Anti-inflamatórios

Prof. Cristian Alex Dalla Vecchia

Inflamação

• A inflamação é uma resposta de proteção do organismo à uma

agressão sofrida.
• Entretanto, a inflamação pode ser potencialmente nociva à saúde do
paciente, pois existem ocasiões em que ocorre a perda do controle
homeostático na resposta, assumindo a inflamação um papel
destrutivo, maléfico ao organismo – choque anafilático.
Inflamação:
• Lesão tecidual (liberação de
mediadores inflamatórios –
histamina, 5-HT, PGs, etc...);
• Vasodilatação e aumento da
permeabilidade vascular;
• Migração de leucócitos,
quimiotaxia, fagocitose;
• Proliferação do tecido
conectivo.
 Anti-inflamatórios

História

1763: na Inglaterra, o reverendo Edmund Stone publica os

efeitos benéficos dos extratos da casca do salgueiro no alivio
de dores em geral e redução da febre.

1859: Kolbe, sintetizou o ácido salicílico

1875: Felix Hoffman, sintetizou o ácido acetilsalicílico -

tentativa de diminuir os efeitos irritantes da mucosa.

1949 - fenilbutazona e 1963 – indometacina: fármacos

com efeitos clínicos similares aos da aspirina levam
farmacologistas e bioquímicos busca pelo entendimento
do modo de ação destes fármacos. Fenilbutazona indometacina
 Anti-inflamatórios

História
1969: Piper e Vane demonstraram pela primeira vez a
associação entre a produção de prostaglandinas e as
ações de fármacos tipo aspirina, conhecidas como
fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE’s).

1971: J. R. Vane – Nature: publicou que o mecanismo

de ação das AINEs envolvia a inibição da biossíntese de
prostaglandinas
 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Analgésicos, Anti-inflamatórios, Antipiréticos

Protótipo: AAS PGs – Derivadas de ácidos graxos

(fosfolipídios de membrana)
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

PGE - cetona em C-9; α-OH em C-11

PGF - α-OH em C-9 e C-11
PGD - α-OH em C-9 e Cetona em C- 11
PGG e PGH - endoperóxidos na biossíntese de PGs.
Números subscritos: número de ligações duplas
nas cadeias laterais (PGG2)
• Nº 1 - ligação dupla trans entre C13-C14
• Nº 2 - ligação dupla adicional cis entre C5-C6
• Nº 3 - ligação dupla adicional cis entre C17-C18
 Caráter Ácidos Orgânicos
ácido

Inibição Citoproteção da mucosa

da síntese gástrica (manutenção e
de PG integridade)
Isoformas de COX

COX-1: constitutiva “organiza a casa”. Presente em vários tecidos do

corpo.
COX-2: expressa por estímulos pró-inflamatórios em células
inflamatórias (fibroblastos, macrófagos, monócitos e células sinoviais),
presente principalmente no cérebro e medula espinhal.
COX-1 e COX-2: Diméricas
COX-1

COX-2
 Prostaglandinas

Ações Inflamação, Controle da inflamação, dor e

Constitutivas dor e febre
febre e diminuição das ações
constitutivas

Mecanismo de inibição da aspirina, conforme proposto

por Garavito e colaboradores em meados de 1990.
 Classificação dos AINEs
Grupo Químico Representantes
Salicilatos AAS, Diflunisal, Salicilato de Magnésio
p-aminofenol Paracetamol
Pirazol Dipiorona, Fenilbutazona
Ácidos Arilalcanôicos – Ác. Acético Indometacina, Etodolaco, Diclofenaco,
Sulindaco, Aceclofenaco
Arilalcanôicos – Ác. Propiônico Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno,
Flurbiprofeno
Ácido Fenâmico ou 2-amino-Benzóico Mefenâmico
Oxicam ou Ácido Enólico Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam
Coxibe Celecoxibe, Rofecoxibe, Valdecoxibe,
Etoricoxibe
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

A maioria dos AINEs possuem em comum:

• 1 ácido central;
• 1 anel aromático ou hetero-aromático;
• 1 centro lipofílico adicional (de cadeia alifática ou outro anel
aromático).
 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Ânion salicilato
SALICILATOS subunidade ativa Ác. salicílico

Acetilação da Ser-530 Redução do caráter Sais de ác salicílico

(COX-1) e Ser-516 (COX-2) ácido elimina ação diminuem danos GI,
anti-inflamatória formam soluções aquosas Substituintes aumentam
Ác. acetilsalicílico estáveis ação anti-inflamatória
Salicilamida
Salicilato de Diflunisal
Magnésio
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Reação de Formação do Ácido Acetilsalicílico

Ligação do
ASS a COX
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Derivados do p-aminofenol
Tem como principal representante o paracetamol, metabólito da
acetanilida e da fenacetina. O paracetamol é um analgésico e
antipirético inibidor da COX-1.

O paracetamol é obtido por acetilação do p-aminofenol

com ácido acético glacial e anidrido acético
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Derivados do p-aminofenol
Substituições por grupos alquilas
abolem tanto a toxicidade
do composto quanto sua atividade

Metilação na posição 2 reduz hepatotoxicidade e atividade.

 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Derivados do p-aminofenol

Substituições do grupo amina por

grupo acetil reduz a alcalinidade do
composto

Adição de grupos metil ou propil

no fenol, produz maiores efeitos
colaterais que grupos etil.
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Derivados do pirazol

Dipirona Fenilbutazona
 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Derivados do pirazol
Dipirona

❑ É utilizada nas formas de sais de sódio e magnésio.

❑ Os efeitos analgésicos da dipirona parecem ser devidos a
dois metabólitos:
• 4-metil-amino-antipirina;
• 4-amino-antipirina;
 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Fenilbutazona

Derivados do pirazol

A atividade persiste na presença de CH3,

Cl, ou NO2como substituintes em ambos os
anéis

Grupamento butil pode ser substituído A substituição do átomo de

por um propil, sem perda da atividade carbono 4 por um grupamento
metil leva a perda da atividade
 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

ÁCIDOS ARILALCANÓICOS
• Derivados do Ácido acético (aril e heteroarilacéticos).
• Derivados do Ácido propiônico (aril e heteroaripropiônicos).

Grupo Aril: Radical orgânico derivado de

um anel aromático, que perdeu um H.
Podem ser representados por – Ar.
 Derivados do Ácido acético

Segunda área lipofílica, geralmente

não coplanar com o anel Aril ou
heteroaril aumenta a atividade

Indometacina

COO- Na+/K+

Sulindaco

Etodolaco
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Indometacina
Um dos mais potentes AINE’s. Ação antipirética mais potente que AAS
e paracetamol. Além de possuir 10X a ação analgésica do AAS.

Substituição em para (F,

Cl, CH3S, CF3) aumenta
atividade.

Essencial
 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Diclofenaco
É relativamente não seletivo como inibidor da COX. Menor
aparecimento de ulcerações no TGI. Forma farmacêutica versátil.

Os átomos de Cl forçam o anel

para fora do plano do arilacético
(duplo efeito orto) Melhora interação na COX
 Derivados do Ácido propiônico

Aumenta atividade anti-inflamatória, reduz efeitos indesejáveis.

Grupos Lipofílicos
pequenos aumentam a
potência (Cl, CH2S)

Ibuprofeno cetoprofeno Naproxeno

Cetorolaco
Isômeros S-(+) – mais ativos
Flurbiprofeno
Comercializados na forma racêmica
 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Ibuprofeno Naproxeno Cetoprofeno

[ ] pico = 15-30 min [ ] pico = 1h [ ] pico = 1-2h
Lig PP = 99% Lig PP = 99% Lig PP = 98%
T ½ = 2-4h T ½ = 14h T ½ = 2h
10-15% interrompem o uso Menor ligação Efeitos GI (30% dos
devido a efeitos colaterais proteica em idosos, pacientes)
risco de toxicidade.

A intolerância a um dos derivados do proprionato não impede o uso de outros

 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Grupo NH é essencial para a atividade

Ác. Mefenâmico

As metilas do anel aril geram aumento na atividade antiinflamatória

 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

OXICAMS – ácidos enólicos

Potente inibidor da COX – equipotente a indometacina, maior potência que ibuprofeno,

naproxeno, AAS em ensaios de inibição de biossíntese de PGs.
 Heteroaril: mais ativos diminui o pKa -
Maior meia-vida - Ação mais prolongada

Atividade máxima com METILA

pKa 4 a 6

Carboxamidas N-heterocíclicas são mais ácidas que N-aril ⇒ estabilização pelo N da piridina
Busca de inibidores seletivos de COX-2
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Seletividade frente a COX-2

• Ausência do carboxilato pode aumentar seletividade frente a COX-2
(derivados com grupo ácido no anel pirazol de SC-558 foram menos
ativos).
• Ocorrem alterações conformacionais no sítio ativo da enzima após a
ligação dos inibidores. Na enzima livre a Arg120 interage, via ponte
salina, com Glu524.
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s)

Inibidores da COX
1) AAS - inativa irreversivelmente a enzima, através da acetilação do
resíduo de Serina no sítio ativo;
2) Inibidores competitivos reversíveis de ambas as isoformas: ac.
mefenâmico, ibuprofeno, flurbiprofeno, indometacina, etc. (variam nas
afinidades pelas duas isoformas) - formam ponte salina entre COOH e
Arg120;
3) Inibidores seletivos de COX-2 (sub-unidade fenilssulfonamida).
Anti-inflamatórios Esteroidais
Existem 3 classes de Corticoides
▪ Mineralocorticoides: reguladores do equilíbrio eletrolítico e aquoso.
Ex.: Aldosterona
▪ Glicocorticoides: envolvidos no metabolismo de carboidratos e na
atividade anti-inflamatória. Ex.: Cortisona e hidrocortisona
▪ Hormônios sexuais: Ex.: Testosterona e estradiol

Cortisona
Anti-inflamatórios Esteroidais

Mecanismo de Ação
Exercem potentes efeitos anti-inflamatórios ao estimular a biossíntese
da proteína lipomodulina que, por sua vez, inibe a ação da enzima
fosfolipase A2.
Deste modo é impedida a liberação do ácido araquidônico
Anti-inflamatórios Esteroidais

Relação Estrutura-Atividade REA

▪ São esteroides, derivados do núcleo ciclopentanoperidrofenantreno.
 Anti-inflamatórios Esteroidais

Relação Estrutura-Atividade REA

Aumento da Ação
▪ Dupla ligação entre C1 e C2 aumenta expressivamente a atividade no metabolismo de
carboidratos como a ação anti-inflamatória.
▪ Halogênios ou grupamentos apolares em C6 aumento da atividade anti-inflamatória;
▪ Grupamentos -CH3, -OH e halogênios em C9 aumentam a atividade anti-inflamatória;
▪ O grupamento -OH em C17 não é essencial para a atividade, a modificação desse
grupo por éteres ou ésteres aumenta a potência anti-inflamatória e a afinidade aos
receptores glicocorticoides.
Redução da Ação
▪ A introdução de OH entre C1 e C2 torna o composto inativo;
▪ Modificação em C3 e Dupla em C4 e C5, redução na ação anti-inflamatória.
Anti-inflamatórios Esteroidais
Anti-inflamatórios Esteroidais

Presença de F em C9 e CH3 em C16, aumenta em 25 vezes a potência

do fármaco, em relação ao protótipo.

Cortisol
Endógeno