igualitária, numa proporção
próxima a 1:1
Lembrar a estrutura das fenoxifenilpropilaminas  Cadeia carbônica com N terminal, grupo fenoxi ou
bioisotérico  seguem um modelo triangular de conformação

Mimetiza bem a NE e 5-HT;

Tem uma resposta superior e mais rápida do que os ISRS, apresentam melhores efeitos aversos e não
bloqueio, pouca afinidade por outros receptores

IRSD

Fenil-etil-aminocetona

Brupopiona

Possui estrutura muito semelhante a NE e DA, mas tem maior afinidade para inibir receptores de DA;

Não apresenta efeitos colateriais sexuais, pouca afinidade por receptores muscarínicso, H1 e alfa1

Auxilia no abandona do tabagismo;

A DA está relacionada ao centro de grarificação no núcleo acumbens no cérebro;

Inibidores da MAO

A MAO é uma enzima responsável pela destruição de monoaminas na fenda sináptica;

Uso restrito

MAO-A = NE  inibidores de MAO-A, aumentantam as concentrações de NE

MAO-B= DA inibidores de MAO-B, aumentantam as concentrações de DA

A inibição da MAO leva ao aumento da concentração dos neurotransmissores na fenda sináptca;

A MAO é responsável por oxidar o carbono alfa ligado ao N ou aminas primárias, formando um aldeído
como metabólito

As principais moléculas são fenilzina, tranilcipromina

Possuem uma hidrazina em sua estrutura;

Tem como origem a isoniazida

A MAO reconhece o fármaco como se fosse uma amina biogênica, e se liga a ela;

São usados para pacientes com depressão atípica e refratária  uso muito restrito

Efeitos adversos= tremores, boca seca, hipotensão, palpitações problemas para dormir, ansiedade,
tontura, fraqueza;

Apresentam muitos efeitos adversos e podem ter interações com alimentos contando tiramina e
triptofano;

ANTIPSICÓTICOS

...
Hipóteses que envolvem dopamina, serotonina, glutamato, neuropeptídeos, ligantes de receptores
muscarínico, adenosina e fosfolipase A2

A hipótese da dopamina é a mais aceita  a classe das fenotiazinas afeta o metabolismo da dopamina

Hiperfunção dopaminérgica

Resultado do aumento da neurotransmissão dopaminérgica  hiperatividade das vias dopaminérgicas

mesocortical e mesolímbica;

Há 4 vias dopaminérgicas conhecidas, mas as envolvidas no transtorno de psicose é a mesocortical e a

mesolímbica;

A diminuição da neurotransimissãoo leva ao alívio dos sintomas psicóticos, principalmente os sintomas

positivos (delírios, alucinações, pensamento desorganizado);

Sintomas positivos e negativos

Positivos: alucinações, delírios, pensamento desorganizado

Negativos: embotamento afetivo, afastamento social, pobreza de linguagem

Biossíntese da dopamina  tem com precursor a tiramina

Os fármacos atuam bloqueando a ligação da dopamina em seus neurotransmissores; fazendo com que
ela se acumule na fenda sináptica, sendo submetida a degradação, por monoamina oxidases;

Receptores de dopamina

Existem 5 isoformas de receptores dopaminérgicos: D1, D2, D3, D4 e D5. São receptores
transmembrânicos e acoplados a proteína G

São divididos de acordo com a atividade na adenilato ciclase:

 D1 e D5  ativam a a adenlinato
 D2, D3, e D4  inibem a adenilato

Mecanismo de ação: Não se tem o mecanismo totalmente esclarecidos, sabe-se a principal a atuação
está relacionado ao bloqueio de receptores do tipo D2

Para o tratamento de esquizofrenia, os fármacos irão atuar principalmente em receptores D2, mas
também pode atuar nas isoformas (efeitos adversos);
Via límbica  efeito nos sintomas positivos, diminuição da agitação e das alucinações

Via extrapiramidal  efeitos colaterais

CLASSE DE ANTI-PSICÓTICOS

Primeira geração = receptores D2, muitos efeitos extrapiramidais;

 Fenotiazídicos = clorpromazina,
 Butirofenonas
 Difenilbutalamidas
 Benzamidas

Segunda geração = atípicos – a tuação maior em outros tipos de receprores D4, 5HT2, alfa-1, alfa-2, H1

 Benzazepinas
 Benzioxazol

Possuem menos efeitos extrapiramidais, também atuam nos sintomas negativos

São os principais fármacos = cloropromazida, haloperidol, sulpirida, reperidona ,clozapina

TIOXANTÊNICOS

Derivados dos fenotiazídicos, foram descobertos a partir de estudos de anti-histamínicos

Todos possuem o núcleo fenotiazínico

REA

Átomo de S na posição 5

Átomo de N na posição 11

Atuam nos receptores D2,

A dopamina e a cloropromazina possuem uma certa semelhança estrutural

 As -OH da DA se “assemelhariam” ao grupamento S da cloropromazina;

 O anel aromático da DA seria equivalente ao anel com substituinte de Cl
 As cadeias alquílicas seriam equivalentes

Possuem a substituição do N, por uma ligação C-C  aumenta a estabilidade;

Clorpromazina = exemplo para todos os derivados

Grupo retirador de elétrons em C2  essencial para a

atividade, pois garante que a molécula tenha
assimetria, isto é, a densidade eletrônica seria igual
devido a ressonância (?)

Na clorpromazina tem o Cl, mas pode ser outro grupo,

desde que seja inserido um atómo retirador de
elétrons  o Cl será responsável pelo acúmulo de
carga negativa e irá atrair o próprio grupamento amina
da molécula, garantindo a semelhança com a
molécula de DA;

Em pH fisiológico, o grupamento amino terminal da

cadeia alquílica, estará protonado

Sem o grupo retirador de elétrons, há perda de atividade neuroléptica;

Cadeia lateral: a cadeia alquílica com amina terceária na posição 10,

A cadeia lateral precisa ter 3C separando os dois átomos de N para que mantenha a atividade
neuroléptica e não anti-histamínica (presença de 2C);

O grupo amino: deve estar obrigatoriamente protonado em pH fisiológico, portanto suas substituições
devem ser grupos alqúilicos pequenos (metil ou etil)

S: O S na posição 5 é análogo a -OH da molécula de dopamina

Outros eotiazínicos: tirodazina, flufenazina, trifluoperazina

Fenotiazínicos de longa duração = fármacos modificados para atuar de forma intramuscular, formando
um depósito dentro do tecido, que será liberado aos poucos

Tem a inserção de um grupamento éster com uma cadeia longa. O ester deve ser hidrolisado e
conforme isso ocorre, ele é liberado na corrente sanguínea o paciente, mantendo uma concentração
sempre elevada, numa dose;

Flufenazina enantato

Flufenazina decanoato

Ferfenaniza enantatao

Efeitos colaterais pelo bloqueio de outros receptores

 Bloqueio adrenérgico e histamínico: sedação, hipotensão, disfunção sexual

 Bloqueio colinérgico muscarínico: efeitos cardíacos, fastrointestinais, bexiga
 Efeitos extrapiramidais (bloqueio D2): distonia aguda, acatisia, parkisonismo medicamentoso
 Sistema endógrino: Ganho de peso hiperprolactenemia
Butirofenonas= meperidine, propiofenonana

Desenvolvidas a partir do estudo de análogos opiodes, como a meperidina;

Análogos de propiofenona e butirofenona = apresentaram uma potencia analgésica maior em relação a

meperidina e atividade semelhante a clorpromazina

Através de modificações estruturais, foi removida a atividade analgésica e aumentou-se a atividade

neuroléptica;

X = na posição para; se o substituinte for o F, o fármaco terá aumento da atividade neuroléptica, não é
essencial, mas aumenta a atividade

Cadeia alquílica = deve haver uma cadeia alquilica de 4C entre a cetona e o átomo de N, é essencial para
atividade, seu tamanho NÃO pode ser alterado e não deve possuir ramificações;

Grupamento cetônico = Não pode ser reduzido, pois diminui-se a atividade neuroléptica

N= a presença da amina terceária ligada ao C4 é essencial para atividade neuroléptica.

O ciclo alifático permite modificações;

Representantes: Haloperidol, droperidol, haloperidol decanoato

Possuem efeitos extrapiramidais semelhantes ao da clorpromazina, mas apresentam menor efeito
sedativo em comparação com aos fenotiazínicos;

Podem ser modificados em ésteres de cadeia longa para a formação de um depósito intramuscular e ser
liberado lentamente;

Droperidol: apresenta atividade neuroléptica, mas atua como sedativo de ação curta e é um potente
anti-hemético, utilizado para induzir anestesia;

Difenilbutilaminas: estrutura semelhante as butirofenonas, há apenas a substituição do grupo ceto pelo

grupo 4-fluoro-fenilmetano. Apresenta maior duração de ação que a classe das butirofenonas;

Benzamidas

Sulpirida, metoclopramida

Possuem núcleo benzamida

Sulpirida: potência neuroléptica adequada, perfil hidrofílico alto, portanto tem limitada penetração no
SNC

Também possui baixa absorção oral

Metoclopramida: antagonista de receptor D2, baixa atividade neuroléptica, mais utilizada como anti-
hemético, pois diminui a motilidade gástrica;
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Derivados de benzazepina = apresentam baixo risco de efeitos extrapiramidais, tem efeito superior para
o tratamento de sintomas negativos

Mecanismo de ação: difere dos típicos, pois tem moderada interação com receptores dopaminérgicos,
colinérgicos e muscarínicos (M3-M5). Apresenta alta afinidade pelos receptores muscarínicos M1 e M2

Clozapina, olanzapina, quetiapina

Derivados tricíclicos da piperazina

Olanzapina= possui maior afinidade como antagonista D2 do que a clozapina, mas também possui alta
afinidade pelos receptores de serotonina;

Quetiapina: alta afinidade por receptores H1

Benzisoxol = risperidona

Estrutura baseada nas benzamidas, que possuem antagonismo D2, e apresenta afinidade por receptores
serotoninérgicos, H1 e adrenérgicos